Болезнь Паркинсона (БП) — хроническое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, связанное преимущественно с дегенерацией нигростриарных нейронов черной субстанции и проявляющееся широким спектром моторных и немоторных симптомов [1]. Немоторные симптомы при БП включают вегетативную дисфункцию, нарушения сна, когнитивные и поведенческие [2]. Длительное применение дофаминергической терапии и прогрессирующая гибель дофаминергических нейронов могут приводить у части больных к импульсивно-компульсивному поведению, которое включает в себя синдром дофаминовой дизрегуляции (СДД), пандинг и импульсивно-компульсивные расстройства (ИКР) — игроманию, гиперсексуальность, переедание, компульсивный шопинг [3—6]. Данные нарушения могут обусловливать разрушительные психосоциальные последствия, так как снижение дофаминергической терапии с целью уменьшения выраженности этих расстройств может затруднять компенсацию двигательного дефицита.

СДД встречается у 3—4% пациентов с БП [7] и проявляется самостоятельным увеличением доз дофаминергических препаратов сверх необходимых величин для контроля моторных симптомов [3]. Пациенты с БП обосновывают необходимость увеличения частоты приема лекарств субъективными ощущениями, испытываемыми в период «выключения», несмотря на удовлетворительную двигательную активность, появление дискинезий. Они формируют тайники с лекарствами, отказываются соблюдать рекомендации врача. На фоне приема дофаминергических препаратов отмечается эйфория, тогда как на фоне ослабления действия препарата — дисфория. К факторам риска возникновения данного синдрома относятся наличие в анамнезе психических расстройств, алкоголизма и наркомании, прием дофаминергических препаратов в высоких дозах [3, 8, 9]. Было отмечено, что пациенты с ранним началом БП более подвержены развитию СДД [5, 10—12]. O’Sullivan и соавт. [5], а также C. Scherfler и соавт. [13] предположили, что изменение функционального состояния D2-рецепторов может играть определенную роль в возникновении этого осложнения. СДД может сочетаться с пандингом, гиперсексуальностью, игроманией, компульсивным шопингом и перееданием [14]. Его развитие обычно связано с приемом леводопы и короткодействующих агонистов дофаминовых рецепторов (АДР), таких как апоморфин, но также может быть индуцировано приемом других АДР.

Предполагают, что пациенты с более выраженной мезолимбической дофаминергической денервацией, включающей вентральный стриатум (прилежащее ядро), могут быть более склонны к развитию СДД после начала приема дофаминергических препаратов [15, 16].

G. Giovannoni и соавт. в 2000 г. [3] предложили следующие критерии СДД: 1. Наличие Б.П. с подтвержденной чувствительностью к леводопе; 2. Требование больными увеличения доз дофаминергических препаратов сверх необходимых для коррекции симптомов паркинсонизма; 3. Применение больших доз препаратов, несмотря на развитие выраженных дискинезий, накопление препаратов и формирование тайников, отказ от уменьшения дозы; 4. Нарушение профессиональной и социальной деятельности: драки, агрессивное поведение, потеря друзей, снижение работоспособности; юридические проблемы, проблемы в семье; 5. Развитие гипомании, мании или циклотимического аффективного синдрома на фоне дофаминергической заместительной терапии; 6. Синдром отмены при снижении дозы препаратов, проявляющийся дисфорией, депрессией, раздражительностью и тревожностью; 7. Продолжительность расстройства не менее 6 мес.

Нейростимуляция (НС) подкорковых структур достаточно длительное время используется в качестве эффективного метода лечения развернутых стадий БП, позволяющего уменьшить выраженность лекарственных дискинезий и моторных флюктуаций, не поддающихся коррекции адекватной медикаментозной терапией. Все чаще при выборе мишени в последние годы предпочтение отдается субталамическому ядру (СТЯ), играющему центральную роль во фронто-стриато-таламокортикальных связях, которые опосредуют двигательные, когнитивные и эмоциональные функции [17—19]. Двусторонняя непрерывная высокочастотная стимуляция СТЯ уменьшает выраженность двигательных расстройств на 33—67%, моторных флюктуаций — на 73—83%, леводопаиндуцированных дискинезий — на 55—88% и позволяет снизить дозы противопаркинсонических средств на 23—50% [20]. Тем не менее на фоне НС СТЯ могут появляться когнитивные, эмоционально-личностные и поведенческие нарушения [21].

Некоторые авторы отмечают отрицательное влияние НС СТЯ на степень выраженности СДД [20, 22—24], тогда как другие, напротив, подчеркивают эффективность НС в коррекции поведенческих нарушений [25, 26]. Кроме того, имеются сообщения [27] о развитии поведенческих расстройств после проведения оперативного вмешательства.

Уменьшение выраженности или регресс СДД на фоне НС СТЯ. В литературе [26, 28—30] описаны 9 пациентов с СДД, у которых после проведения операции проявления синдрома значительно уменьшились или он полностью регрессировал. T. Witjas и соавт. [26] описали 2 пациентов с БП с СДД до операции, который регрессировал полностью сразу после имплантации электродов в СТЯ без рецидива в последующие годы наблюдения. D. Knobel и соавт. [28] сообщили о больном, страдавшем от выраженного СДД и вынужденном находиться в психиатрической больнице, у которого на фоне НС СТЯ и сокращения доз противопаркинсонической терапии отметилось быстрое и драматическое уменьшение СДД и связанных с ним психиатрических симптомов. F. Bandini и соавт. [29] описали пациента, у которого также значительно уменьшилась выраженность СДД в течение 1-го месяца после операции. S. Lim и соавт. [30] представили 3 случая регресса СДД на фоне НС СТЯ и 2 пациентов, у которых улучшилось поведение.

A. Eusebio и соавт. [31] провели наблюдательное исследование 110 пациентов с БП, которым была запланирована НС СТЯ. До операции были выявлены 18 (16,3%) больных, у которых отмечался компульсивный прием дофаминергических препаратов, 12 (10,9%) из них полностью соответствовали критериям СДД. У 90% больных было хотя бы одно ИКР по сравнению с 20% в группе без СДД. Через 1 год после операции только у 1 пациента сохранялись симптомы СДД, не было отмечено случаев возникновения СДД de novo.

Усиление или отсутствие изменений выраженности СДД на фоне НС СТЯ. Как было отмечено, НС СТЯ может не оказывать влияния или даже усиливать симптомы СДД. У 71% пациентов с предоперационным СДД, описанных S. Lim и соавт. [30], выраженность симптомов не уменьшилась или даже увеличилась после операции.

Возникновение СДД впервые на фоне НС СТЯ. В литературе [20, 24, 30, 32] описаны 7 пациентов, у которых симптомы СДД возникли впервые в течение 12 мес после операции. Первый пациент с послеоперационным развитием СДД был описан J. Houeto и соавт. в 2002 г. [20]: 61-летний мужчина с алкоголизмом и биполярным расстройством в анамнезе [20]. Выраженность двигательных симптомов БП после операции значительно уменьшилась (оценка по UPDRS III улучшилась на 86%), хотя суточная доза леводопы была снижена только на 12%. В 2005 г. W. Schupbach и соавт. [32] опубликовали результаты пятилетнего наблюдения 37 пациентов БП с НС СТЯ, где сообщили о 3 пациентах с послеоперационным развитием СДД. S. Lim и соавт. [30] описали 2 пациентов, у которых СДД, видимо, развился впервые после имплантации электродов для двусторонней НС СТЯ. D la Casa-Fages и F. Grandas в 2011 г. [24] описали 3 случая возникновения СДД впервые после операции: в одном случае появление симптомов СДД сочеталось с перееданием, в другом — с гиперсексуальностью и компульсивным потреблением большого количества кофеинсодержащих напитков. Коррекция медикаментозной терапии, параметров стимуляции и назначение атипичных нейролептиков не привели к регрессу симптоматики. Также зарегистрированы случаи возникновения ИКР [23] и импульсивного поведения в конфликтных ситуациях [34] и апатии [35] после НС.

Послеоперационное уменьшение выраженности или полный регресс СДД могут быть связаны со снижением доз препаратов после операции [26, 30, 36]. Одним из возможных объяснений появления или нарастания СДД на фоне стимуляции СТЯ является смещение электродов в медиальную зону ядра, что соответствует его лимбической части [37—39]. Из-за небольшого размера СТЯ стимуляция электродных контактов, расположенных главным образом в пределах сенсомоторной части, может приводить к распространению стимуляции на ассоциативную и лимбическую области, а также окружающие структуры [40]. В нескольких нейровизуализационных исследованиях [41—45] было установлено, что НС СТЯ может изменять метаболизм в корковых и подкорковых структурах, связанных с лимбическими и ассоциативными областями. Таким образом, распространение стимуляции на ассоциативные и лимбические участки СТЯ может лежать в основе развития СДД после операции. Парадоксальное уменьшение или нарастание симптомов СДД на фоне НС СТЯ и, более того, появление СДД de novo могут быть связаны с индивидуальными различиями степени денервации мезолимбической дофаминергической системы [36, 46].

Цель исследования — оценка степени выраженности СДД у пациентов с БП на фоне НС СТЯ по сравнению с контрольной группой пациентов, у которых проводилось только медикаментозное лечение, направленное на коррекцию двигательных, аффективных, поведенческих нарушений; оценивался также риск возникновения СДД de novo на фоне НС СТЯ.

В исследование были включены пациенты с БП, удовлетворяющие клинико-диагностическим критериям Банка головного мозга общества болезни Паркинсона Великобритании [47] и критериям диагностики Б.П. Общества расстройств движения [48]. Отбор пациентов для хирургического вмешательства осуществляли в соответствии с критериями отбора для НС СТЯ при БП [49]. Для выявления СДД использовали диагностические критерии, предложенные G. Giovannoni [3].

Основную группу составили 15 пациентов с БП, которым проводилась операция — НС СТЯ и в предоперационном периоде имели место симптомы СДД.

Группа сравнения включала 15 пациентов на фоне НС СТЯ, у которых отсутствовали симптомы СДД до операции.

Контрольная группа состояла из 15 пациентов с БП с СДД, получавших только консервативную терапию.

Во всех группах преобладали больные со смешанной формой заболевания (87, 83 и 81% соответственно). Продолжительность приема препаратов леводопы отличалась большей длительностью в контрольной группе, что, вероятно, связано с более высокой продолжительностью заболевания и возрастом больных (см. таблицу).

Клинико-неврологическое обследование с количественной оценкой двигательных нарушений проводили при помощи унифицированной рейтинговой шкалы болезни Паркинсона (UPDRS) [50]. Тестирование по шкалам проводили в состояниях наилучшей (on-медикаментозное) и наихудшей (off-медикаментозное) двигательной активности. Для оценки показателей качества жизни использовали шкалу повседневной активности Шваба и Ингланда [51]. Оценку выраженности флюктуаций и дискинезий осуществляли с использованием IV части UPDRS.

Оценку поведенческих нарушений проводили с использованием опросника для выявления импульсивно-компульсивных расстройств при БП [52]. Оценку тревоги осуществляли при помощи шкалы Спилбергера [53], депрессии — шкалы Гамильтона [54].

Эквивалентную суточную дозу леводопы (LEDD) [55] рассчитывали отдельно для каждого исследуемого случая по общепринятой схеме.

Статистическую обработку данных проводили с помощью программного пакета Statistica 10.0 («StatSoft», США) for Windows. Статистически достоверным считали различия при p<0,02.

Степень выраженности двигательных нарушений (раздел III UPDRS) у пациентов оперированных групп существенно уменьшилась в раннем послеоперационном периоде (45% в on- и 47% в off-медикаментозном состояниях) и оставалась неизменной на протяжении всего периода наблюдений. В контрольной группе двигательные нарушения в двух медикаментозных состояниях прогрессивно нарастали (p<0,02). Исходная средняя длительность on-медикаментозного периода в группах основной и сравнения не превышала 2 ч и была существенно ниже, чем в контроле. Моторные флюктуации и дискинезии имелись у всех пациентов, однако их наибольшая выраженность наблюдалась в основной группе. Такое распределение объяснимо с учетом критериев отбора пациентов на нейрохирургическое лечение.

Моторные осложнения (моторные флюктуации, лекарственные дискинезии) у пациентов основной группы уменьшились на 50% в первые 6 мес после операции и сохранялись на низком уровне на 12-м и 24-м месяцах исследования. В группе контроля моторные осложнения неуклонно нарастали (p<0,02).

В группе сравнения параллельно уменьшению выраженности моторных осложнений отмечалось существенное снижение доз дофаминергических средств. При этом у 4 пациентов отмечался полный регресс СДД. Оставшиеся пациенты, получавшие в послеоперационном периоде монотерапию леводопой в дозах в 2 раза ниже предоперационных, отмечали желание повысить кратность приема препаратов, однако придерживались режима и доз, предписанных в клинике. Вместе с тем они предпринимали многочисленные попытки изменить параметры стимуляции (амплитуда) в заданных в клинике пределах в ожидании наилучшего влияния электростимуляции на двигательные симптомы болезни. Отмечалась тенденция к уменьшению степени выраженности аффективных расстройств в послеоперационном периоде.

LEDD у пациентов основной группы снизилась на 61% через 6 мес после операции и оставалась неизменной к 1-му и 2-му годам наблюдения. В группе сравнения также отмечалось значительное снижение LEDD, составившее 67% на 6-м месяце нейростимуляции, которое сохранило достигнутые значения на всем протяжении исследования. Ни одного случая возникновения СДД de novo в группе сравнения зарегистрировано не было. В контрольной группе LEDD повышалась (p<0,02) (см. рисунок).

Медикаментозная коррекция СДД заключалась в коррекции дозы препаратов леводопы, постепенном уменьшении дозы агонистов дофаминовых рецепторов с последующей их отменой, а также назначении антидепрессанта группы СИОЗС — циталопрама и/или атипичного нейролептика кветиапина. Тем не менее на фоне проводимой терапии некоторые пациенты по-прежнему продолжали злоупотреблять дофаминергическими препаратами, зачастую диссимулируя имеющиеся нарушения.

Своевременная диагностика СДД и других поведенческих нарушений у больных БП, их фармакотерапевтическая коррекция в дооперационном периоде приводят к уменьшению негативного влияния НС на поведенческие симптомы; в то время как отсутствие ранней диагностики, незначительная степень улучшения двигательных симптомов и высокие дозы дофаминергических препаратов после операции чаще коррелируют с сохранением или даже возникновением СДД de novo [30].

Как видно из изложенных выше данных, в литературе отмечена противоречивость имеющихся фактов относительно влияния НС СТЯ на СДД у пациентов с Б.П. Некоторые авторы рассматривают наличие СДД как дополнительное показание к проведению НС СТЯ, другие — наоборот, как противопоказание. Наши наблюдения подтвердили эффективность НС СТЯ в отношении двигательных нарушений и показателей качества жизни пациентов с Б.П. Анализ модификации противопаркинсонической терапии подтвердил возможность существенного снижения LEDD без последующего рецидива иррационального компульсивного приема препаратов на протяжении 2 лет наблюдений. Не было зарегистрировано ни одного случая возникновения СДД de novo. Следует также отметить тенденцию к уменьшению выраженности аффективных расстройств (депрессия, тревога), имеющих место у больных БП в предоперационном периоде.

Важное значение имеет своевременное выявление факторов риска возникновения СДД у пациентов с Б.П. Они могут скрывать наличие поведенческих нарушений, поэтому необходимо иметь доверительные отношения с больными и их родственниками, проводить тщательное нейропсихологическое обследование с использованием специальных опросников. В перспективе может быть полезным проведение ПЭТ для выявления степени дофаминергической денервации мезолимбической системы, однако недоступность этого метода в РФ ограничивает эту возможность.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: gasparulel1991@mail.ru