Наиболее сложными для курации являются пациенты с хронической мигренью (ХМ). В мире ХМ страдают 1,4—2,2% общей популяции [1], в нашей стране — 6,8% пациентов, т. е. порядка 10 млн больных [2].

Для лечения ХМ в Клинике головной боли (ГБ) и вегетативных расстройств им. акад. Александра Вейна (Клиника ГБ), являющейся научной базой Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, применяются различные методы с высоким уровнем доказательности: ботулинотерапия, психотерапия (в том числе когнитивно-поведенческая терапия), биологическая обратная связь (электромиографический тренинг с обратной связью по электрической активности мышц скальпа и шеи) [3].

В лечении ГБ препарат ботокс используется с 1994 г. [4]. Опыт применения ботокса в Клинике Г.Б. явился отражением тенденции использования препаратов ботулинического токсина типа, А (БТА) в лечении ГБ. В 2000 г. были опубликованы работы W. Binder и соавт. [5] и S. Silberstein и соавт. [6] по лечению мигрени, в 2001 г. — первое российское руководство по ботулинотерапии [7], которые показали возможность применения метода при различных видах Г.Б. Проведены многочисленные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования по поиску видов ГБ, наиболее чувствительных к лечению БТА [8, 9], определению эффективных доз и точек введения препарата [10, 11]. Окончательное понимание этого вопроса наступило в 2010 г. после публикации результатов III фазы исследования PREEMРT, которое состояло из 24-недельной рандомизированной двойной слепой плацебо-контролируемой фазы с последующей 32-недельной открытой фазой [12]. В исследование были включены 1384 пациента с ХМ из 66 центров США и Европы. Пациенты были рандомизированы на получение инъекций ботокса (155 или 195 ЕД) или плацебо каждые 12 нед. Ботокс (155 ЕД) или плацебо вводили в виде 31 инъекции в фиксированные точки 7 конкретных мышц головы и шеи. По усмотрению исследователя могли ввести дополнительно еще 40 ЕД, согласно стратегии «следования за болью». Максимальная суммарная доза составляла 195 ЕД.

На сегодняшний день ботокс является уникальным препаратом для профилактики ГБ у взрослых пациентов с ХМ^​1​᠎. В настоящее время описаны следующие механизмы противоболевого действия БТА при ХМ: периферический сенсорный эффект [13, 14], транскраниальный афферентный эффект [15—17], влияние на тригемино-вегетативный рефлекс [18, 19]. В настоящее время по зарегистрированным показаниям в соответствии с инструкцией и результатами исследования PREEMPT применяются дозы 155—195 ЕД.

Цель исследования — сравнительная оценка эффективности ботокса в дозах 155 ЕД и 195 ЕД для профилактического лечения ХМ.

В 2014—2015 гг. в Клинике Г.Б. проведено рандомизированное открытое постмаркетинговое исследование, в которое были включены 39 женщин (средний возраст 38,1±11,2 года, длительность заболевания 12,1±4,3 года). Пациентки страдали ХМ без ауры, которая определялась как ГБ, возникающая 15 дней или более в месяц, более чем в 50% случаев она носила мигренозный или вероятно мигренозный характер: не менее 4 различных эпизодов ГБ с продолжительностью каждого 4 ч и более [20]. Дополнительное профилактическое лечение пациенткам не проводилось. Все больные до включения в исследование заполняли информированное согласие и были обследованы для исключения других видов ГБ.

Исследование проводилось в течение 9 мес, состояние пациенток оценивалось до лечения и после повторных инъекций ботокса (каждые 3 мес), который вводился в мышцы головы и шеи методом фиксированных точек. Обследуемые были разделены на две группы: 20 больным 1-й группы ботокс вводился по 155 ЕД, 19 пациенткам 2-й группы — по 195 Е.Д. Во 2-й группе использовалась модифицированная парадигма «следование за болью» с дополнительным введением 40 ЕД ботокса в зоны максимальной болезненности: в m. trapezius 20 ЕД, в m. temporalis 10 ЕД, в m. occipitalis 10 Е.Д. Дозы и точки введения ботокса представлены на рис. 1.

Эффективность терапии оценивалась по дневникам ГБ пациенток с регистрацией частоты всех приступов ГБ (фоновых и приступообразных), количества принимаемых анальгетических препаратов, нежелательных явлений; анкетам оценки влияния мигрени на повседневную активность и трудоспособность при мигрени (MIDAS) за 3 мес; анкетам субъективной оценки удовлетворенности лечением.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета программ Statistica 10.0. Результаты представлены в виде среднего значения и ошибки среднего (M±SD). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в исследовании p<0,05.

Все участники закончили лечение. До лечения все пациентки предъявляли жалобы на практически ежедневные ГБ — фоновые и приступообразные (мигрень). В исследовании оценивали частоту всех видов боли, так как на первом этапе лечения трансформация хронических болей в эпизодические является приоритетна, и пациентки не ставят задачу снижения частоты конкретного вида боли. После 1-го введения БТА в обеих группах достоверно снижалась частота приступов ГБ: в 1-й группе с 19,8±6,2 до 13,2±0,01 (p<0,05) приступа в месяц, во 2-й — с 19,6±6,7 до 11,4±0,6 (p<0,05), достоверной разницы между группами не выявили (рис. 2). Максимального снижения частота приступов достигла ко 2-му месяцу в обеих группах, к концу 3-го месяца показатели вновь повышались, однако были достоверно (p<0,05) ниже фоновых значений: в 1-й группе 3,4±0,02 приступа в месяц, во 2-й группе 12,3±0,9.

После 2-го введения препарата частота приступов в обеих группах продолжила снижаться: в 1-й группе 9,3±0,04 приступа против 13,2±0,01 после 1-го введения (p<0,05), во 2-й группе — 7,2±0,2 приступа в месяц против 11,4±0,6 приступа (p<0,05), достоверного различия между группами не отмечено.

Достоверные отличия относительно исходного уровня сохранялись и на 5-м месяце исследования: 7,4±0,08 приступа ГБ в 1-й группе (10,3±0,4 на 2-м месяце), 6,1±0,51 приступа в месяц во 2-й группе (8,6±1,02 на 2-м месяце) (p<0,05). Через 6 мес наблюдения частота приступов ГБ в обеих группах была сопоставима с данными после 2-го введения. Достоверных различий не получено.

После 3-го введения ботокса отмечено снижение частоты приступов в обеих группах без достоверной разницы с показателями после 2-го введения и между группами. Такая же ситуация отмечена и в следующем месяце. На заключительном этапе отмечено достоверное (p<0,05) снижение частоты приступов ГБ до 12,1±0,06 и 8,6±0,3 в 1-й и 2-й группах соответственно, что свидетельствует о превентивной роли ботокса в дозе 155 ЕД в отношении частоты приступов ГБ.

Показатели дезадаптации по шкале MIDAS до лечения у всех пациенток были больше 21 балла, что соответствовало 4-й, наивысшей, степени расстройства и характеризовалось наличием сильной боли и значительным снижением повседневной активности. Через 3 мес от начала терапии эти показатели достоверно (p<0,05) снижались в 1-й и 2-й группах с 47,2 до 22,4 и с 46,9 до 22,1 балла соответственно (рис. 3).

После 2-го введения ботокса показатели повседневной активности и трудоспособности были достоверно (p<0,05) выше во 2-й группе — 14,1 балла (в 1-й группе 22,4 балла). Эта тенденция сохранилась и после 3-го введения ботокса и составила 18,1 балла в 1-й группе (3-я степень расстройства), 10,3 балла во 2-й группе (2-я степень расстройства с умеренной/выраженной болью и незначительным ограничением повседневной активности).

Пациентки обеих групп принимали большое количество анальгетиков до начала исследования. Уже после 1-го введения ботокса в обеих группах достоверно (р<0,05) снижалось количество потребляемых анальгетиков вплоть до окончания периода наблюдений (табл. 1). При анализе дневников ГБ, пациентки 2-й группы принимали меньшее количество лекарственных препаратов, но достоверной разницы с 1-й группой не отмечено.

Данные зафиксированных нежелательных явлений (НЯ) во время исследования представлены в табл. 2. Корреляции между дозой препарата и количеством НЯ не выявлено. Чаще остальных фиксировались жалобы на головную боль и асимметрию бровей. Все Н.Я. были редкими и редуцировались в течение 2—3 нед после процедуры. Отмечено снижение количества НЯ от процедуры к процедуре.

Удовлетворенность лечением, по данным анкетного тестирования, после 1-го введения ботокса составила 55% в 1-й группе и 58% во 2-й, т. е. была достаточно высокой. Дальнейшие наблюдения показали, что при введении 195 ЕД ботокса отмечалось прогредиентное нарастание удовлетворенности лечением в течение всего исследования до 82% (рис. 4).

ХМ отличаются тяжелым течением, распространенностью и длительной потерей трудоспособности [9]. В Клинике Г.Б. накоплен большой опыт по применению БТА в профилактическом лечении ХМ, однако вопрос дозирования является предметом дискуссий. Это связано с несколькими аспектами: ценой препарата (чем выше доза, тем выше цена), отсутствием готовности пациентов и врачей к широкому применению БТА и зарегистрированными показаниями, регламентирующими применение ботокса. Согласно инструкции, ботокс является единственным зарегистрированным в России токсином для «облегчения симптомов мигрени, отвечающим критериям ХМ (ГБ присутствует 15 дней в месяц или более, из них не менее 8 дней мигрень) при неадекватном ответе на применение профилактических противомигренозных препаратов или их непереносимости»

В настоящем исследовании сравнивали эффективность двух доз ботокса, опираясь на собственный длительный опыт и рекомендованную в инструкции дозировку 155—195 ЕД. В результате проведенной терапии достоверно снижалась частота приступов ГБ в обеих группах уже после 1-го введения. На этом этапе количество вводимого препарата существенного не влияло на результат. После 3-го введения ботокса частота приступов стала достоверно меньшей во 2-й группе, что является отражением дозозависимости эффектов БТА [21, 22]. По данным S. Aurora и соавт. [23], повторные инъекции ботокса оказывают кумулятивный лечебный эффект. S. Silberstein и соавт. [24] показали, что для получения достаточного ответа на лечение БТА необходимо проведение как минимум двух, а желательно трех повторных процедур. Имеющиеся данные соответствуют результатам, полученным в настоящем исследовании, и, вероятно, связаны с большим снижением периферической и центральной сенситизации при повторном введении препарата в зависимости от его количества. При лечении ХМ ботоксом рекомендовано проведение последовательно трех курсов инъекций с интервалом 12 нед. ХМ отрицательно влияниют на качество жизни пациентов [12], что ведет к высокому уровню дезадаптации и значительному снижению повседневной активности (значения выше 40 баллов по шкале MIDAS у пациенток, включенных в исследование). В настоящее время накоплены определенные данные [25], подтверждающие возможность коррекции психоэмоциональных нарушений путем введения ботулотоксинов. Достоверное снижение дезадаптации у наших пациенток наступало на фоне 1-го введения ботокса в обеих группах, после 2-го и 3-го введения отмечалось достоверно большее влияние 195 ЕД ботокса на боль и трудоспособность пациентов, что важно для повышения качества жизни. Таким образом, влияние на дезадаптацию в проведенном исследовании было также дозозависимым.

НЯ являются самой частой причиной прекращения терапии пациентками с ХМ [26]. В представленной работе НЯ были редкими и обратимыми, что повышает приверженность ботулинотерапии. Важный параметр любого лечения — удовлетворенность пациенток результатом. Данный показатель был высоким в обеих группах после каждого введения ботокса, что дает возможность повышать приверженность пациенток терапии, которая у больных ХМ чрезвычайно низка — только ½ пациентов доводит лечение до конца [27]. Тем не менее во 2-й группе удовлетворенность лечением была более выраженной и стабильной, т. е. при введении 195 ЕД ботокса достигался хороший клинический эффект.

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о высокой эффективности повторных введений ботокса и позволяют рекомендовать к использованию в профилактическом лечении ХМ 195 ЕД ботокса как более эффективную дозу. Профилактическое лечение должно включать не менее трех повторных циклов и продолжаться до тех пор, пока у пациентки сохраняется польза от введения ботокса и отсутствуют серьезные НЯ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.