Альфа-липоевая кислота (АЛК) широко используется для лечения диабетической полинейропатии (ДПН) во всем мире. Столь масштабное использование вещества делает необходимым детальное рассмотрение оснований для применения АЛК при ДПН и эффективности ее инфузионной и таблетированной форм у больных сахарным диабетом (СД) и ДПН.
Этот вопрос крайне важен с медико-социальной и экономической точек зрения, так как рост числа больных СД в мире приняло характер неинфекционной эпидемии. По мнению специалистов, высказанному в 2004 г., число больных СД должно вырасти от 170 млн человек в 2000 г. до 366 млн к 2030 г. [1]. Однако уже в 2012 г. число больных СД достигло 370 млн человек, причем СД 2-го типа стал все чаще выявляться у лиц более молодого возраста. Более поздний прогноз (2010 г.) отмечает, что к 2030 г. число пациентов с СД в мире возрасте до 439 млн [2]. Согласно нынешним экспертным прогнозам к 2030 г. в мире будет насчитываться более полумиллиарда больных С.Д. Медицинская наука должна встретить эпидемию СД, имея четкую стратегию борьбы с самой болезнью и ее осложнениями, которые в настоящее время выходят на первый план в качестве причины инвалидизации и смерти больных СД, особенно ДПН.
ДПН — заболевание, при котором развивается прогрессирующая гибель волокон периферических нервов, что проявляется нарушениями чувствительности различных модальностей, снижением силы дистальных мышц ног, формированием язв стопы, снижением трудоспособности, нарушением сна, ухудшением качества жизни и увеличением смертности у больных СД [3, 4]. Возможности контроля СД (инсулинотерапия, помпы, современные сахароснижающие таблетированные препараты), позволяющие добиваться у большинства больных целевых цифр гликемии натощак и после еды, выводят на первый план поздние осложнения СД, в том числе ДПН [5].
Известно, что основной причиной формирования поздних осложнений СД является достаточно длительная гипергликемия. Однако неясно, существует ли возможность предупреждения развития ДПН с помощью только хорошего контроля гликемии. В обзоре результатов исследований по изучению влияния усиления контроля СД на ДПН, имеющихся в Кохрановской базе данных, сделан вывод, что больные СД 1-го и 2-го типов по-разному отвечают на хороший контроль гликемии [6]. При С.Д. 1-го типа (1228 больных) хороший контроль гликемии достоверно уменьшал риск развития ДПН, в то время как у больных СД 2-го типа (6669 больных) не отмечено достоверного изменения вероятности развития ДПН. Авторы особо отмечают, что усиление контроля гликемии чревато развитием гипогликемических состояний, и при назначении интенсивной терапии необходимо взвешивать отношение риск/польза. Исследование ACCORD показало возможность увеличения смертности при использовании у больных СД 2-го типа интенсивной терапии при отсутствии существенного влияния на риск развития микрососудистых нарушений, что заставило прекратить исследование [7]. Не вызывает сомнения, что хороший контроль СД является приоритетным в профилактике развития ДПН. Но все-таки основной вывод, который можно сделать, анализируя исследования по влиянию интенсивной терапии СД на ДПН, заключается в том, что только строгого контроля гликемии мало, необходимо специальное лечение ДПН, основанное на использовании препаратов, которые действуют на патогенетические механизмы формирования патологии нервных клеток.
Патогенез ДПН определяется метаболическими нарушениями в нервных и эпителиальных клетках, которые возникают из-за гипергликемии и приводят к нарушению функции микроциркуляторных сосудов и волокон периферических нервов. Связь метаболических и сосудистых факторов неоднократно рассматривалась в литературе [8, 9]. В 2001 г. американский ученый M. Brownlee обобщил экспериментальные и клинические данные о молекулярных и биохимических основах патогенеза ДПН, указав на конкретные механизмы нарушения метаболизма, приводящие к поражению нервных волокон и сосудов микроциркуляторной системы [10]. В 2003 г. были опубликованы результаты экспериментальных исследований, развивающих эту теорию [11], а M. Brownlee был удостоен чести прочитать в 2005 г. Бентингскую лекцию.
В формировании патологического процесса в эндотелии, сосудистой стенке и нервных волокнах ведущую роль играет оксидантный стресс, вызывающий блокаду утилизации глюкозы с накоплением промежуточных продуктов ее обмена, запускающих полиоловый путь утилизации глюкозы, активацию протеинкиназы С и образование большого числа конечных продуктов избыточного гликирования белков (AGEs). Оксидантный стресс, причиной развития которого при СД является образование большого числа свободных радикалов на фоне недостаточной активности собственной антиоксидантной системы (антиоксидантные ферменты) организма, выступает запускающим фактором для нарушения обмена глюкозы. В определенной мере эту теорию подтверждают факты о связи сроков развития ДПН у больных СД с полиморфизмом определенных генов. Найдена ассоциация сроков развития ДПН с полиморфизмом генов митохондриальной и эндотелиальной супероксиддисмутазы и гена PARP, что хорошо согласуется с представлением о ведущей роли митохондриального супероксида в формировании поздних осложнений СД [12, 13].
Патогенетическое лечение ДПН основано на современных представлениях о механизмах ее возникновения и прогрессирования. В первую очередь используются препараты, обладающие антиоксидантным эффектом. Из этих препаратов наиболее хорошо доказана эффективность АЛК. В зарубежной и отечественной литературе опубликовано большое количество обзоров, посвященных применению АЛК при ДПН [14—17]. Для удобства применения препарат выпускается в дозировке 300 мг и 600 мг. АЛК может использоваться в виде внутривенных капельных инфузий и в таблетированной форме.
АЛК — естественный коэнзим митохондриального мультиэнзимного комплекса, катализирующего окислительное декарбоксилирование α-кетокислот, таких как пируват и α-кетоглютарат [18]. АЛК является мощным липофильным антиоксидантом, что определяет возможность ее терапевтического использования, и представляет собой рацемическую смесь R (+) и S (–)-изомеров, плохо растворяющихся в воде и хорошо — в липофильных растворителях. Вводимая в организм АЛК восстанавливается в основном из R (+)-изоформы до дигидролипоевой кислоты, которая и обеспечивает основные терапевтические эффекты, в частности за счет действия в качестве «ловушки» основного свободного радикала — супероксида. Дигидролипоевая кислота не применяется в качестве лекарственного препарата, так как при хранении легко окисляется.
Экспериментальные исследования на крысах со стрептозотоциновым и наследственным СД показали, что АЛК уменьшает перекисное окисление липидов, увеличивает активность супероксиддисмутазы, улучшает эндоневральный кровоток и скорость распространения возбуждения в седалищном нерве, увеличивает утилизацию глюкозы в кардиомиоцитах, ингибирует развитие катаракты, предотвращает поражение гломерулярного аппарата почек [19—21]. В клинических исследованиях с применением АЛК у больных СД отмечено улучшение состояния системы микроциркуляции, уменьшение перекисного окисления липидов, нормализация содержания оксида азота и стресс-белков, улучшение эндотелийзависимых реакций сосудистой стенки, уменьшение активации фактора транскрипции NF-κB, улучшение фильтрационной функции почек и утилизации глюкозы [22—24]. Из проведенных экспериментальных и клинических исследований механизма действия АЛК можно сделать обоснованный вывод о том, что она действует на патогенетические механизмы формирования и прогрессирования ДПН.
Первым исследованием эффективности внутривенного введения АЛК, выполненным с соблюдением требований доказательной медицины (рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое), можно считать ALADIN (Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy), проведенное в Германии [25]. У 328 амбулаторных пациентов с СД 2-го типа была проведена оценка эффективности и безопасности внутривенного введения АЛК. Больные были разделены на 4 группы: получавших АЛК в дозе 100 мг, 600 мг, 1200 мг, и группу плацебо (14 инфузий в течение 3 нед). Основным критерием оценки ДПН служила шкала TSS (Total Symptom Score — общая шкала симптомов невропатии), которая позволяла оценить интенсивность и частоту в течение последних 24 ч основных позитивных невропатических симптомов, таких как стреляющая боль, жжение, онемение и парестезии [8]. Оценка по шкале TSS при использовании АЛК в дозах 600 мг и 1200 мг достоверно снижалась через 3 нед по сравнению с группой, получавшей 100 мг препарата или плацебо (р<0,002). В исследовании ALADIN была показана дозозависимая эффективность АЛК, причем доза 600 мг признана оптимальной. Также в контролируемом исследовании была доказана эффективность и безопасность лечения ДПН внутривенным введением АЛК. В дальнейшем в Германии проведено исследование ALADIN III, в котором у 2 амбулаторных групп больных СД 2-го типа (167 и 174 пациента соответственно) на первой стадии применялось внутривенное введение 600 мг АЛК или плацебо в течение 3 нед [26]. Исследование ALADIN III подтвердило уменьшение позитивной невропатической симптоматики и показало возможность уменьшения неврологического дефицита у больных СД 2-го типа с ДПН при внутривенном введении АЛК. Рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование SYDNEY было выполнено в России с той же целью, что и исследование ALADIN [27, 28]. Обследовали до и после лечения с использованием шкал TSS (ежедневно) и NIS LL (Neuropathy Impairment Score Lower Limb — Счет невропатического дефицита в ногах) 120 больных СД 1-го и 2-го типов с симптомной ДПН, которые получали внутривенно АЛК в дозе 600 мг или плацебо (0,04 мг рибофлавина) в течение 3 нед. Была показана достоверная эффективность АЛК при внутривенном введении в отношении позитивной и негативной невропатической симптоматики (рис. 1). Эффективность амбулаторного 3-недельного внутривенного введения АЛК больным СД (n=241) в сравнении с плацебо (n=236) с применением шкал TSS и NIS в 33 диабетологических центрах США, Канады и Европы была отражена также в исследовании NATHAN II Study (Neurological Assessment of Thioctic Acid II) [29].
Стандартный метод и сроки введения АЛК в 4 исследованиях (ALADIN, ALADIN III, SYDNEY, NATHAN II) позволили провести метаанализ полученных в них результатов, сравнив данные 716 больных ДПН, получавших АЛК, и 542 больных, получавших плацебо [30]. Выявлен достоверно лучший эффект АЛК по шкале TSS в сравнении с плацебо (p<0,05). Снижение общего балла по шкале TSS более чем на 50% было отмечено у 52,7% больных, получавших АЛК, и у 36,9% пациентов в группе плацебо (p<0,05). Среди отдельных симптомов шкалы TSS в наибольшей степени уменьшалось жжение. Метаанализ динамики шкалы NIS проводился только в 3 из указанных исследований, так как в исследовании ALADIN шкала NIS не использовалась. Результаты метаанализа свидетельствуют, что при ДПН внутривенное введение АЛК в течение 3 нед (14 инфузий) безопасно и приводит к значительному улучшению в отношении неврологического дефицита.
Определение эффективности таблеток АЛК было выполнено в Oral Pilot Study (ORPIL), изучавшем эффективность приема в течение 3 нед таблеток АЛК, назначаемых 3 раза в день (суммарная дневная доза 1800 мг) в группе из 12 больных СД 2-го типа с ДПН, в сравнении с эффектом плацебо в аналогичной группе из 12 пациентов [31]. Баллы по шкале TSS в достоверно большей степени уменьшались в группе АЛК (p=0,021). Оценка по шкале неврологических расстройств (NDS) достоверно уменьшалась в группе АЛК по сравнению с группой плацебо (p=0,025). Различий в частоте побочных эффектов между группами не отмечалось. Основным недостатком работы можно считать небольшое число обследованных больных, что затрудняло статистическую обработку. В исследовании DEKAN (Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie) у 73 больных СД 2-го типа с нарушением вариабельности сердечного ритма использовали для лечения таблетки АЛК (200 мг 4 раза в день) или плацебо в течение 4 мес. Выявлено достоверное увеличение вариабельности сердечного ритма в группе АЛК по сравнению с группой плацебо (p<0,05). Частота побочных эффектов в группах достоверно не отличалась [31].
В исследовании ALADIN III 509 амбулаторных больных СД 2-го типа с ДПН были разделены на три группы. 1-я группа (n=167) получала внутривенно 600 мг АЛК в течение 3 нед, а затем таблетки АЛК по 600 мг 3 раза в день в течение 6 мес. 2-я группа (n=174) — внутривенно 600 мг АЛК в течение 3 нед, после чего переводилась на таблетки плацебо 3 раза в день в течение также 6 мес. 3-я группа (n=168) по аналогичной схеме получала плацебо. Анализировали баллы по шкале NIS до и после лечения. Не было получено достоверной разницы через 7 мес между 1-й и 3-й группами. В другом исследовании, проведенном в России, было показано, что после окончания 3-недельного внутривенного введения АЛК в течение первого месяца наблюдалось дальнейшее улучшение состояния, причем эффект лечения существенно уменьшался только через 6 мес [32]. Таким образом, целесообразность назначения таблетированной формы после окончания курса внутривенного введения АЛК нуждается в дальнейшем подтверждении.
Целесообразность длительного приема таблеток АЛК с целью лечения и замедления прогрессирования ДПН изучали в исследовании ALADIN II. 1-я группа больных СД 1-го и 2-го типа (n=18) получала таблетки АЛК в дозе 600 мг 2 раза в день, 2-я (n=27) — в дозе 600 мг 1 раз в день, 3-я группа (n=20) — плацебо. Исследование продемонстрировало увеличение скорости распространения возбуждения по чувствительному нерву (n. suralis) по сравнению с плацебо для обеих групп, получавших АЛК. Амплитуда потенциала действия этого нерва достоверно увеличивалась только в группе больных, получавших 600 мг АЛК (p<0,05), а скорость распространения возбуждения по двигательному нерву (n. tibialis) достоверно возросла по сравнению с плацебо только в группе больных, получавших 1200 мг АЛК. Через 2 года не было отмечено различий между группами по баллам шкалы NDS.
В рандомизированном клиническом исследовании, проведенном в 1999 г. в Германии K. Ruhnau и соавт. [33] отметили, что прием 1800 мг АЛК в виде таблеток вызывает достоверно большее уменьшение позитивной невропатической симптоматики (по шкале TSS), чем прием таблеток плацебо (рис. 2). В мультицентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании SYDNEY 2 принимали участие 181 пациент из России и Израиля, которые получали АЛК 1 раз в день 600 мг (45 больных), 1200 мг (47 больных) и 1800 мг (46 больных) или плацебо (43 больных) в течение 5 нед после получения в течение 1 нед плацебо (оценивалась стабильность баллов по шкале TSS) [34]. Проведен анализ динамики по шкалам TSS, шкале невропатических симптомов и изменений (NSC) и NISLL. Общая сумма баллов по шкале TSS уменьшилась в 1-й группе на 4,9 (51%) балла, на 4,5 (48%) балла во 2-й группе и на 4,7 (52%) балла в 3-й группе. В группе плацебо отмечено снижение суммы баллов на 2,9 балла (32%), что достоверно меньше (р<0,05) по отношению ко всем группам лечения (см. рис. 2). Полученные данные свидетельствуют, что улучшение при приеме таблеток АЛК не дозозависимое, и доза 600 мг АЛК в день является оптимальной с точки зрения соотношения риск/улучшение.
Очень важным является вопрос, способна ли АЛК замедлить или остановить прогрессирование ДПН при длительном применении. В рандомизированном двойном слепом исследовании NATAN-1 460 пациентов с СД и ДПН получали 600 мг АЛК или плацебо в течение 4 лет. Контролировали шкалу NIS LL, 5 электрофизиологических тестов, вариабельность сердечного ритма и порог вибрационной чувствительности [35]. Показано достоверное различие между группой, получавшей АЛК, и группой плацебо в отношении неврологического дефицита, вариабельности сердечного ритма и скорости проведения возбуждения. Таким образом, АЛК может использоваться не только в виде коротких курсов для улучшения состояния больных, но и в виде длительной терапии с целью профилактики прогрессирования ДПН и предотвращения развития синдрома «диабетической стопы».
Можно сделать заключение, что многочисленные рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые клинические исследования показали высокую эффективность внутривенного капельного введения и перорального приема АЛК у больных ДПН.
Результаты проведенных клинических исследований позволили сформировать алгоритм лечения больных СД с ДПН препаратами АЛК. Лечение начинают с внутривенного введения АЛК в разовой дозе 600 мг в течение 14—15 дней. Учитывая возможности введения препарата в стационаре или амбулаторно АЛК обычно вводится в течение 5 дней подряд, затем следует 2-дневный перерыв. Результаты исследования эффективности внутривенного введения АЛК у больных ДПН свидетельствуют о том, что использование большей дозы при внутривенном введении нецелесообразно, так как результат использования доз 600 мг и 1200 мг оказался сопоставимым. Вместе с тем использование более коротких курсов внутривенного введения АЛК (до 10 инфузий) не позволит в подавляющем большинстве случаев добиться существенного улучшения состояния больных.
Можно считать обоснованным предложения по приему после окончания курса инфузий в течение 2—3 мес таблеток АЛК в дозе 600 мг в день. Применение больших доз АЛК (1200 мг и 1800 мг) в таблетках, судя по результатам исследования SYDNEY 2, не привело к более существенному улучшению состояния больных ДПН, в то время как число нежелательных побочных эффектов значительно увеличивалось.
Эффективность лечения АЛК была проанализирована ведущими специалистами мира по ДПН. В 2010 г. были опубликованы результаты совещания так называемой Торонтской группы экспертов по ДПН [36]. В эту группу входят наиболее известные во всем мире ученые и врачи, которые занимаются изучением ДПН, из США, Англии, Канады, Германии, Франции, Голландии, Италии, Дании, Шотландии, Венгрии. В публикации обсуждаются и даются экспертные заключения по проблемам классификации, стадийности, диагностики и лечения ДПН. Авторы статьи заключают, что АЛК — единственное патогенетическое средство лечения ДПН с эффективностью, доказанной в 9 рандомизированных контролируемых исследованиях с уровнем доказательности — класс А.
Остается открытым вопрос о целесообразности назначения АЛК в виде инфузий или приема таблеток больным с недостаточной или плохой компенсацией С.Д. Исследований по сравнению эффективности АЛК в зависимости от степени компенсации СД немного и выводы не являются однозначными. Можно сказать, что исследования более ранних лет, когда были другие целевые цифры гликемии, определяющие компенсацию СД, проводились при верхней границе HbA1C, позволяющей включать больных в исследование до 10%, например в исследовании SYDNEY. При этом в исследованиях была отмечена высокая эффективность АЛК.
В небольшой работе 2013 г. [37] сравнили эффективность лечения АЛК в течение 4 мес у 20 больных СД 2-го типа с манифестной ДПН в 2 группах. В 1-й группе (хороший контроль гликемии) HbA1C был менее 7%, во 2-й группе (плохой контроль гликемии) HbA1C был более или равен 7%. Авторами был сделан вывод, что АЛК была эффективна в обеих группах, но статистически значимо в группе хорошего контроля гликемии. Будущие более масштабные исследования позволят точнее ответить на этот вопрос. С нашей точки зрения, начинать лечение ДПН АЛК следует, не дожидаясь полной компенсации СД.
Важным с практической точки зрения является вопрос о возможности АЛК уменьшать болевой синдром. В последние годы голландскими учеными были опубликованы 2 работы, посвященные этому вопросу [38, 39]. Они обобщили все имеющиеся в литературе клинические исследования по инфузионному и таблетированному применению АЛК у больных ДПН. Был сделан вывод, что инфузии 600 мг АЛК в течение 3 недель быстро уменьшают выраженность болевого синдрома при ДПН. В отношении способности таблетированной формы АЛК быстро уменьшать выраженность боли остаются сомнения, так как длительность приема таблеток АЛК в исследованиях была месяц и более. Способность АЛК уменьшать болевой синдром при ДПН связана не только с улучшением состояния периферических нервных волокон, относящихся к соматосенсорной системе. В последнее время было выявлено, что АЛК может модулировать Т-тип кальциевых каналов, что изменяет болевую импульсацию [40]. В том случае, если интенсивность боли при ДПН превышает 3 балла по ВАШ, целесообразно одновременно с АЛК подключать к лечению стандартную терапию невропатической боли противоэпилептическими препаратами (габапентин, прегабалин), антидепрессантами (амитриптилин, дулоксетин, венлафаксин). При интенсивности боли до 3 баллов можно использовать инфузии АЛК, которая хотя и более медленно, чем противоэпилептические препараты и антидепрессанты, уменьшает выраженность боли, но делает это весьма надежно.
Разработка патогенетической терапии ДПН остается в центре внимания ученых и клиницистов. За последние годы проведены многочисленные рандомизированные клинические исследования оценки эффективности при лечении ДПН для таких лекарственных препаратов, как актовегин, ацетил-L-карнитин, ингибиторы альдозоредуктазы (ранирестат, эпалрестат), трайкор. Вместе с тем эффективность лечения ДПН АЛК остается к настоящему моменту наиболее доказанной, что делает препараты АЛК ключевыми при лечении ДПН в стационаре (инфузии) и амбулаторно (таблетки).