Боль в нижней части спины (БНС) — это боль, локализованная в области спины между XII парой ребер и нижними ягодичными складками с иррадиацией или без иррадиации в нижние конечности. Несмотря на то что существует множество известных причин БНС (радикулопатия, остеопороз, инфекции, опухоли и т. д.), в 90% случаев конкретная причина боли при объективном и физикальном обследовании не выявляется [1, 2].

С учетом продолжительности симптомов БНС подразделяют на: острую, если она продолжается менее 6 нед; подострую — от 6 до 12 нед; хроническую — более 3 мес [2, 3]. Частые эпизоды обозначают как рецидивирующую боль [4]. У большинства пациентов эпизоды острой БНС, как правило, купируются самостоятельно или разрешаются в течение нескольких недель. Тем не менее авторы недавно проведенного исследования [5] сообщают о более медленном купировании и более высокой вероятности развития хронического состояния с продолжительностью более 3 мес более чем у 40% пациентов.

В соответствии с современными руководствами по лечению БНС клиницисты должны оценивать вероятность серьезной сопутствующей патологии во время сбора анамнеза и обследования пациента, используя систему «красных флажков» [6]: дисфункция кишечника и мочевого пузыря; парез или нарастание неврологических симптомов; боль, которая не проходит в состоянии покоя; отсутствие изменения интенсивности боли после 4 нед терапии; вынужденная поза; изменение функции внутренних органов в результате боли; наличие онкологического заболевания на момент развития боли или в анамнезе; лихорадку или снижение иммунитета; высокий риск переломов (например, остеопороз); одновременное наличие недомогания, утомляемости или снижения массы тела; выраженная утренняя скованность в качестве основной жалобы; невозможность передвигаться или обслуживать себя.

БНС у большинства людей возникает хотя бы один раз в жизни и является одной из наиболее частых причин обращения за медицинской помощью. Распространенность заболевания в течение жизни составляет 58—84% [1]. В Российской Федерации, согласно данным исследования ВОЗ по проблемам глобального старения и здоровья взрослых людей [7], распространенность БНС составляет 56% в популяции старше 50 лет, в крупных городах, таких как Москва и Санкт-Петербург, — до 77%. В систематическом обзоре 2012 г. [8], выполненном на основе популяционных исследований, общий показатель распространенности БНС с ограничением активности установлен на уровне 12%, а моментная распространенность (1 мес) — на уровне 23%. Данные этого систематического обзора показывают, что наиболее часто БНС отмечается среди женщин в возрасте 40—80 лет [8].

БНС представляет собой серьезную медицинскую и социально-экономическую проблему. Она ограничивает физическую активность пациентов и является ведущей причиной нетрудоспособности в промышленно развитых странах. Она создает значительную финансовую нагрузку на систему здравоохранения, высокие непрямые затраты для экономики вследствие снижения производительности труда [7], пребывания трудоспособного населения на больничных листах, раннего выхода на пенсию, презентеизма, ограничения повседневной активности больных [9]. Необходимо подчеркнуть, что в Европе прямые затраты при БНС составляют от 3 до 16% от общих затрат [9]. Согласно расчетам, общие (прямые и непрямые) ежегодные затраты при БНС могут превышать 100 млрд долларов в США [10]; 3,5—12 млрд фунтов в Великобритании [9]; 1,1 млрд евро в Бельгии; 1,8—3,3 млрд евро в Швеции и 6,4 млрд евро в Нидерландах [9].

Острая БНС, как правило, сопровождается выраженным мышечным спазмом, поэтому напряжение мышц может способствовать усилению боли. До сих пор неизвестно, является ли активация мускулатуры основной причиной боли, или же вовлечение мышц вторично по отношению к боли. Согласно хорошо известной модели болевой адаптации [11], мышцы вовлекаются в процесс для стабилизации и защиты сегментов позвоночника. В соответствии с другой моделью — теорией замкнутого круга [12] повышенная активность мышц приводит к локальной ишемии с последующим усилением боли, что способствует стойкому сохранению мышечного спазма. В последнее время были предложены более сложные подходы для понимания скелетно-мышечных изменений в процессе адаптации к боли. Вероятно, в адаптацию нервной системы входят дополняющие друг друга однонаправленные или конкурирующие изменения на множественных уровнях двигательной системы. Кроме того, происходит местное перераспределение мышечной активности, которое сопровождается нарушениями движения и скованностью [13].

Эти механизмы, по-видимому, в первое время играют защитную роль, однако препятствуют разрешению симптомов и приводят к стойкому сохранению боли и мышечного спазма. Миорелаксанты путем воздействия на моторные пути способствуют восстановлению физиологической функции мышц, уменьшению боли и в конечном итоге сокращению продолжительности заболевания.

Цель настоящего систематического обзора — представление существующих данных, касающихся эффективности, переносимости и профиля нежелательных явлений миорелаксантов, применяющихся в России, Беларуси и Казахстане (толперизон, тизанидин, тиоколхикозид и баклофен) при лечении острой неспецифической БНС.

Поиск литературы для оценки эффективности миорелаксантов был осуществлен в базах данных PubMed и Embase до 31.12.17 (см. Приложения 1—5 и рисунок). Для обзора отбирались рандомизированные контролируемые двойные слепые и открытые исследования с участием взрослых пациентов обоих полов с диагнозом БНС, опубликованные на английском, русском и французском языках. Были включены только исследования с применением миорелаксантов, доступных по крайней мере в одной из следующих стран: России, Беларуси и Казахстане, — в которых лечение проводилось в виде монотерапии одним из миорелаксантов (толперизон, тизанидин, тиоколхикозид или баклофен) или в качестве дополнения к анальгетикам (код ATХ N02B) или нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС) (код ATХ M01A). В случае сравнительных исследований отбирались только те, в которых применялись указанные выше препараты. Все миорелаксанты назначались внутрь или внутримышечно. Дополнительно были проверены списки литературы релевантных статей, а также выполнен web-поиск работ, которые не были выявлены в упомянутых базах данных.

Не было найдено ни одного систематического обзора, в котором проводился бы анализ какого-либо одного миорелаксанта при БНС. Обнаружено 3 систематических обзора, в которых оценивалась эффективность сразу нескольких миорелаксантов при БНС.

В результате 17 рандомизированных клинических исследований (РКИ), включая 3 открытых исследования, при БНС были определены как релевантные для оценки эффективности препаратов. В 5 РКИ сравнивались миорелаксанты и плацебо при монотерапии, а в 6 исследованиях — в качестве дополнительной терапии вместе с парацетамолом или НПВС. В 1 исследовании оценивалась эффективность толперизона и тиоколхикозида, в 2 — тизанидина и тиоколхикозида, в 3 — сравнивали стандартную монотерапию НПВС или анальгетиками с комбинированной терапией этими препаратами совместно с миорелаксантами, 3 РКИ содержали релевантную информацию для оценки безопасности использования миорелаксантов.

В Кокрейновском обзоре [14], посвященном применению миорелаксантов при неспецифической БНС, оценивались данные 30 исследований; авторы сделали вывод о существовании веских доказательств в пользу того, что применение миорелаксантов (в том числе толперизона, тизанидина, тиоколхикозида и баклофена) приводит к быстрому уменьшению боли у пациентов с острой БНС.

В обзор, выполненный R. Chou и соавт. [15], были включены данные по применению миорелаксантов, имеющихся в США (в том числе тизанидина и баклофена), и были обнаружены убедительные доказательства эффективности тизанидина по сравнению с плацебо у пациентов с острой болью в спине или шее. В отношении эффективности баклофена при скелетно-мышечных заболеваниях были обнаружены ограниченные или противоречивые данные. Обзор, выполненный А. Shaheed и соавт. [16], включал данные 15 исследований с применением 7 миорелаксантов (в том числе тизанидина и тиоколхикозида). На основании результатов 5 качественных исследований авторы сделали вывод, что миорелаксанты обеспечивают быстрое достижение клинически значимого обезболивающего эффекта при острой БНС.

Толперизон ингибирует потенциал-зависимые натриевые каналы и уменьшает амплитуду и частоту потенциала действия. Кроме того, он блокирует потенциал-зависимые кальциевые каналы, вызывая торможение пресинаптического высвобождения нейромедиаторов. Толперизон дозозависимо подавляет моно- и полисинаптические рефлексы на уровне спинного мозга; он также обладает лидокаиноподобной обезболивающей активностью и стабилизирует мембраны нервных клеток. Толперизон приводит к расслаблению мышц, не вызывая седативного эффекта или синдрома отмены, не обладает выраженным сродством к адренергическим, холинергическим, дофаминергическим или серотонинергическим рецепторам в ЦНС [17, 18].

В плацебо-контролируемом РКИ [17], в котором принимали участие 112 пациентов с хронической БНС, были получены данные относительно применения монотерапии толперизоном: препарат значительно уменьшал напряжение глубоких мышц через 10 и 21 сут лечения по сравнению с плацебо, о чем свидетельствовало изменение уровня порога болевой чувствительности к давлению. Общая самооценка эффективности лечения пациентами была также статистически значимо выше. При оценке дополнительных параметров, таких как общее клиническое впечатление (Сlinical Global Impression-improvement — CGI-I), статистически значимых различий между группами обнаружено не было.

В двух плацебо-контролируемых РКИ [19, 20] сравнивалась эффективность терапии толперизоном и плацебо в качестве дополнения к стандартной терапии с помощью НПВС. В обоих исследованиях была продемонстрирована более высокая эффективность в отношении уменьшения боли на основании оценки по визуальной аналоговой шкале (ВАШ). В исследовании, опубликованном М.Л. Кукушкиным и соавт. [19] с участием 239 пациентов добавление толперизона к терапии, помимо снижения боли, приводило к существенному улучшению функционального статуса пациентов согласно оценкам опросника нарушения жизнедеятельности Роланда—Морриса (Roland—Morris disability questionnaire — RMDQ), улучшению состояния пациентов по шкалам CGI-I и PGI-I (Patient Global Impression-improvement) и увеличению объема движений на основе оценки расстояния от кончиков пальцев до пола. Продолжительность периода нетрудоспособности и суточная доза диклофенака не различались между группами. С.В. Вербицкая и соавт. [20] на фоне применения толперизона обнаружили не только значительное уменьшение продолжительности боли, но и сокращение продолжительности временной нетрудоспособности. В открытом нерандомизированном проспективном исследовании [21] также была подтверждена более высокая эффективность толперизона по уменьшению боли на основании оценки по ВАШ.

Тизанидин является агонистом α₂-адренергических рецепторов, который действует на спинальном и супраспинальном уровне и подавляет пресинаптическую активность возбуждающих промежуточных нейронов [22]. В двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ [23] оценивалась эффективность тизанидина по сравнению с плацебо у 112 пациентов с острой БНС. К 3-м суткам пациенты группы тизанидина статистически значимо сократили потребление аспирина в подгруппе больных, ранее не получавших НПВС, таких изменений не отмечено на 7-е сутки лечения. На фоне применения тизанидина произошло существенное уменьшение интенсивности боли в состоянии покоя при оценке по 4-балльной шкале по сравнению с плацебо к 7-м суткам. Тем не менее разницы между группами при оценке интенсивности БНС в ночное время и при движении на основании ВАШ, а также ишиалгии обнаружено не было.

Результаты двух двойных слепых многоцентровых РКИ [24, 25] показали у пациентов с неспецифической БНС более высокую эффективность терапии при добавлении тизанидина к НПВС по сравнению с добавлением плацебо для уменьшения боли (при движении, в покое и в ночное время), интенсивность которой оценивалась по ВАШ и 4-балльной шкале. При использовании в комплексной терапии тизанидина было отмечено более выраженное снижение интенсивности боли по 5-балльной шкале [24]. Также было более выраженным уменьшение мышечного спазма при пальпации [25].

Однако в другом двойном слепом многоцентровом исследовании [26] были получены противоречивые результаты. При оценке выраженности ишиалгии, ограничения движений, боли в ночное время и в покое по ВАШ не было выявлено разницы между группами при добавлении к стандартной терапии тизанидина или плацебо. При этом на фоне применения тизанидина отмечалось значительное облегчение при ходьбе к 3-м, но не к 7-м суткам.

Тиоколхикозид является полусинтетическим производным колхикозида, который проявляет аффинность к глициновым рецепторам и GABA_A-рецепторам [27]. В двух многоцентровых двойных слепых РКИ [28, 29] оценивалась эффективность монотерапии тиоколхикозидом и плацебо при острой БНС. Терапия тиоколхикозидом приводила к существенному уменьшению интенсивности боли у пациентов, согласно оценке по ВАШ, уменьшению расстояния от рук до пола и общего потребления парацетамола. На фоне применения тиоколхикозида отмечалось значительное уменьшение мышечного спазма при пальпации [28], улучшение общей оценки пациентов и их способности к повседневной деятельности [29].

В открытом РКИ [30] оценивалась эффективность применения тиоколхикозида при его добавлении к стандартной терапии НПВС по сравнению с монотерапией НПВС. Комбинированная терапия способствовала существенному снижению интенсивности боли и улучшению функционального статуса согласно средним оценкам по ВАШ и опросникам нарушения жизнедеятельности.

В обсервационном исследовании [31] на фоне применения тиоколхикозида и НПВС было выявлено более выраженное уменьшение боли при оценке по ВАШ, а также повышение функциональной активности на основании оценки расстояния от кончиков пальцев до пола к 7-м суткам терапии (но не к 3-м) по сравнению с применением только НПВС.

Баклофен — агонист пресинаптических GABA_B-рецепторов. Он подавляет передачу на спинальном уровне, а также угнетает ЦНС [22]. В двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом РКИ [32] с участием 200 пациентов оценивалась эффективность терапии баклофеном при острой БНС. При применении баклофена в сравнении с плацебо было выявлено существенное уменьшение интенсивности боли в пояснице, болезненности и спазма паравертебральных мышц, нарушения повседневной активности и общей тяжести симптомов, оцениваемое как пациентом, так и врачом. В контролируемом РКИ [33] оценивалась эффективность баклофена при его добавлении к НПВС. Была установлена более высокая эффективность комбинированной терапии на основании оценки изменений показателей по числовой рейтинговой шкале и ВАШ.

В Кокрейновском систематическом обзоре [14] не было выявлено каких-либо значимых различий между показателями эффективности отдельных препаратов. В систематическом обзоре R. Chou и соавт. [15] не проводилось сравнительного анализа эффективности из-за отсутствия достаточного количества данных по применению миорелаксантов для лечения БНС. Тем не менее по результатам отдельных сравнительных исследований определялись некоторые различия между препаратами. При непосредственном сравнении эффективности толперизона и тиоколхикозида у пациентов с острой и рецидивирующей БНС было обнаружено существенное уменьшение боли на фоне лечения толперизоном. Толперизон показал значительную эффективность по сравнению с тиоколхикозидом через 1 нед лечения в отношении объема движений, оцениваемого по расстоянию от пальцев до пола, симптома Ласега, при оценке интенсивности боли по ВАШ в покое и при движении через 3 и 7 сут лечения [18]. Результаты двух других сравнительных исследований [27, 34] выявили значительно более выраженное уменьшение интенсивности боли согласно оценке по ВАШ на фоне применения тиоколхикозида по сравнению с тизанидином.

Исследователями Кокрейновского сотрудничества [14] была выявлена более высокая частота возникновения нежелательных явлений со стороны ЦНС у пациентов, получавших миорелаксанты, по сравнению с больными, получавшими плацебо. Наиболее частыми нежелательными явлениями были сонливость, головокружение и тошнота. Статистически значимой разницы в частоте развития нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта при приеме миорелаксантов или плацебо обнаружено не было. В систематическом обзоре, выполненном A. Shaheed и соавт. [16], средний показатель частоты развития нежелательных явлений на фоне применения миорелаксантов был аналогичен таковому при применении плацебо. Наиболее частыми нежелательными явлениями были тошнота, головокружение и головная боль.

Результаты обзора R. Chou и соавт. не выявили различий в отношении безопасности разных миорелаксантов [15]. Тем не менее это весьма разнородная по составу группа препаратов, и профили безопасности отдельных миорелаксантов могут значимо различаться. Известно, что тизанидин и баклофен оказывают седативное и симпатолитическое действие [35, 36]. Однако очевидно, что тиоколхикозид и толперизон подобными эффектами не обладают. Данные сравнительного двойного слепого исследования [27] показали, что тизанидин снижает быстроту психомоторных реакций по сравнению с тиоколхикозидом. В двух плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях [37, 38], посвященных безопасности миорелаксантов, по результатам объективных психометрических тестов не было обнаружено седативного эффекта толперизона и тиоколхикозида по сравнению с плацебо.

На основании результатов РКИ некоторые национальные руководства [39—47] рекомендуют назначать миорелаксанты для лечения острой БНС, как правило, совместно с анальгетиками или НПВС. В целом данные изученных исследований свидетельствуют о более высокой эффективности лечения миорелаксантами по сравнению с плацебо как в виде монотерапии, так и в качестве дополнительной терапии. Единых принятых стандартов по оценке клинических исходов пока не существует. В ранних исследованиях [23, 26] основной фокус был направлен на облегчение состояния больных, и исследователями использовались только ВАШ для оценки интенсивности боли в качестве конечной точки. В более поздних исследованиях стали акцентироваться также на улучшении подвижности пациентов, о чем свидетельствуют результаты оценок повседневной активности и показатели по функциональным шкалам.

Впоследствии была установлена эффективность добавления миорелаксантов к терапии НПВС как к «золотому стандарту» лечения БНС. Таким образом, целесообразным является применение комбинированной терапии. В одном из ранних исследований, в котором к ибупрофену добавлялся баклофен [26], улучшение было минимальным или вовсе отсутствовало, однако в более поздних исследованиях с применением тизанидина, а также тиоколхикозида [24, 25] была доказана более выраженная эффективность лечения при использовании миорелаксантов на основании улучшения функциональных параметров.

Помимо боли, снижение объема движений в поясничном отделе позвоночника оказывает негативное влияние на повседневную активность и трудоспособность. Быстрая реабилитация имеет большое социальное значение, и использование парентеральных форм препаратов может повысить эффективность терапии. Результаты исследования, проведенного в 7 российских клинических центрах [19] показали более высокую эффективность толперизона в отношении уменьшения интенсивности боли и увеличения подвижности при его добавлении к диклофенаку. Более выраженное улучшение обнаруживалось при ранней фазе лечения, когда использовались инъекции толперизона, однако позднее, при продолжении приема препарата перорально, улучшение сохранялось. Рассмотренные исследования продолжались по большей части 7—14 сут и были направлены на оценку эффективности терапии в остром периоде заболевания. Толперизон применялся вплоть до 21 сут и показывал более выраженную эффективность начиная с 10 сут и до окончания лечения [17].

В систематических обзорах значимой разницы в эффективности между разными миорелаксантами выявлено не было. Однако данные непосредственных сравнений были ограничены. Тиоколхикозид и тизанидин сравнивались в двух исследованиях [27, 34], причем в обоих были обнаружены более высокая эффективность тиоколхикозида в отношении облегчения боли, а также его более благоприятное воздействие на подвижность, хотя различия не были статистически значимыми. В одном исследовании [18] при сравнении действия толперизона и тиоколхикозида был выявлен более выраженный эффект толперизона при оценке всех параметров, включая шкалы оценки боли и результаты функциональных тестов.

В большинстве исследований принимали участие пациенты с БНС как минимум средней степени тяжести. Применение баклофена изучалось при более тяжелых состояниях пациентов, и результаты лечения показали его более высокую эффективность [32]. Разумно предположить, что у пациентов с симптомами средней и тяжелой степени тяжести будет достигнут более выраженный эффект при применении комбинированной терапии с включением анальгетиков и миорелаксантов.

В основном в исследования включались пациенты в возрасте от 17 до 75 лет без проведения отдельного анализа по возрастным подгруппам. Только в одном из исследований [17] было подчеркнуто, что у пациентов в возрасте от 40 до 60 лет были достигнуты наилучшие результаты на фоне применения толперизона.

Нежелательные явления при применении миорелаксантов имеют, как правило, легкую степень тяжести и не различаются между препаратами. Когда миорелаксанты используются в дополнение к НПВС, частота и тяжесть нежелательных явлений не увеличивается. Для некоторых миорелаксантов характерен седативный эффект [35, 36]. Возможность седативного действия изучалась у тизанидина, тиоколхикозида и толперизона. В сравнительном исследовании [27] был показан менее выраженный седативный эффект тиоколхикозида по сравнению с тизанидином. Обнаружено также, что толперизон не обладает влиянием на психомоторную деятельность (показатели не отличаются от плацебо) [37]. Применение любых препаратов, которые могут отрицательно повлиять на состояние бодрствования, должно тщательно учитываться в свете немедленных или отдаленных последствий (влияние на способность управлять автомобилем, работать, на сон и т. д.) [48].

В обзор были включены не все существующие в мире миорелаксанты с показаниями для применения при острой БНС. Чтобы сделать настоящий обзор более информативным и значимым для практических целей в изучаемой области, внимание было сконцентрировано на препаратах, доступных в России, Беларуси и Казахстане. Поскольку большинство исследований было проведено как минимум 10 лет назад, в них использовался неодинаковый дизайн. БНС оценивалась с помощью различных шкал, в качестве основного симптома и показателя использовалась функциональная активность.

На основании полученных данных были сделаны следующие выводы:

1. Имеется ряд качественных исследований с достаточным числом пациентов для оценки клинической значимости применения миорелаксантов для лечения острой БНС.

2. Применение миорелаксантов может быть рекомендовано в виде монотерапии или в комбинации с анальгетиками или НПВС для облегчения боли и улучшения подвижности у пациентов с острой неспецифической БНС.

3. Для разных миорелаксантов характерен разный профиль нежелательных явлений, что следует учитывать при выборе препарата для конкретного пациента. При выборе миорелаксанта для лечения острой неспецифической БНС во избежание развития седативного эффекта предпочтительным является использование тиоколхикозида и толперизона.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: guekht@mail.ru