Цереброваскулярные заболевания, связанные с гипоксически-ишемическим повреждением, разделяют на острые и хронические нарушения мозгового кровообращения (НМК). В структуре цереброваскулярной патологии наиболее распространена хроническая форма. Для нее характерно медленно прогрессирующее НМК многоочагового или диффузного характера вследствие накопления ишемических и вторичных дегенеративных изменений в головном мозге.

В отличие от острых цереброваскулярных нарушений, связанных с патологией крупных экстра- и интракраниальных артерий, хронические формы НМК обусловлены поражением мелких мозговых артерий (микроангиопатией), чаще всего вследствие сочетания артериальной гипертензии и атеросклеротического поражения церебральных сосудов [1, 2].

Среди других причин выделяют сенильный артериосклероз, наследственные и воспалительные ангиопатии, амилоидную ангиопатию, нарушения ритма сердца, стойкие мигрени, диспротеинемии, артериальную гипотонию, наследственные заболевания, курение и злоупотребление алкоголем.

Важную роль в развитии и прогрессировании цереброваскулярной недостаточности у пожилых пациентов имеют ишемическая болезнь сердца с хронической сердечной недостаточностью, тяжелые нарушения ритма сердца, сахарный диабет и злокачественные новообразования. При этом следует принимать во внимание, что наличие атеросклероза, особенно при церебральной микроангиопатии является необходимым условием, повышающим риск развития ишемии мозга [3, 4].

Атеросклероз представляет собой хронический воспалительный процесс, влияющий как на крупные, так и на средние, в том числе церебральные, артерии [5]. Накопление липидов в стенках артерий активизирует ряд воспалительных реакций, в результате которых происходит стимулирование эндотелиальных клеток, которые в свою очередь привлекают Т-лимфоциты и моноциты, превращающиеся в макрофаги и поглощающие окисленные липопротеины низкой плотности (ЛННП), трансформируясь в пенистые клетки. В результате формируется сложная структура, которая включает в себя накопление субэндотелиальных липидов, повышение количества белков внеклеточного матрикса и разнообразия популяций клеток иммунной системы, что в итоге приводит к формированию так называемой бляшки. В микросреде воспаления гладкомышечные клетки сосудов мигрируют и пролиферируют, формируя покрышку бляшки. Повреждение поверхности атеросклеротической бляшки привлекает тромбоциты и способствует накоплению коагулирующих белков на ее поверхности, что в результате приводит к образованию тромба. Дальнейшее развитие этого процесса в сосудах головного мозга может приводить к тромботическому инсульту. Перемещение эмбола приводит к формированию эмболического инсульта и к ишемическим повреждениям мозговой ткани в районе пораженной артерии [5—7]. Патофизиология ишемического инсульта изучается уже в течение многих лет. Известно, что при развитии гипоксии происходит нарушение работы цикла Кребса, вследствие чего снижается образование глюкозы. Снижение концентрации глюкозы и кислорода вызывает развитие эксайтотоксичности и перегрузки кальцием, что приводит к повреждению и деполяризации нейрональных мембран, и последующему высвобождению глутамата, а также к развитию окислительного стресса в результате гипоксии. Все перечисленные факторы приводят к гибели клеток в эпицентре ишемического повреждения [8]. Развивающееся воспаление способствует повреждению гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), что ведет к дальнейшему повреждению мозговой ткани. Нарастающий окислительный стресс приводит к образованию активных форм кислорода, которые интенсивно взаимодействуют с молекулярными соединениями, формирующими нейрональные и внутриклеточные мембраны, а именно с ненасыщенными жирными кислотами. Распад ненасыщенных жирных кислот ведет к образованию новых активных форм кислорода и развитию процесса перекисного окисления липидов (ПОЛ). ПОЛ активирует клетки воспаления, что сопровождается высвобождением целого ряда цитокинов, которые все вместе вызывают клеточное повреждение в инфарктной и периинфарктной областях [9]. Поврежденная мозговая ткань высвобождает медиаторы воспаления, которые проходят через ГЭБ и вызывают устойчивую воспалительную реакцию в зоне поражения [10]. Вследствие этого происходит активация клеток микроглии, являющихся основными иммунными клетками в ЦНС, с последующим высвобождением нейротрансмиттеров, которые взаимодействуют с нейронами, тем самым способствуя развитию постишемического воспаления. Помимо этого, активированная микроглия и проникающие через ГЭБ макрофаги способствуют восстановлению тканей, удаляя мертвые клетки [11]. Таким образом, постишемическое воспаление участвует в реконструкции и восстановлении мозговой ткани [12].

Следует заметить, что основным белковым комплексом в воспалительной реакции является фактор транскрипции — ядерный фактор каппа-би (NF-kB), который запускается при помощи целого ряда воспалительных молекул, таких как интерлейкины — ИЛ-6, ИЛ-8 и фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α). NF-kB инициирует экспрессию воспалительных цитокинов и регуляторов апоптоза. Путь NF-kB включает: NF-kB, ингибитор kB (IκB) и IκB киназы (IKK). Образование окисленных ЛПНП при атеросклерозе связано с экспрессией соответствующих генов NF-kB [13]. В дополнение к активации эндотелиальных клеток и патогенных белков накопление и пролиферация гладкомышечных клеток сосудов также регулируется посредством NF-kB. Роль пути NF-kB при ишемическом инсульте является сложным явлением и до сих пор полностью не исследована.

Проведенные клинические исследования показали, что несмотря на появление все новых медикаментозных и немедикаментозных методов лечения, смертность от цереброваскулярных заболеваний остается высокой. Продолжает обсуждаться роль и целесообразность использования вазоактивных и нейрометаболических препаратов в лечении разных форм НМК. В российской практике длительно используются такие препараты, как этиловый эфир аповинкаминовой кислоты (винпоцетин) и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина-сукцинат (ЭГПС) (рис. 1).

Винпоцетин — этиловый эфир аповинкаминовой кислоты — производное винкамина, алкалоида растений рода Барвинок (Vinca minor L.). Первые упоминания об эффективности применения алкалоидов барвинка при НМК и возрастных изменениях появились в 50-х годах прошлого века. В середине 70-х годов этиловый эфир аповинкаминовой кислоты (кавинтон) был предложен компанией «Gedeon Richter» (Венгрия) для лечения НМК. Он применяется для улучшения мозгового кровообращения и когнитивных функций в течение многих лет, а также используется во многих странах в качестве пищевой добавки для предотвращения цереброваскулярных расстройств и симптомов, связанных со старением [14, 15]. Основным механизмом действия винпоцетина на кровообращение в мозге является антивазоконстрикторное влияние за счет блокирования сосудистых норадренергических реакций [16, 17]. Отмечены эффекты увеличения утилизации глюкозы, кислорода и усиления синтеза аденозинтрифосфата (АТФ) в ткани мозга [18], а также уменьшение агрегации тромбоцитов, что связано с повышением образования внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), опосредующего молекулярные эффекты простациклина на тромбоциты (см. рис. 1).

Следует отметить, что винпоцетин ингибирует фосфодиэстеразу типа 1 (ФДЭ1), что приводит к увеличению цАМФ и циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), тем самым инициируя экспрессию генов, связанных с клеточной адаптацией [19]. Увеличение содержания циклических нуклеотидов обусловливает релаксацию миофибрилл, расширение кровеносных сосудов и увеличение объемной скорости кровотока в ишемизированных тканях [20]. Поскольку цГМФ является пострецепторным вторичным посредником для многих медиаторов ЦНС (ацетилхолина, катехоламинов, серотонина и норадреналина), то увеличение его концентрации оказывает прямое холинергическое действие, стимулирует кругооборот катехоламинов в тканях мозга, усиливает эффекты норадреналина в области корковых нейронов, вызывая аденозиноподобные эффекты, лежащие в основе ноотропных свойств винпоцетина. Особый интерес вызывает способность препарата блокировать активность вольтажзависимых натриевых каналов, с чем связывают его противоэпилептическое действие [21].

Известно, что винпоцетин имеет высокое сродство к белку-транслокатору 18-кДа, который является биомаркером активированной микроглии, а также ингибирует пролиферацию микроглии путем блокирования транскрипционного фактора AP-1 (активирующий протеин-1) пути NF-kB. Он также подавляет высвобождение воспалительных факторов [22]. Отмечено подавление высвобождения провоспалительных молекул за счет ингибирования пути IКК/NF-kB после того, как происходит активация ФНО-α [23], а также ингибирование дифференцировки олигодендроглиальных клеток-предшественников, что оказывает прямое негативное влияние на процесс ремиелинизации [24]. Препятствуя фосфорилированию IKK, винпоцетин ингибирует NF-kB, в результате не происходит его транслокации в ядро и не образуются молекулы адгезии и цитокины, такие как ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6 и ФНО-α, а также не активируются молекулы хемотаксиса (рис. 2) [25, 26].

Происходит ингибирование экспрессии молекул сосудистой клеточной адгезии (молекулы L-, Е- и Р-селектины) за счет снижения синтеза NF-kB в эндотелиальных клетках. Это способствует защите ГЭБ и снижению проникновения лейкоцитов из кровеносного русла. Винпоцетин восстанавливает работу чувствительных натриевых каналов в нейронах и снижает внутриклеточное накопление Ca²⁺, которое может привести к набуханию нейронов и повреждению. Поврежденные нейроны секретируют молекулярные фрагменты (DAMPS), которые активируют клетки микроглии и макрофаги через Toll-подобный рецептор. Винпоцетин препятствует этому процессу путем ингибирования высвобождения воспалительного цитокина. При этом винпоцетин не влияет на активацию микроглии, но ингибирует ее пролиферацию через транскрипционные факторы (NF-kB и активатор белка-1), регулирующими гены, отвечающие за врожденный и приобретенный иммунный ответ и играют важную роль в дифференцировке Т-клеток. Активированные нейтрофилы секретируют миелопероксидазу (МПО), которая путем трансцитоза пересекает эндотелий.

Y. Cai и соавт. [27] обнаружили, что винпоцетин специфически ингибирует тромбоцитарный фактора роста — активированное фосфорилирование внеклеточных регулируемых протеинкиназ (ERK1 и ERK2), таким образом препятствуя пролиферации и миграции гладкомышечных клеток сосудов, индуцированных тромбоцитарным фактором роста. Кроме того, винпоцетин заметно ингибирует внутриклеточное образование активных форм кислорода, индуцированных тромбоцитарным фактором роста, а также снижает активность МПО, продуцируемой лейкоцитами, что снижает продукцию гипогалоидных кислот, в основном хлорноватистой кислоты (HOCl/-OCl), окисляющей липопротеины (см. рис. 2) [27, 28]. Экспериментально показано, что этиловый эфир аповинкаминовой кислоты повышает содержание коллагена и значительно увеличивает плотность фиброзной покрышки, тем самым стабилизируя атеросклеротическую бляшку [26].

ЭГПС является производным пиридина (пиридоксин, витамин В6). Основным свойством данного препарата является восстановление биохимических процессов в цикле Кребса, повышение активности процессов окислительного фосфорилирования и интенсивности синтеза АТФ, что способствует нормальному функционированию электрон-транспортной цепи митохондрий, повышая устойчивость нейронов к гипоксии. Осуществляя активацию сукцинатдегидрогеназного окисления и восстанавливая активность ключевого окислительно-восстановительного фермента дыхательной митохондриальной цепи — цитохромоксидазы (рис. 3) [29]. Отмечено, что ЭГПС повышает содержание полярных фракций липидов, таких как фосфатидилсерин и фосфатидилинозит в клеточной мембране, а также фосфатидилэтаноламина, фосфатидилхолина и общих фосфолипидов, что также способствует умеренной активации супероксиддисмутазы (СОД), при этом снижает отношение холестерол/фосфолипиды, а также уменьшает вязкость липидного слоя и увеличивает текучесть мембраны (см. рис. 1, 3). Он также подавляет процесс ПОЛ в клеточных мембранах, повышает резистентность липопротеиновых комплексов к процессу ПОЛ, что способствует восстановлению активности эндогенной антиоксидантной системы (см. рис. 1). Снижение продукции активных форм кислорода понижает активность лейкоцитов и препятствует инициированию пути NF-kB [30, 31].

Происходящие изменения функциональной активности биологических мембран под воздействием ЭГПС приводят к конформационным изменениям белковых макромолекул на синаптических мембранах, вследствие чего данный препарат оказывает модулирующее влияние на активность мембраносвязанных ферментов, ионных каналов и рецепторных комплексов, в частности бензодиазепинового, ГАМК, ацетилхолинового, что усиливает их способность к связыванию с лигандами, тем самым повышая активность нейромедиаторов и активацию синаптических процессов (анксиолитический эффект) [32, 33]. Перечисленные свойства ЭГПС формируют широкий спектр фармакологических эффектов на трех уровнях — нейрональном, сосудистом и метаболическом.

Можно констатировать, что механизмы действия ЭГПС и этилового эфира аповинкаминовой кислоты, хотя и обладают достаточно близкой направленностью, но реализуют нейропротективное и ноотропное воздействия через различные звенья патогенеза цереброваскулярного повреждения мозга. Механизм действия винпоцетина связан с блокированием фосфодиэстеразы, что за счет увеличения содержания цАМФ и цГМФ, ведет к расширению кровеносных сосудов, а также снижению агрегации тромбоцитов, вязкости крови и, как следствие, увеличению объемной скорости кровотока в зоне ишемии. Холинергическое действие винпоцетина обусловливает его ноотропное действие, которое также связано с увеличением концентрации цГМФ. Данный механизм действия этилового эфира аповинкаминовой кислоты на медиаторные системы мозга обусловливает ноотропную эффективность этого препарата. Развивающаяся ишемия способствует гиперактивации рецепторов глутамата, что приводит к массивному выходу ионов Na⁺ и Ca²⁺. Увеличение концентрации внутриклеточного Na⁺ и Са²⁺ в нейронах способствует набуханию клеток и дальнейшему их повреждению. Повышение концентрации Са²⁺ активирует Ca²⁺-зависимые ферменты, что приводит к развитию окислительного стресса. ЭГПС и винпоцетин блокируют активность вольтажзависимых натриевых каналов (Na⁺-каналов), препятствуя, таким образом, накоплению Са²⁺ в клетках, и, следовательно, снижают развитие процесса ПОЛ, а следовательно, и повреждение нейронов. Следует заметить, что антиоксидантное действие ЭГПС связано с его мембраностабилизирующими свойствами и воздействием на энергосинтезирующие функции митохондрий, рецепторные комплексы и синаптическую передачу. Оба соединения (винпоцетин и ЭГПС) воздействуют на медиаторный баланс, нарушенный при ишемическом каскаде, путем влияния на бензодиазепиновые рецепторы, при этом ЭГПС еще воздействует и на ГАМКергические рецепторы, широко представленные в синапсах корковых нейронов лобных долей, гиппокампа и ретикулярной формации снижая эксайтотоксичность. Они оказывают противовоспалительное действие за счет модуляции активности цитокиновых и хемокинергических внутриклеточных систем. Однако действие винпоцетина реализуется преимущественно влиянием на микроциркуляцию и медиаторные процессы, в то время как ЭГПС влияет на поддержание физиологического функционального статуса на клеточном уровне. Исследования, проведенные на моделях церебральной ишемии, показали, что совместное применение другого антиоксиданта, α-токоферола, в комплексе с винпоцетином приводило к взаимному усилению эффектов ингибирования продуктов ПОЛ в мембранах нейронов мозга (см. рис. 1).

Проведенные исследования показывают, что основные механизмы действия винпоцетина и ЭГПС, хотя и обладают сходной направленностью, но реализуют нейропротективное и ноотропное воздействия через разные звенья патогенеза ишемического повреждения мозга. Взаимодополняющее действие винпоцетина и ЭГПС указывает на увеличение их терапевтической эффективности при совместном применении, а использование данной рациональной комбинации в клинической практике можно считать обоснованным.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.