Резидуальные психотические симптомы, выявляемые в периоде ремиссии у больных приступообразной шизофренией, — явление достаточно частое. По мнению некоторых авторов [1, 2], они встречаются в 35—70% случаев. Повышение доз антипсихотиков обычно к редукции резидуальных симптомов не приводит [3—5]. Наличие таких расстройств сочетается с более плохим когнитивным функционированием, сниженной адаптацией больных и более низким качеством их жизни [6, 7].

Сказанное определяет теоретическую и практическую значимость изучения клинических проявлений и патогенеза резидуальных психотических расстройств.

Что касается патогенеза резидуальных психотических расстройств, то он до сих пор остается неясным. Некоторые исследователи предполагают, что в основе таких состояний лежит не гиперактивность дофаминовой системы, а напротив, снижение ее функции, в частности в префронтальной зоне коры [8—10].

Наибольшее количество работ посвящено изучению связи гипофронтальности с когнитивными нарушениями и негативными симптомами шизофрении. Так, было установлено [11, 12] снижение функциональной активности префронтальных отделов коры, сопровождающееся дефицитом рабочей памяти и планирования [13]. Была подтверждена связь проявлений гипофронтальности со спектром негативных расстройств [14, 15]. Вместе с тем высказываются предположения [16—18], что гипофронтальность при шизофрении может играть существенную роль в формировании и продуктивной симптоматики, в частности определять ее персистирование. По некоторым наблюдениям [13], проявления гипофронтальности более выражены у пациентов с параноидной формой шизофрении. Есть предположение [12], что явления гипофронтальности препятствуют эффективной обработке информации [12], что в свою очередь лежит в основе таких симптомов, как бред и галлюцинации [9, 15, 19]. Редукция психотической симптоматики при транскраниальной магнитной стимуляции предположительно также является следствием компенсаторного влияния этой процедуры на проявления гипофронтальности [20].

В литературе представлены данные исследований, посвященных изучению влияния и фармакологической терапии. Было отмечено [21], что прием антипсихотических препаратов в целом способствует уменьшению проявлений гипофронтальности. При этом А. Ehlis [22, 23] полагает, что атипичные антипсихотики более эффективны в этом отношении по сравнению с нейролептиками типичными. В работах этого автора [24] есть данные о том, что эффекты дофамин-серотониновых блокаторов более выражены и в отношении остаточных психотических феноменов.

Предполагается [25], что именно гипофронтальность может обусловливать резистентность к терапии, в том числе парциальную, создавая условия для поддержания резидуальных психотических симптомов. Возможно, именно этим обусловлена эффективность перевода больных с фармакорезистентностью с типичных нейролептиков на атипичные антипсихотики [26, 27]. Имеющиеся в литературе данные о способности антипсихотических препаратов второго поколения [28, 29], в частности рисперидона [30—32], изменять функциональное состояние коры головного мозга также свидетельствуют в пользу этого предположения.

Цель настоящего исследования — проверка гипотезы о том, что изменение терапии больных в направлении замены типичных нейролептиков на атипичный антипсихотический препарат рисперидон будет способствовать повышению функциональной активности префронтальных отделов головного мозга и окажет положительное влияние на резидуальные психотические симптомы.

В исследование включались больные параноидной шизофренией в состоянии неполной ремиссии (F20.0×4 по МКБ-10). Это были пациенты обоего пола в возрасте от 18 до 65 лет. В клинической картине их заболевания сохранялась резидуальная галлюцинаторная и бредовая симптоматика. Ее выраженность соответствовала оценке в 3 и/или 4 балла по пунктам P1 («Бред») и P3 («Галлюцинаторное поведение») шкалы PANSS.

Все больные получали постоянную поддерживающую терапию типичными нейролептиками в дозах, соответствующих официальным инструкциям, в течение как минимум 1 года.

Критериями исключения были тяжелые органические повреждения головного мозга, признаки зависимости от психоактивных веществ и соматические заболевания в стадии обострения.

Исследование проводили в соответствии с правилами GCP и все пациенты подписали информированное согласие на участие в нем.

Первичным критерием эффективности терапии была редукция бредовой и галлюцинаторной симптоматики до уровня 1 (отсутствие) или 2 (минимальная степень) выраженности по указанным выше пунктам PANSS. Вторичными критериями была оценка динамики других психопатологических расстройств (прочие позитивные симптомы, негативные и аффективные нарушения), а также ее влияние на изменение уровня социального функционирования. Были использованы следующие психометрические инструменты: шкала оценки позитивных и негативных симптомов (PANSS) [33], шкала глобальной клинической оценки (СGI) [34] и шкала глобальной оценки функционирования GAF [35].

Исследование проводилось открытым несравнительным методом.

Для характеристики показателей демографических и отдельных пунктов шкал, общих баллов, оценки количества респондеров использовали методы описательной статистики. Для оценки динамики показателей по шкалам внутри группы применяли непараметрическую статистику сравнения двух зависимых групп с использованием критерия Вилкоксона. Динамику оценивали как значимую при статистической достоверности р<0,05. Для исследования связей между параметрами применяли корреляционный анализ, корреляции считали значимыми при R≥0,50. Для статистического обсчета использовали программу Statistica 6.0.

Перевод на терапию рисперидоном с типичного нейролептика (галоперидол, зуклопентиксол, трифлуоперазин) осуществляли путем постепенного (в течение 2 нед) снижения дозировок соответствующих препаратов. Одновременно с этим в терапию вводили рисперидон с титрованием дозы до терапевтической (от 4 до 6 мг/сут, средняя доза — 4,62±1,35 мг/сут). Период монотерапии рисперидоном в стабильной дозировке составил 2 мес. Оценку по шкалам проводили в начале (до введения в терапевтическую схему рисперидона) и в конце исследования.

Допускался прием холинолитиков и транквилизаторов в течение исследования с целью коррекции явления нейролепсии, тревоги и инсомнии.

Всего в исследование были включены 15 пациентов, 8 мужчин, 7 женщин. Их возраст на момент начала исследования составил 49,1±10,25 года, длительность заболевания — 18,6±10,5 года. Возраст больных на момент начала заболевания был 31,4±12,7 года.

В начале исследования средний балл по шкале PANSS составил 81,5±16, по позитивной подшкале — 15,73±3,26, по негативной — 25,06±4,95, по шкале общей психопатологии — 40,67±10,37. Средний балл по шкале CGI-S составил 5±0,75, по шкале GAF — 34,67±8,18.

Основные показатели психометрических шкал на момент начала исследования представлены в табл. 1, а данные по динамике отдельных пунктов шкалы PANSS — в табл. 2.

Как видно из приведенных таблиц, за 2 мес динамика резидуальных симптомов была неравномерной: достоверное снижение выраженности достигнуто только в отношении галлюцинаторной симптоматики, в то время как остаточные бредовые расстройства остались на прежнем уровне. Обнаружилась достоверная динамика всего комплекса позитивных нарушений (изменение показателей суммарного балла позитивной подшкалы PANSS), а также состояния больных в целом (изменение показателей суммарного балла). Эти изменения оказались клинически значимыми, о чем свидетельствует положительная динамика показателей глобального клинического впечатления (CGI-S). Не обнаруживалось изменений в отношении негативных расстройств, хотя выявилось некоторое уменьшение выраженности апатоабулических проявлений, эмоционального дефицита, улучшились некоторые аспекты процесса мышления (небольшие, но статистически достоверные изменения показателей по пунктам «Эмоциональная дефицитарность, «Апатия», «Трудности в абстрактном мышлении»). Было отмечено некоторое снижение напряженности и импульсивности (G4, G14), а также тенденция к снижению по пункту «Мысли с необычным содержанием» (G9). Небольшая, но статистически значимая динамика обнаруживалась и в отношении общего функционирования больных, что, возможно, внесло дополнительный вклад в комплексную оценку врачом положительной динамики состояния. Пациенты становились более деятельными, несколько расширился репертуар эмоциональных реакций, контакты с пациентами становились более продуктивными и естественными.

Так как выявилась положительная динамика показателя общего социального функционирования за относительно короткий период исследования, была предпринята попытка выявить связи между динамикой социального функционирования и отдельных психопатологических расстройств. Статистический анализ показал, что динамика социального функционирования происходила во взаимосвязи с редукцией выраженности таких симптомов, как дезорганизация мышления, галлюцинаторные расстройства, эмоциональный дефицит, и суммарного балла по позитивной подшкале PANSS (связь разниц в показателях в начале и конце исследования по шкале GAF по пунктам «Дезорганизация мышления» — r= –0,55, «Галлюцинаторная симптоматика» — r= –0,67, «Уплощение аффекта» — r= –0,54, «Суммарный балл по позитивной подшкале» — r= –0,60).

Так как основным объектом исследования были резидуальные психотические симптомы, отдельно анализировали связи динамики показателей по пунктам Р1 и Р3 (связь разниц в показателях в начале и конце исследования по пунктам Р1 и Р3 и другим пунктам шкалы PANSS). Динамика бреда прямо коррелировала с динамикой показателя «Трудности абстрактного мышления» (r=0,61), суммарным баллом по позитивной подшкале (r=0,75) и Δ суммарным баллом по шкале PANSS (r=0,64). Динамика галлюцинаторных переживаний происходила параллельно с динамикой пункта N2 «Эмоциональная отстраненность» (r=0,61), динамикой суммарного балла по позитивной подшкале PANSS (r=0,53) и противоположно с динамикой показателя G6 «Депрессия» (r= –0,64). Примечательно, что динамика этих пунктов не коррелировала с динамикой оценки пациента по шкале CGI.

В процессе выполнения исследования среди пациентов были выделены и проанализированы группы респондеров и нонреспондеров на основе разработанных нами критериев: достижение или нет уровня 1 или 2 показателей по пунктам Р1 «Бред» и Р3 «Галлюцинаторное поведение». На момент начала исследования между группами респондеров и нонреспондеров по показателю Р3 было зарегистрировано только одно отличие: группа респондеров имела меньшую выраженность тревоги (р=0,04), а между группами респондеров и нонреспондеров по показателю Р1 отличие касалось показателя выраженности загруженности (респондеры имели большую выраженность этого симптома, чем нонреспондеры, р=0,04).

В отношении содружественных изменений выраженности симптомов обнаружилось следующее: в группе респондеров по показателю Р3 в отличие от группы нонреспондеров отмечалась большая редукция по показателям «Уплощение аффекта» (р=0,04), «Эмоциональная отстраненность» (р=0,01) и ухудшение по показателю «Депрессия» (р=0,04). Пациенты, проделавшие динамику по Р1, также проделали ее по показателю «Трудности в абстрактном мышлении».

В результате проведенного исследования оказалось, что у пациентов с резидуальными психотическими нарушениями существует определенный ресурс, обеспечивающий благоприятную динамику их состояния при переводе на терапию антипсихотиком со сбалансированным антагонизмом в отношении серотониновых и дофаминовых рецепторов и с менее интенсивной блокадой дофаминовой системы (рисперидон).

Изменения психопатологической картины были незначительны по выраженности, но статистически и клинически значимы. Это достаточно четко выявлялось как при обычном клиническом обследовании, так и в показателях использованных шкал, в частности CGI и GAF. Следует отметить, что учитывая тяжесть заболевания и непродолжительный период исследования, изменения в функционировании больных были достаточно неожиданными. Можно предположить, что эти изменения были в определенной степени обусловлены снижением дофаминовой нагрузки на структуры головного мозга. Клинически это проявило себя не только снижением выраженности таких вторичных негативных расстройств, как апатия, ангедония, эмоциональное оскудение, и других признаков нейролептического синдрома, но и редукцией резидуальных, в частности галлюцинаторных, психотических нарушений. Косвенно это может свидетельствовать об участии нейрофизиологического фактора — гипофронтальности в формировании этих симптомов.

Отмеченная связь динамики резидуальных галлюцинаторных расстройств и эмоционального дефицита, вероятно, свидетельствует о том, что в отличие от острых галлюцинаторных нарушений резидуальные обманы восприятия входят в структуру негативного синдрома.

Что касается негативных расстройств, то они в целом претерпели относительно небольшие изменения, что может быть связано с непродолжительной длительностью исследования, тем более оно не было специально ориентировано на изучение динамики этих нарушений.

Результаты проведенной работы позволяют предположить, что острые и резидуальные психотические феномены имеют разную нейрофизиологическую природу. Если первые в большинстве случаев являются следствием гиперактивности дофаминовой системы, то вторые могут в ряде случаев иметь в основе чрезмерную блокаду дофаминовых структур в определенных участках мозга. В связи с этим возникает основание предполагать, что терапевтические стратегии в периоды обострения и становления и поддержания ремиссии не могут быть простым продолжением друг друга, и в ряде случаев требуют назначения препаратов с другим механизмом действия и изменения их дозировок.

Конфликт интересов отсутствует.