Антипсихотические средства, психофармакологические свойства которых были обнаружены благодаря счастливой случайности, представляют собой первый класс психотропных лекарственных средств с очевидной клинической эффективностью^​1​᠎.

С появлением хлорпромазина и других антипсихотиков, которое не без оснований называют третьей революцией в психиатрии^​2​᠎, связаны изменение облика и поведения пациентов с шизофренией и другими психическими расстройствами, улучшение атмосферы психиатрических больниц, а также — хотя это и оспаривается рядом экспертов — деинституционализация психиатрии с развитием внебольничной лечебной помощи и другие благоприятные для пациентов и общества процессы.

Применение антипсихотиков рассматривается также в качестве одного из предполагаемых факторов, лежащих в основе патоморфоза шизофрении, который проявляется смягчением ее течения со сдвигом в сторону относительно доброкачественных, в том числе непсихотических форм.

Эффективностью антипсихотиков в лечении шизофрении объясняется нередкое использование (главным образом в англоязычной литературе) эквивалентного термина «антишизофренические препараты» (antischizophrenic drugs), не вполне удачного, по нашему мнению, поскольку эти лекарственные средства эффективны в лечении не только шизофрении, но и психозов любого другого происхождения.

Второй, весьма архаичный синоним антипсихотиков, не соответствующий их фармакологическому спектру, — «большие транквилизаторы» (major tranquilizers) — практически полностью вышел из оборота, тогда как понятие «нейролептики» (neuroleptics), отражающее скорее побочные, чем лечебные эффекты антипсихотиков, до сих пор достаточно широко используется в профессиональной терминологии.

Необходимо отметить, что понятие «антипсихотики» также не полностью отражает фармакологические свойства и клиническое предназначение данных лекарственных препаратов, используемых в лечении не только психозов, но и непсихотических психических расстройств.

Таким образом, ни одно из названий обсуждаемого фармакологического класса психотропных лекарственных средств нельзя считать полностью удовлетворительным, но вместе с тем обозначение «антипсихотики» следует, видимо, считать наиболее удачным из всех возможных.

Клинические эффекты антипсихотиков главным образом объясняются их влиянием на дофаминовые рецепторы и в первую очередь их D₂-рецепторы. Нейровизуализационные исследования указывают на связь острых психозов с интенсивностью высвобождения дофамина в некоторых областях головного мозга, в частности в стриатуме, а также на то, что эффективность антипсихотиков в определенной степени коррелирует с выраженностью этого процесса [2].

Установлено [3], что антипсихотическое действие лекарственных препаратов достигается при связывании 60—70% дофаминовых D₂-рецепторов; превышение этого показателя приводит к появлению экстрапирамидных симптомов либо гиперпролактинемии, но не сопровождается увеличением эффективности терапии.

Наряду с дофаминергической активностью определенное значение в развитии клинических эффектов антипсихотиков, и в первую очередь их способность уменьшать негативные симптомы шизофрении, придается их влиянию на серотониновые рецепторы.

Антипсихотики принято разделять на типичные, или препараты первого поколения, родоначальником которых является хлорпромазин, и атипичные, или препараты второго поколения, история которых начинается с клозапина.

Атипичные антипсихотики характеризуются менее выраженным сродством к D₂-рецепторам, чем типичные препараты, и этим, как принято считать, определяется более низкая частота экстрапирамидных симптомов по сравнению с типичными препаратами при равной клинической эффективности лекарственных средств обеих групп [2]. Меньшую частоту возникновения экстрапирамидных симптомов, а также влияние на негативные симптомы шизофрении при лечении атипичными антипсихотиками связывают также со свойственной им более высокой величиной соотношения между воздействием на серотониновые и дофаминовые рецепторы [2].

Отрицательным свойством атипичных антипсихотиков является повышенная по сравнению с типичными способность повышать синтез пролактина, а также неблагоприятные метаболические эффекты, включая возможность провокации сахарного диабета и нарушения липидного обмена.

Считается, что типичные и атипичные антипсихотики различаются лишь переносимостью и характеризуются примерно равной клинической эффективностью; исключение составляет клозапин, превосходящий в соответствии со многими данными любые другие лекарственные средства в лечении шизофрении и назначаемый при ее фармакорезистентных формах.

Преимущества атипичных антипсихотиков в переносимости служат главной причиной того, что многие национальные и международные клинические руководства рекомендуют их в качестве препаратов первого выбора при лечении шизофрении (исключение и здесь представляет клозапин, который, несмотря на высокую эффективность в лечении шизофрении, в связи с риском агранулоцитоза рекомендуется лишь в качестве препарата резерва).

Необходимо отметить, что, по мнению многих экспертов [2, 4], разграничение антипсихотиков на типичные и атипичные носит достаточно условный характер: например самый первый антипсихотик хлорпромазин при назначении в умеренных дозах сравнительно редко вызывает экстрапирамидные симптомы, тогда как антипсихотик второго поколения рисперидон, входящий в число препаратов, наиболее часто назначаемых при шизофрении, характеризуется сравнительно высокой частотой неврологических проявлений нейролепсии.

Подчеркивается условность выделения атипичных антипсихотиков в отдельную совокупность и в связи с выраженной фармакологической неоднородностью этой группы: например клозапин крайне редко вызывает экстрапирамидные симптомы, тогда как при назначении рисперидона, как уже указывалось выше, эти побочные явления возникают чаще, чем при использовании любого другого антипсихотика второго поколения [2, 5, 6], а другие препараты этой группы с точки зрения переносимости занимают промежуточное положение между клозапином и рисперидоном. Таким образом, основной критерий разграничения антипсихотиков двух поколений, а именно способность вызывать экстрапирамидные нарушения, оказывается ненадежным, и объединение атипичных антипсихотиков в единую фармакологическую категорию не имеет надлежащего обоснования.

Ряд специалистов [7—9] подвергают сомнению превосходство атипичных антипсихотиков над типичными, и дискуссии о том, насколько преимущества препаратов второго поколения перевешивают их относительно высокую стоимость и неблагоприятные нейроэндокринные и метаболические эффекты (а также менее выраженную, но отнюдь не отсутствующую способность вызывать экстрапирамидные нарушения), ведутся уже много лет.

Данные систематических обзоров и мета-анализов наиболее известных рандомизированных контролируемых исследований не дают оснований для утверждения о более эффективном влиянии атипичных антипсихотиков на позитивные симптомы шизофрении по сравнению с типичными препаратами [8].

Еще более важно, по нашему мнению, что мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований, проведенный S. Leucht и соавт. [5], не позволил выявить превосходство антипсихотиков второго поколения над традиционными антипсихотиками в способности устранять негативные симптомы шизофрении, хотя эта способность наряду с низкой частотой экстрапирамидных симптомов рассматривается в качестве фундаментального отличительного свойства атипичных антипсихотических средств.

На основании анализа 8 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований сравнительной эффективности и переносимости антипсихотиков обоих поколений с участием 1241 пациента C. Bonham и C. Abbott [10] констатировали отсутствие выраженных различий между ними (оговариваясь, что исключение из общего правила представляет клозапин). Авторы весьма осторожно высказались об условности разграничения антипсихотиков на типичные и атипичные, обратили внимание на гетерогенность рецепторного профиля препаратов обоих поколений и при определении тактики лечения в конкретных клинических ситуациях рекомендовали учитывать индивидуальный фармакологический профиль каждого из лекарственных средств.

G. Gründer и соавт. [11], основываясь на данных исследований двух десятилетий, предшествующих публикации их статьи, поставили вопрос о необходимости пересмотра самой концепции «атипичности» (atypicality) антипсихотиков второго поколения в связи с недостаточными основаниями для суждения об отсутствии риска экстрапирамидных симптомов и уменьшении негативных симптомов при назначении этих препаратов пациентам с шизофренией.

Результаты I фазы известного американского исследования CATIE (Clinical Antipsychotics Trial of Intervention Effectiveness) [12] также показали отсутствие преимуществ любых атипичных антипсихотиков (за исключением оланзапина) по сравнению с типичным антипсихотиком перфеназином по критерию частоты преждевременного прекращения лечения, связанного с побочными эффектами. Однако A. Schatzberg и C. DeBattista [4] отметили недостаточную продолжительность наблюдения пациентов в проекте CATIE как возможное препятствие для полноценного статистического учета паркинсонизма и поздней дискинезии, для появления которых (особенно последней) требуются годы приема препаратов. Кроме того, авторы [4] обратили внимание на то, что в ранних исследованиях галоперидол в соответствии с клиническими традициями того времени назначался пациентам в суточной дозе 20 мг, тогда как связывание 80% дофаминовых D₂-рецепторов, более чем достаточное для антипсихотического действия, достигается при введении препарата в дозе 2—5 мг.

В Европейском исследовании CUtLASS (Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Studies) [13], так же как и в CATIE, было выявлено отсутствие заметных различий терапевтических исходов шизофрении и переносимости лечения в зависимости от применения типичных или атипичных антипсихотиков.

Весьма примечательны, по нашему мнению, данные систематического обзора и мета-анализа 114 исследований сравнительной эффективности (рандомизированные контролируемые испытания) и сравнительной оценки побочных эффектов (когортные исследования продолжительностью не менее 2 лет) антипсихотиков первого и второго поколений, подготовленных сотрудниками Университета штата Альберта (Канада) [14]. Авторы сообщили об умеренных доказательствах преимущества галоперидола над оланзапином в лечении позитивных симптомов шизофрении, подчеркивая, что различия зависели от используемых клинических шкал: они отмечались при использовании шкалы оценки позитивных симптомов (Scale for the Assessment of Positive Symptoms — SAPS), но отсутствовали при применении шкалы оценки позитивных и негативных синдромов (Positive and Negative Syndrome Scale — PANSS). Оланзапин демонстрировал клинически значимое превосходство над галоперидолом при воздействии на негативные симптомы, но доказательства этого различия, выявленного с помощью шкал PANSS и SANS, также носили умеренный характер. Кроме того, не было установлено существенных различий показателей смертности при лечении хлорпромазином в сравнении с оланзапином и галоперидолом в сравнении с арипипразолом, притом что риск метаболического синдрома при применении оланзапина в 10 раз превышал аналогичный показатель при назначении галоперидола (22% против 2%). Авторы отметили, что при оценке показателей был низкий уровень доказательств. Сравнительный риск поздней дискинезии для хлорпромазина и клозапина был оценен авторами в 9 и 5% соответственно (что существенно ниже соответствующих показателей для часто назначаемых в лечении шизофрении галоперидола и рисперидона). Выявленное различие не вызывает удивления, поскольку известно, что клозапин, хотя и является самым первым антипсихотиком второго поколения, однако реже любого другого антипсихотика способствует появлению экстрапирамидных симптомов, что позволяет называть его «атипичнейшим» антипсихотиком и даже причислять к несуществующему третьему поколению этого класса психотропных лекарственных средств. Подчеркнув недостаточную продолжительность отдельных наблюдений и неоднородный характер исследований, ограничивающий возможность корректного сравнения результатов, авторы тем не менее делают вывод, что проведенный анализ не выявил очевидных различий между антипсихотиками первого и второго поколений в лечении шизофрении [14].

P. Schulte и соавт. [15], основываясь на данных 7 исследований с независимым финансированием, проведенных в течение 5 лет и в основном включавших пациентов обычных психиатрических учреждений, сообщают о весьма небольших преимуществах или даже полном отсутствии преимуществ атипичных антипсихотиков над типичными препаратами.

С применением антипсихотиков второго поколения и их способностью увеличивать массу тела и нарушать метаболизм глюкозы некоторые исследователи [16] по меньшей мере последние 20 лет связывают рост коморбидных висцеральных нарушений, ассоциированных с ожирением, у пациентов с шизофренией.

A. Schatzberg и C. DeBattista [4] указывают, что многие клиницисты, особенно в первичном звене здравоохранения, ошибочно полагают, что атипичные антипсихотики в отличие от типичных препаратов полностью лишены способности вызывать экстрапирамидные нарушения, включая акатизию, дистонии и позднюю дискинезию, и недостаточный учет терапевтических рисков нередко приводит к осложнениям лечения.

Отсутствие надлежащих доказательств очевидных преимуществ атипичных антипсихотиков над типичными позволяет многим специалистам ставить вопрос о возможности назначения больным шизофренией и психозами другой этиологии, а также пациентам с психомоторным возбуждением традиционных антипсихотиков, в том числе хлорпромазина как первого, но до сих пор не утратившего терапевтической ценности лекарственного препарата.

Британские эксперты [17] полагают, что, несмотря на возможные побочные эффекты (от которых, к сожалению, не свободно ни одно лекарственное средство с доказанной клинической эффективностью), хлорпромазин продолжает широко использоваться в мировой клинической практике благодаря повсеместной доступности, выраженному седативному действию и способности оказывать умиротворяющее влияние на опасных пациентов без возникновения фармакогенного ступора.

К перечисленным особенностям препарата следует, безусловно, добавить доступную цену, создающую хлорпромазину значительные конкурентные преимущества, особенно в условиях ограниченного финансирования общественного здравоохранения.

По данным одного из рандомизированных исследований [17], вошедших в Кохрейновский регистр исследований шизофрении, лечение хлорпромазином значительно реже требует назначения дополнительных лекарственных средств, чем лечение другим прототипическим антипсихотиком — галоперидолом.

В Великобритании показания к применению хлорпромазина включают шизофрению, шизофреноподобные психозы, манию, психомоторное возбуждение, тяжелые формы тревоги и общественно опасное поведение^​3​᠎.

Однако хлорпромазин и другие антипсихотики первого поколения до сих пор рекомендуются в качестве средств лечения и бредовых психозов, не связанных с шизофренией [19].

В обзорной статье P. Muskin и соавт. [20] пишут о необоснованности опасений практических врачей в отношении хлорпромазина, связанных с его переносимостью. На основе анализа нескольких десятков клинических исследований они сделали вывод, что единственным опасным (это слово авторами статьи берется в кавычки) эффектом хлорпромазина является снижение артериального давления, прочно ассоциированное с парентеральным введением препарата. На основании изученного материала авторы пришли к заключению, что при рациональном дозировании препарата с избеганием парентерального (особенно внутривенного) введения вероятность развития артериальной гипертензии может быть сведена к безопасному минимуму.

В систематическом Кохрейновском обзоре K. Dudley и соавт. [21], выделив в диапазоне суточной дозы хлорпромазина три ступени (низкие дозы — до 400 мг, средние — от 401 до 800 мг и высокие — свыше 800 мг), отметили существенное снижение в последние 50 лет средних доз препарата, используемых в лечении шизофрении и шизофреноподобных психозов. Причем уменьшение доз хлорпромазина произошло не под влиянием результатов контролируемых исследований, а благодаря клиническому опыту специалистов. Установлено отсутствие различий в общем и психическом состоянии пациентов, применяющих низкие и средние дозы препарата; получены также умеренные доказательства того, что средние дозы чаще, чем низкие, вызывают экстрапирамидные симптомы. Максимальные показатели удержания в лечебных программах констатированы при использовании средних доз хлорпромазина. Лечение часто прекращалось пациентами, получающими низкие дозы препарата, что исследователи объясняют нарушениями поведения, связанными, видимо, с недостаточным терапевтическим эффектом. И значительно чаще лечение прерывали больные, которым были назначены высокие дозы хлорпромазина, — по-видимому, в связи с худшей переносимостью терапии. В заключительной части статьи авторы констатируют, что хлорпромазин, несмотря на множество более новых препаратов, по-прежнему входит в круг наиболее часто назначаемых антипсихотиков, и указывают на необходимость рационального дозирования препарата, позволяющего минимизировать риск побочных явлений и осложнений лечения.

Приведенные данные позволяют, по нашему мнению, вслед за многими отечественными и зарубежными экспертами подвергнуть определенному сомнению незыблемость принципа использования атипичных антипсихотиков в качестве препаратов первого выбора при лечении шизофрении и психозов иной этиологии и поставить вопрос о возможности применения традиционных препаратов в тех клинических ситуациях, когда подобное терапевтическое решение представляется оптимальным.

Конфликт интересов: статья подготовлена при поддержке фармацевтической компании АО «Валента фармацевтика».

e-mail: yura-sivolap@yandex.ru