Клинико-лабораторное обоснование применения мелатонина при хронических цереброваскулярных заболеваниях и метаболическом синдроме

Авторы:
  • О. В. Тихомирова
    ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова» МЧС России, Санкт-Петербург, Россия
  • Н. Н. Зыбина
    ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова» МЧС России, Санкт-Петербург, Россия
  • О. В. Бобко
    ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова» МЧС России, Санкт-Петербург, Россия
  • М. Ю. Фролова
    ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова» МЧС России, Санкт-Петербург, Россия
Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018;118(12): 44-48
Просмотрено: 1562 Скачано: 137

Хронические цереброваскулярные заболевания (ХЦВЗ) являются одной из основных причин инвалидизации и смертности, что определяет необходимость поиска эффективной профилактики и терапии с учетом ведущих факторов риска в каждом конкретном случае. Важным фактором риска острых цереброваскулярных заболеваний и ХЦВЗ является метаболический синдром (МС), причем с увеличением числа компонентов МС растет вероятность развития инсульта [1], прогрессивно ухудшается цереброваскулярная реактивность и перфузия головного мозга [2]. Наличие М.С. у пациентов с хронической ишемией мозга (ХИМ) значительно повышает риск развития когнитивных расстройств сосудистого генеза [3]. Лечение ХИМ, ассоциированной с МС, является сложной задачей и должно включать патогенетическую терапию МС.

Патогенез МС, по мнению многих исследователей, связан с инсулино- и лептинорезистентностью, в развитии которых существенную роль играет снижение продукции гормона мелатонина [4]. Ритм секреции мелатонина эпифизом носит четко выраженный циркадианный характер. Уровень мелатонина в крови начинает повышаться в вечернее время, совпадая с уменьшением уровня освещенности, достигает максимума в середине ночи (в 2—3 ч), затем прогрессивно уменьшается к утру. Максимальная ночная концентрация мелатонина достигает 200 пг/мл, снижаясь в дневное время до 10 пг/мл [5]. Мелатонин выполняет функцию химического переносчика информации из циркадианного водителя ритма через мелатониновые рецепторы МТ1 и МТ2. Наличие рецепторов МТ1 и МТ2 в супрахиазматическом ядре, сосудах, адипоцитах, надпочечниках и поджелудочной железе определяет функции мелатонина в регуляции цикла сон—бодрствование и синхронизации наступления сна с изменением метаболических процессов. Мелатонин участвует в регуляции синтеза адипокинов, к числу которых относятся лептин, адипонектин и ингибитор активатора плазминогена 1-го типа (PAI-I). Лептин синтезируется адипоцитами после приема пищи и является посредником в восприятии чувства сытости. Адипонектин способствует инсулинзависимому поглощению глюкозы мышцами. PAI-1 играет существенную роль в регуляции гемостаза, подавляя активность плазминогена. Повышение секреции лептина и PAI-1 и снижение синтеза адипонектина адипоцитами при МС играют важную роль в патогенезе ХЦВЗ.

Экспериментальные исследования [6, 7] позволяют считать дефицит мелатонина важным фактором риска развития МС, а прием мелатонина — эффективным средством для его коррекции. Однако клинические наблюдения дают противоречивые результаты и нет единого мнения о показаниях к назначению мелатонина для лечения цереброваскулярных заболеваний с коморбидным МС.

Цель исследования — оценка роли дефицита мелатонина в развитии МС и ХИМ.

Материал и методы

Обследованы 179 мужчин с ХИМ в возрасте от 45 до 75 лет, проходивших стационарное лечение в клинике Всероссийского центра экстренной и радиационной медицины (ВЦЭРМ) им. А.М. Никифорова.

Критериями включения в исследование было наличие ХИМ и хотя бы одной из характеристик, входящих в определение МС: абдоминальное ожирение —окружность талии (ОТ) у мужчин более 94 см; уровень триглицеридов более 1,7 ммоль/л (150 мг/дл) или медикаментозная терапия гипертриглицеридемии; концентрации липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) менее 1 ммоль/л (40 мг/дл) у мужчин или медикаментозная терапия дислипидемии; повышенный уровень артериального давления (АД) (более 130/85 мм рт.ст.) или антигипертензивная терапия при артериальной гипертензии в анамнезе; повышенный уровень гликемии натощак — более 5,6 ммоль/л (100 мг/дл) и более 7,8 ммоль/л через 2 ч после перорального глюкозотолерантного теста или прием сахароснижающей терапии.

Диагноз МС устанавливали в соответствии с Международными рекомендациями 2009 г. [8] при наличии любых 3 признаков из перечисленных выше.

Критериями исключения были заболевания головного мозга несосудистого генеза (демиелинизирующие, нейродегенеративные, инфекционные и онкологические заболевания), декомпенсированная соматическая патология.

Всем пациентам выполняли магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга с помощью аппарата Magnetom Verio («Siemens», США) с напряженностью магнитного поля 3 Тл. Стандартное обследование проходило с использованием T1- и T2-взвешенных изображений в 3 плоскостях и тяжело взвешенных по T2 в аксиальной плоскости (TIRM), на которых определяли наличие и количество очагов глиоза и выраженность лейкоареоза. Диагностику атеросклеротического поражения брахиоцефальных артерий с оценкой толщины комплекса интима—медиа (КИМ) проводили на УЗ-сканере ALPIO-300 («Toshiba», Япония) с соблюдением методических условий Мангеймского консенсуса (Mannheim Carotid Intima—Media Thickness and Plaque Consensus (2004, 2006, 2011). Цереброваскулярную реактивность оценивали методом допплерографии по результатам гиперкапнического теста с задержкой дыхания.

Лабораторная диагностика включала определение параметров липидного спектра, обмена глюкозы, медиаторов воспаления, маркеров метаболизма жировой ткани, экскреции метаболита мелатонина — 6-сульфатоксимелатонина (6-СОМТ). Материалом для исследования служили сыворотка и плазма крови пациентов, полученные стандартным способом. Экскрецию 6-СОМТ оценивали в 3 порциях мочи: дневной (8—18), вечерней (18—23), ночной (23—8). Биохимические исследования были выполнены в отделе лабораторной диагностики ВЦЭРМ им. А.М. Никифорова на биохимическом анализаторе UniCel DxC 600 («Beckman Coulter», США), иммунохимическом анализаторе Immulite 2000 («Siemens», США) с использованием реактивов производителя оборудования. Методом твердофазного иммуноферментного анализа определяли содержание лептина (DBC, Канада), адипонектина («BioVender», Чешская Республика), PAI-I («Technoclone», Австрия), 6-СОМТ («Buhlmann», Швейцария).

Для статистической обработки полученных данных была использована система Statistica for Windows (версия 10). В соответствии с задачами анализа был выполнен расчет элементарных статистик (М±SD, min—max, Me [Q25; Q75]. Сравнение изучаемых количественных параметров в группах осуществлялось с использованием непараметрических критериев Манна—Уитни, Колмогорова—Смирнова, медианного χ2, так как распределение показателей не соответствовало критериям нормальности. Анализ частотных характеристик показателей проводился с помощью непараметрических методов: χ2 и критерия Фишера.

Результаты

У пациентов с ХИМ в основном (88%) диагностировали гипертоническую болезнь (ГБ), абдоминальное ожирение (72%) и атеросклероз брахиоцефальных артерий (64%). МС был выявлен у 93 (52%) больных, из них у 49 (52%) было отмечено 3 критерия МС, у 25 (27%) — 4 и у 18 (19%) — 5. Среди 86 пациентов, которым не был поставлен диагноз МС, отсутствие метаболических нарушений имело место у 57 (66%), из них у 26 выявили только ГБ, у 31 — ГБ и абдоминальное ожирение, в остальных 29 случаях наблюдались различные сочетания нарушений метаболизма, ГБ и ожирения с наличием не более 2 из 5 признаков МС.

Атеросклеротические бляшки в брахиоцефальных артериях были верифицированы у 115 (64%) пациентов, почти с равной частотой у пациентов с МС (у 67%) и без МС (у 62%). Распространенность компонентов МС у пациентов с ХИМ была следующая: глюкоза более 5,6 ммоль/л была отмечена у 82 (46%) больных, ЛПВП<1 ммоль/л — у 48 (27%), триглицериды более 1,7 ммоль/л — у 56 (31%), ОТ>94 см — у 128 (72%), АД выше 130/85 мм рт.ст. или прием гипотензивных препаратов — у 157 (88%).

Оценку суточной динамики синтеза мелатонина проводили по результатам анализа экскреции 6-СОМТ в ночной, дневной и вечерней порциях мочи. Результаты анализа показали большой разброс в индивидуальных значениях синтеза мелатонина и выраженное отклонение от нормального распределения. В связи с выраженной вариабельностью индивидуальных значений дополнительно были рассчитаны относительные показатели, отражающие долю ночного, вечернего и дневного мелатонина от общего суточного количества. Значения абсолютных и относительных показателей экскреции 6-СОМТ у обследованных пациентов представлены в табл. 1.

Таблица 1. Характеристика суточной динамики экскреции 6-СОМТ у пациентов с ХИМ

Для изучения зависимости между секрецией мелатонина и нарушениями липидного и углеводного обмена было проведено сопоставление между показателями обмена в двух группах: с низким (нижняя квартиль) и высоким (верхняя квартиль) уровнем суточной экскреции 6-СОМТ (табл. 2).

Таблица 2. Характеристика пациентов с ХИМ в зависимости от уровня экскреции 6-СОМТ Примечание. Здесь и в табл. 3: ХС — холестерин; hsСРБ — высокочувствительный СРБ; индекс HOMA — индекс инсулинорезистентности (Homeostasis Model assessment of insulin Resistance); САД — систолическое АД; ДАД — диастолическое АД.

Анализ результатов экскреции 6-СОМТ показал, что низкий уровень суточной экскреции сочетался с изменениями суточной динамики в виде снижения ночной и увеличения вечерней порции. Таким образом, эта группа характеризовалась не только общим снижением мелатонина, но и более выраженными проявлениями десинхроноза, что в совокупности определяло значительные нарушения регуляторных функций мелатонина.

Пациенты с низкой и высокой экскрецией 6-СОМТ были сопоставимы по возрасту и не отличались по выраженности абдоминального ожирения, уровню АД, триглицеридов, ЛПВП и липопротеидам низкой плотности (ЛПНП). Достоверные различия между группами были выявлены только по уровню адипокинов и показателям обмена глюкозы. Низкий уровень экскреции 6-СОМТ сочетался с повышением PAI-1, отношения лептин/адипонектин и индексу НОМА. Кроме того пациенты с низкой суточной экскрецией 6-СОМТ характеризовались более выраженным поражением стенок сосудов, что отражалось в увеличении толщины КИМ и снижении цереброваскулярной реактивности, оцененной по данным гиперкапнического теста. Сочетание 4—5 компонентов МС было выявлено у 19 (42%) пациентов с низкой суточной экскрецией 6-СОМТ и только у 7 (15%) — с высокой (OR=3,9; 95% ДИ 1,3—12,2; p=0,01). Таким образом, абсолютный дефицит мелатонина и нарушение циркадианной динамики его синтеза со снижением ночной и увеличением вечерней продукции можно рассматривать как факторы риска развития инсулино-, лептинорезистентности, гиперкоагуляции и МС в целом. Комплекс этих метаболических изменений реализуется в повреждении сосудистой стенки, что выражается утолщением КИМ и нарушением функции эндотелия со снижением вазодилататорного резерва.

Снижение синтеза мелатонина зависит от многих факторов, в том числе от приема некоторых лекарственных средств. В контексте рассматриваемой проблемы наибольший интерес представляет оценка влияния β-блокаторов в связи с их известным влиянием на синтез мелатонина и частым назначением пациентам с сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями. Среди 179 обследованных пациентов в настоящем исследовании β-блокаторы принимали 84 (47%). В этой группе определялось значительное снижение экскреции 6-СОМТ в сочетании с признаками инсулино- и лептинорезистентности по сравнению с больными, не принимавшими β-блокаторы (табл. 3).

Таблица 3. Сравнительная характеристика показателей экскреции 6-СОМТ, углеводного и липидного обмена у пациентов с ХИМ, принимающих и не принимающих β-блокаторы

Обсуждение

Результаты настоящего исследования выявили наличие МС более чем у 50% пациентов с ХИМ. Эти данные еще раз подтверждают существующие представления о значительной роли МС в развитии цереброваскулярных заболеваний и необходимости комплексной терапии, направленной на коррекцию компонентов М.С. Лечение М.С. является сложной задачей. Воздействие на отдельные компоненты МС с использованием гипотензивных, сахароснижающих и холестеринснижающих препаратов не позволяет решить проблему в целом. Эффективная терапия МС должна включать воздействие на основные патофизиологические механизмы развития МС, т. е. на нарушение регуляции, определяющее развитие инсулино- и лептинорезистентности. В настоящее время накоплена достаточная доказательная экспериментальная база роли мелатонина в регуляции обменных процессов и эффективности использования его для лечения МС. В ряде клинических исследованиях показано [9, 10], что МС и сахарный диабет ассоциированы со снижением ночной секреции мелатонина. На различных экспериментальных моделях ожирения, сахарного диабета и гипертензии [4, 6, 7] было показано снижение висцерального ожирения, АД, гиперинсулинемии, уровня глюкозы, лептина, С-реактивного белка (СРБ) и повышение ЛПВП, адипонектина при использовании мелатонина. Доказано, что все эти метаболические эффекты реализуются через рецепторы MT1 и MT2. В то же время клинические исследования по использованию мелатонина для коррекции МС пока еще малочисленны. Добавление мелатонина к стандартной терапии МС и сахарного диабета показало свою эффективность в снижении АД, нормализации обмена липидов, углеводного обмена [11, 12]. Результаты российского мультицентрового исследования [13] эффективности и безопасности мелаксена (3 мг мелатонина) для лечения нарушений сна у пациентов с хронической церебральной сосудистой недостаточностью, включавшего 2062 пациентов, продемонстрировали высокую эффективность и безопасность применения мелатонина пациентами с ХИМ. Однако в перечисленных выше клинических работах при назначении мелатонина не учитывался уровень эндогенного мелатонина и нарушения его суточной динамики.

Полученные в настоящем исследовании данные о связи низкого уровня эндогенного мелатонина с нарушением его циркадианного ритма у пациентов с МС, ассоциированным с ХИМ, позволяют предложить как метод комплексную оценку экскреции 6-СОМТ для обоснования назначения мелатонина этим пациентам.

Группой особого риска являются пациенты, принимавшие β-блокаторы. Настоящее исследование еще раз подтвердило существующие представления о значительном снижении эндогенного мелатонина при приеме β-блокаторов, которые являются добавочным фактором риска развития МС и прогрессирования ХИМ.

Результаты работы убедительно свидетельствуют о значимой роли дефицита мелатонина в развитии МС и поражении сосудов у пациентов с ХИМ. Добавление мелатонина (мелаксен, ООО «Юнифарм») в комплексную терапию ХИМ, ассоциированной с МС и низким уровнем эндогенного мелатонина, является патогенетически обоснованным. Необходимы дальнейшие клинические исследования, посвященные доказательству эффективности использования мелатонина в комплексной терапии МС и ХИМ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: olvtikhomirova@gmail.com

Список литературы:

  1. Deedwania PC. Metabolic syndrome and vascular disease: is nature or nurture leading the new epidemic of cardiovascular disease? Circulation. 2004;109:2-41. https://doi.org/10.1161/01.CIR.0000110642.73995.BF
  2. Nazzaro P, Schirosi G, Mezzapesa D, Petruzzellis M, Pascazio L, Serio G, De Benedittis L, Federico F. Effect of clustering of metabolic syndrome factors on capillary and cerebrovascular impairment. Eur J Intern Med. 2013;24(2):183-188. https://doi.org/10.1016/j.ejim.2012.08.017
  3. Танашян М.М., Лагода О.В., Антонова К.В., Коновалов Р.Н. Хронические цереброваскулярные заболевания и метаболический синдром: подходы к патогенетической терапии когнитивных нарушений. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2016;116(9):106-110. https://doi.org/10.17116/jnevro201611691106-110
  4. Cipolla-Neto J, Amaral FG, Afeche SC, Tan DX, Reiter RG. Melatonin, energy metabolism and obesity: a review. J Pineal Res. 2014;56(4):371-381. https://doi.org/10.1111/jpi.12137
  5. Pandi-Perumal SR, Srinivasan V, Maestroni GJM, Cardinali DP, Poeggeler B, Hardeland R. Melatonin: Nature’s most versatile signal? FEBS J. 2006;273:2813-2838.
  6. Tan DX, Manchester LC, Fuentes-Broto L, Paredes SD, Reiter RJ. Significance and application of melatonin in the regulation of brown adipose tissue metabolism: Relation to human obesity. Obesity. 2010;12:167-188.
  7. Srinivasan V, Ohta Y, Espino J, Pariente JA, Rodriguez AB, Mohamed M, Zakaria R. Metabolic syndrome, its pathophysiology and the role of melatonin. Recent Pat Endocr Metab Immune Drug Discov. 2013;7(1):11-25.
  8. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ, Cleeman JI, Donato KA, Fruchart JC, James WP, Loria CM, Smith SC Jr. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the study of Obesity. Circulation. 2009;120(16):1640-1645. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.109.192644
  9. Мелатонин: перспективы применения в клинике. Под ред. проф. Рапопорта С.И. М.: ИМА-ПРЕСС; 2012.
  10. McMullan CJ, Hu FB, Forman JP. Melatonin secretion and the incidence of type 2 diabetes. JAMA. 2013;309(13):1388-1396. https://doi.org/10.1001/jama.2013.2710
  11. Możdżan Mich, Możdżan Mon, Chałubiński M. The effect of melatonin on circadian blood pressure in patients with type 2 diabetes and essential hypertension. Arch Med Sci. 2014;10(4):669-675.
  12. Hussain SA, Khadim HM, Khalaf BH, Ismail SH, Hussein KI, Sahib AS. Effects of melatonin and zinc on glycemic control in type 2 diabetic patients poorly controlled with metformin. Saudi Med J. 2006;27:1483-1488.
  13. Полуэктов М.Г., Левин Я.И., Бойко А.Н., Скоромец А.А., Бельская Г.Н., Густов А.В., Доронин Б.М., Повереннова И.Е., Спирин Н.Н., Якупов Э.З. Результаты российского мультицентрового исследования эффективности и безопасности мелаксена (мелатонин) для лечения нарушений сна у пациентов с хронической церебральной сосудистой недостаточностью. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2012;112(9):26-31.