Введение

Актуальность совершенствования методов терапии депрессивных состояний определяется в первую очередь их высокой распространенностью [1]. В России, по данным ВОЗ за 2018 г., депрессивными расстройствами страдают около 8 млн человек, что составляет 5,5% населения. В мире соответствующий показатель превышает 300 млн (4% населения), около 800 тыс. человек ежегодно погибают в результате завершенного суицида в возрасте от 15 до 29 лет.

Важнейшей проблемой является недостаточная эффективность традиционных методов терапии депрессии. Так, по данным М. Berlim и соавт. [2] 15% пациентов не реагируют на первый курс лечения антидепрессантом вне зависимости от его групповой принадлежности. Около 15% пациентов не восприимчивы к трем последовательным курсам антидепрессивной терапии [3]. В исследовании А. Rush и соавт. [4], состоящем из 4 последовательных этапов, результативность терапии снижалась при переходе на следующий этап лечения. Доля респондеров на четвертом этапе лечения составила 13%, а у пациентов, которым потребовалось больше курсов терапии, оказался выше риск рецидива заболевания. Кроме того, в ряде случаев можно столкнуться с повышенным риском развития побочных эффектов лечения, что в свою очередь может повлечь за собой ухудшение состояния, а также снижение комплаентности.

Высокая распространенность и социальная значимость затяжных, хронических и резистентных депрессий, а также недостаточная эффективность, а в ряде случаев опасность применения традиционных способов терапии делают целесообразным использование немедикаментозных методов, одним из которых является ритмическая транскраниальная магнитная стимуляция (рТМС), представляющая собой метод неинвазивной стимуляции головного мозга переменным магнитным полем. Первые успешные исследования, касающиеся лечения депрессивных расстройств [5—7], способствовали постепенному расширению области применения рТМС на психическую патологию других регистров.

В соответствии с наиболее распространенной гипотезой реализация терапевтического эффекта происходит за счет индуцированного магнитным полем торможения или возбуждения зон головного мозга, как в месте стимуляции, так и в отдаленных областях, имеющих функциональные связи с первичным очагом [8, 9]. Низкочастотная стимуляция (1 Гц и меньше) снижает активность зон головного мозга, а высокочастотная (<1 Гц), наоборот, повышает [10]. Предполагается, что, сообщая таким образом определенный ритм нейрональным сетям, изменяется синаптическая пластичность и происходит «модуляция процессов» в центральной нервной системе. Однако многие аспекты механизмов действия рТМС при психических заболеваниях остаются открытыми для обсуждения.

Несмотря на прогресс в изучении депрессивных расстройств, механизмы развития этой патологии все еще до конца не ясны. Так, например, в соответствии с данными ряда авторов [11—14], основой депрессии является нарушение взаимосвязей дорсолатеральной префронтальной коры (ДЛПК) и лимбической системы, с подавлением активности ДЛПК и ее повышением в поясной извилине и миндалевидном теле, что получило подтверждение в исследованиях с использованием фМРТ [15, 16].

Для исследования эффектов рТМС часто используются подходы, сочетающие этот метод с возможностями функциональной нейровизуализации. Имеются данные о влиянии рТМС на структуры мозга, участвующие в формировании болевых ощущений, зафиксированные с помощью фМРТ [17], а также исследования с применением позитронно-эмиссионной томографии по поиску биомаркеров эффективности для высокочастотной рТМС при аффективной патологии [18]. Вместе с тем целый ряд авторов [19—21] указывают на более высокую информативность нейрофизиологических показателей, так как методы нейровизуализации имеют более низкое временное разрешение и в большей степени отражают метаболические и гемодинамические изменения, вызванные нейрональной активностью.

Следует отметить, что данные фоновой электроэнцефалографии (ЭЭГ) позволяют оценить общее функциональное состояние головного мозга, в то время как параметры вызванных потенциалов (ВП) дают возможность выявить особенности его функционирования на различных временных этапах. Большой массив накопленных данных об аномалиях вышеуказанных характеристик в психиатрической клинике и, что не менее важно, высокая доступность метода делают нейрофизиологические параметры одними из наиболее перспективных для исследований в области рТМС.

По данным ряда авторов [22—25], даже одиночный импульс ТМС может привести к изменениям активности мозга. Краткосрочные явления после сеанса рТМС сохраняются около 60 мин, а их степень зависит от количества трейнов и интенсивности стимуляции [26]. В этой ситуации изменения могут отражать не только действие магнитного поля, но и ряд неспецифических факторов, влияющих на реактивность коры, таких как тревога перед процедурой, болевые ощущения, звуковые и зрительные раздражители и т. д. В исследовании с повторяющимися сеансами рТМС была установлена краткосрочная тенденция к потенциации изменений ЭЭГ — усиление спектральной мощности (СМ) альфа-ритма в F3, тета-ритма в F3, F4, коррелировавшая с положительным клиническим эффектом, развивавшемся после окончания курса [27].Существуют данные, согласно которым клиническое улучшение было отсрочено во времени и развилось спустя 8 нед после завершения курса из 15 процедур рТМС [28], что указывает на целесообразность оценки нейромодуляторных эффектов после окончания курса. Недавние исследования выявили усиление гамма-ритма у депрессивных пациентов в левой префронтальной области, коррелировавшее с улучшением психического состояния, кроме того, отмечено усиление гамма-ритма в контралатеральной правой лобной области [29]. Динамика показателей выраженности депрессивных расстройств по тесту-опроснику Бека [30] отрицательно коррелировала с СМ альфа-ритма в теменно-височных отделах [31] и СМ тета-ритма до начала лечения [32]. В исследовании А. Woźniak-Kwaśniewska и соавт. [33] при 10 Гц рТМС левой ДЛПК респондеры характеризовались исходно большей СМ в дельта- и тета-диапазонах в теменных областях и меньшей — в альфа-диапазоне в лобных отделах. Напротив, в исследовании M. Arms и соавт. [32] у нонреспондеров исходно регистрировали большую лобно-центральную СМ тета-ритма, более медленную частоту альфа-ритма во фронтальных отделах и большую амплитуду волны Р300, хотя позже авторы не подтвердили найденные ими закономерности. Высокое соотношение СМ альфа-ритма к СМ тета-ритма в отведениях Т3 и Т5 рассматривали в качестве показателя положительного терапевтического ответа при проведении рТМС левой ДЛПК с частотой стимуляции 15 Гц [1]. Есть и иные данные. Так, при использовании высокочастотной рТМС не было выявлено корреляций между динамикой клинических показателей и параметрами альфа-ритма, а также отсутствовали статистически значимые различия между респондерами и нонреспондерами [34], неинформативными оказались спектральные характеристики альфа-, бета- и тета-ритмов [35]. Также не были найдены корреляции между изменениями (повышение амплитуды) волны Р300 вследствие рТМС и динамикой показателей по шкале Гамильтона [36]. Расширение исследований в области нейрофизиологии при курсовой рТМС имеет не только теоретическое значение для понимания патогенеза депрессивных состояний и механизмов терапевтического действия, но и позволяет выявить специфические маркеры для прогнозирования терапевтического ответа. В этом контексте обращение к данной теме делает ее весьма актуальной. Учитывая противоречивость полученных ранее данных, в настоящем исследовании проводился анализ корреляций между широким спектром нейрофизиологических показателей (связанных как с фоновой ЭЭГ, так и со слуховыми ВП в парадигме oddball) у пациентов юношеского возраста с депрессивными расстройствами.

Необходимость учета юношеского возрастного фактора связана с тем, что на этот период формируются фундаментальные структурно-функциональные отношения в лимбической области и ДЛПК, нарушение которых сопряжено с риском возникновения патологических процессов, в том числе депрессивных состояний [37]. Ранее отмечалось, что возрастные особенности работы глутаматергической и ГАМКергической систем лобно-лимбической коры могут влиять на течение депрессий у подростков, а также на чувствительность к лечению [38, 39].

Цель настоящего исследования — выявление нейрофизиологических маркеров эффективности рТМС у больных юношеского возраста с резистентной депрессивной патологией различной нозологической принадлежности.

Материал и методы

В исследование были включены 34 больных юношеского возраста, мужского пола, с затяжными (средняя длительность около 8 мес) резистентными депрессивными состояниями.

В изученной группе пациентов было 8 больных с биполярным аффективным расстройством (по МКБ-10 рубрика F31.4), 18 с вялотекущей шизофренией (F21.3,8) и 8 с приступообразно-прогредиентной шизофренией, вне обострения заболевания (F20.0).

Критериями невключения больных в исследование были: обострение психотической симптоматики, наличие внутричерепных металлических имплантатов, тугоухость в анамнезе, наличие очаговых изменений головного мозга (опухоль, ишемия, кровотечение, менингит, энцефалит), травмы головы с потерей сознания более чем на 15 с, нейрохирургические вмешательства, эпилепсия или эпилептические приступы в анамнезе, случаи эпилепсии в семье. На протяжении исследования все больные получали антидепрессивную терапию либо сочетание антидепрессантов и антипсихотических препаратов, часть из них принимали стабилизаторы настроения. Коррекцию психотропной терапии прекращали за 2 нед до начала исследования и не проводили во время курса рТМС.

С учетом клинико-психопатологических особенностей больные были разделены на две группы: с преобладанием тимического компонента депрессивной триады были включены в 1-ю группу (n=19), с преобладанием когнитивных расстройств — во 2-ю группу (n=15).

В 1-й группе состояние характеризовалось тоской, тревогой и снижением влечений. Кроме того, у значительной части пациентов обнаружены колебания состояния в течение суток, с усилением тревоги во второй половине дня, что отражалось в ощущении ее физического присутствия с локализацией в области груди, головы или живота. В ряде случаев отмечены идеи самообвинения и размышления антивитального характера, не доходящие до отчетливых суицидальных мыслей. Часто имели место фиксация и склонность к оценке ранее совершенных нейтральных поступков как «неприемлемых» — пациенты испытывали «недовольство собой» в связи с невозможностью их исправить. Особенностью двигательных нарушений можно считать ощущение «потери гармоничности», «нескладности движений», при этом в большинстве случаев объективно отсутствовало замедление темпа движений. Практически у всех больных мимика была обеднена, а мимические реакции отражали актуальные тревожные переживания. Нарушения сна характеризовались трудностями при засыпании и отсутствием ощущения отдыха при достаточной продолжительности ночного сна.

Во 2-й группе при относительно меньшей выраженности тимического компонента доминировали когнитивные расстройства, в основном представленные трудностями концентрации внимания, снижением памяти, ощущением «вялости и перерывов», а также потерей контроля над течением мыслительных процессов. В ряде случаев данные нарушения объективно проявлялись замедленностью темпа речи, стереотипностью ответов, появлением поправок, а также дополнений к уже сказанному. Сосредоточенность пациентов на изменениях в когнитивной сфере способствовала формированию пессимистически-равнодушного взгляда на будущее, тенденции к аутизации и поиску рациональных причин, объясняющих подобную позицию. Снижение потребности в общении, внешне проявлявшееся в пренебрежительном отношении к межперсональным связям, было сопряжено с чувством измененности собственных эмоций, равнодушием и неспособностью сопереживать. Безразличие к собственному внешнему виду приводило к отказу от выполнения гигиенических процедур, отсутствию реакции на критику и побуждения со стороны. Моторные расстройства сводились к ограничению целенаправленной деятельности в связи с убежденностью в несвоевременном или неадекватном реагировании на происходящие события, ощущением «бессмысленности действий».

Клиническая характеристика изученных групп пациентов представлена в таблице,

а их показатели по шкале Гамильтона — на рис. 1.

Основными методами исследования были психопатологический, психометрический (HDRS — Hamilton Depression Rating Scale, 21 пункт), нейрофизиологический, статистический.

Для проведения рТМС использовали стимулятор «Нейро-МС/Д» (ООО «Нейрософт»). Сеансы проводили 1 раз в день, 5 дней в неделю. Участник находился в состоянии бодрствования, располагался сидя в кресле для проведения нейрофизиологических исследований. Двухкольцевую индукционную катушку фиксировали на металлическом штативе в области проекции левой ДЛПК. Курсовое лечение, состоявшее из 15 процедур стимуляции левой ДЛПК, проводили в 1-й группе с частотой 10 Гц, 100% от порога моторного ответа, 2000 импульсов за сеанс; во 2-й группе с частотой 20 Гц, 100% от порога моторного ответа, 1600 импульсов за сеанс. Параметры проведения процедур составляли в соответствии с рекомендациями по безопасности [40].

Нейрофизиологическое обследование: ЭЭГ и слуховые ВП в стандартной парадигме oddball регистрировали дважды (до начала курса рТМС и сразу после его окончания) на аппаратно-программном комплексе NeuroKM (НМФ «Статокин», Россия) в комплекте с аудиогенератором (МБН, Россия). Биоэлектрическую активность регистрировали в 16 отведениях (система 10—20), с референтным объединенным ушным электродом. Полоса пропускания составляла 0,3—70 Гц (с последующей off-line фильтрацией, диапазон 1,6—30 Гц), частота оцифровки была 500 Гц. Регистрацию фоновой ЭЭГ (в состоянии спокойного бодрствования с закрытыми глазами) проводили в течение 2 мин. Безартефактные отрезки подвергали спектральному анализу с выделением показателей СМ ритмов тета (4—8 Гц), альфа (8—13 Гц), бета 1 (13—20 Гц).

Регистрацию слуховых ВП в парадигме oddball проводили с вероятностью предъявления значимого, целевого стимула (тон, частота 2 кГц, интенсивность 60 дБ) — 0,2 и незначимого, нецелевого (тон, частота 1 кГц, интенсивность 60 дБ) — 0,8. Межстимульный интервал составлял 2 с с вариацией в пределах 20%. Испытуемый получал инструкцию нажимать большим пальцем правой руки на кнопку в ответ на предъявление «целевого» стимула и пропускать «нецелевые» стимулы. В начале обследования проводили короткую обучающую серию. Осуществляли усреднение (у каждого испытуемого отдельно) безартефактных фрагментов биоэлектрической активности в ответ на первые 30 правильно распознанных «целевых» стимулов, эпоха анализа составляла 700 мс, престимульный интервал (относительно которого проводили коррекцию данных) — 200 мс. Анализировали пиковые латентности и амплитуды волны Р300 (ВП на целевые стимулы).

Статистический анализ: проверку на нормальность распределения (при сравнении групп) проводили с использованием критерия Колмогорова—Смирнова. Корреляционный анализ между нейрофизиологическими данными и показателями клинической динамики (разница между суммарной оценкой по шкале HDRS во время первого и второго обследования, отнесенная к исходным показателям, в процентах) проводили с помощью коэффициента ранговых корреляций Спирмена.

Результаты и обсуждение

Анализируя клиническую динамику депрессивных состояний в процессе терапии ТМС, необходимо отметить гармоничную редукцию симптоматики с приоритетным влиянием на тимический компонент депрессивной триады. Общее повышение фона настроения способствовало дезактуализации идей малоценности, несостоятельности. Восстановление уровня интеллектуального и физического функционирования приводило к возобновлению социальных контактов, построению планов на будущее (возвращение к учебе, трудовой деятельности). Следует отметить, что уменьшение когнитивных нарушений происходило в большей степени путем снижения значимости этих расстройств для пациента, а не их качественных изменений. В среднем положительные изменения начинались с 5—7-й процедуры и достигали максимальных проявлений к окончанию курса. Наблюдавшиеся в 6 случаях эпизоды повышенного настроения, возникавшие в начале курса, в 2 случаях не привели к развитию стойкого терапевтического ответа, а в 4 спровоцировали инверсию аффективной фазы. Стоит отметить, что в анамнезе у этих больных наблюдались фазы обоих полюсов. Характерной особенностью динамики их состояния было появление краткосрочных эпизодов ослабления симптоматики, возникавших непосредственно после проведения процедуры, а также более стойких и длительных изменений (нарушения ночного сна, снижение потребности в отдыхе, расторможенность влечений, эпизоды эйфории) к концу лечения. Несколько быстрее клиническое улучшение развивалось у пациентов 2-й группы, что возможно связано с меньшей исходной тяжестью депрессии в сравнении с 1-й группой.

Было отмечено, что в 22 (65%) случаях из 34 имело место снижение баллов по шкале HDRS. У 13 (38%) пациентов эти изменения были отчетливо выражены, что соответствовало редукции 50% и более баллов. В 9 (27%) случаях прослеживалась умеренная положительная динамика, соответствующая редукции 30—50% баллов. В 12 (35%) случаях эффект от лечения отсутствовал (менее 30% редукции). Соответствующие данные по группам представлены на рис. 2.

По результатам лечения у пациентов 1-й группы снижение общего балла по HDRS составило 8,4±6,2 (средний балл 14,4±5,4). В 37% случаев развился отчетливый положительный эффект (редукция более 50% баллов), у 63% пациентов эффект был менее выраженным, из них у 4 (21%) — редукция суммарной оценки по шкале HDRS в диапазоне 31—41%, у 8 (42%) — 4—26%.

По данным анализа фоновой ЭЭГ^1᠎, статистически значимых различий между пациентами с отчетливым клиническим улучшением и остальными до начала лечения выявлено не было. При анализе корреляций между оценками клинической динамики (в %) и спектральной мощностью тета-, альфа- и бета1-диапазонов фоновой ЭЭГ до начала лечения были выявлены отрицательные корреляции (p<0,05) между величинами СМ в тета- и альфа-диапазонах и оценкой клинического эффекта. При анализе данных по ВП (до начала лечения) у пациентов с отчетливым терапевтическим эффектом (редукция более 50%) были выявлены большие амплитуды волны Р300, однако уровень статистической значимости был достигнут только для данных в отведениях Т3, Т4 (8,8±3,8 против 4,0±2,0, р=0,02 и 8,7±3,9 против 3,9±2,0 мкВ, р=0,03 соответственно). Статистически значимые корреляции между клинической динамикой и характеристиками (пиковая латентность, амплитуда) Р300 выявить не удалось.

Во 2-й группе было отмечено снижение общего балла на 10±5,5 (средний балл 11±5,8). У 6 (40%) из 15 пациентов прослеживалась выраженная положительная динамика (редукция 65—90% баллов). Не реагировали на лечение 9 (60%) пациентов (редукция 0—47%): у 4 (27%) — продемонстрировано снижение баллов в диапазоне 0—26%, у 5 (33%) — от 33 до 47%. По данным анализа фоновой ЭЭГ, статистически значимые межгрупповые различия (между пациентами с выраженной положительной динамикой и остальными) до начала лечения включали большую СМ альфа- и бета1-диапазонов у пациентов 2-й группы (рис. 3).

Были обнаружены статистически значимые (p<0,05) прямые корреляции между величиной клинического эффекта и СМ в диапазоне бета1 (рис. 4,

на цв. вклейке). Различий по параметрам Р300 (до начала лечения) и статистически значимых корреляций между этими параметрами и клиническими показателями выявлено не было.

В результате проведенного исследования удалось выявить наиболее перспективный в отношении прогноза терапевтического эффекта маркер — более высокие показатели СМ альфа- и бета1-диапазонов у пациентов, ответивших на лечение, по сравнению с пациентами, у которых эффекта не наблюдали (2-я группа, частота 20 Гц). «Заинтересованность» бета-ритма хорошо согласуется с тем фактом, что для рТМС использовали высокую частоту стимуляции, попадающую в диапазон бета 1 (20 Гц), что позволяет предположить активацию (возможно, путем резонанса) соответствующих нейронных сетей. Сходные данные об изменениях в диапазоне бета-ритма в результате терапии рТМС есть и в литературе. Так, например, S. Kito и соавт. [41] зафиксировали модулирующий эффект на функциональную связанность в бета-диапазоне между левой ДЛПК и лимбической областью у пациентов с депрессией, что, правда, не ассоциировалось с клиническими изменениями.

У пациентов 1-й группы была установлена противоположная тенденция — клинический эффект был ниже при исходно более высокой СМ в альфа- и тета-диапазонах. Природа подобной закономерности может быть выявлена при дальнейшем исследовании, пока можно предположить лишь какие-то иные (реципрокные) взаимосвязи в соответствующей нейронной сети. Например, следует отметить, что повышение СМ тета-активности может быть связано с большей исходной представленностью тормозных процессов [42].

Анализ параметров когнитивной волны Р300 имел слабую информативность относительно прогноза терапии.

Наиболее важным для практического применения является анализ результатов в контексте нозологического фактора. В соответствии с нашими данными рТМС была наиболее эффективной у больных с биполярным аффективным расстройством, что подтверждается в большинстве источников литературы. Менее выраженной, но примерно одинаковой эффективностью метод обладал у пациентов с шизофренией (вялотекущей и приступообразно-прогредиентной). Соотношение вариантов терапевтического ответа внутри нозологических форм по результатам психометрической оценки представлены на рис. 5.

Установленные в настоящем исследовании различия в спектре лечебных эффектов позволят оптимизировать использование рТМС при психических заболеваниях.

К недостаткам настоящего исследования следует отнести гендерный состав пациентов (все они были мужского пола) и отсутствие плацебо-контроля.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Помыткин А.Н. — https://orcid.org/0000-0003-1903-3120; e-mail: veqa1824@gmail.com

Каледа В.Г. — https://orcid.org/0000-0002-1209-1443; e-mail: kaleda-vg@ya.ru

Клочкова И.В. — e-mail: klochkova1804@list.ru

Лебедева И.С. — https://orcid.org/0000-0002-0649-6663; e-mail: lebedeva-i@yandex.ru

Как цитировать:

Помыткин А.Н., Каледа В.Г., Клочкова И.В., Лебедева И.С. Эффективность высокочастотной ритмической транскраниальной магнитной стимуляции при эндогенных депрессивных расстройствах в юношеском возрасте. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(12):38-45. https://doi.org/10.17116/jnevro201911912138

Автор, ответственный за переписку: Помыткин Артем Николаевич — e-mail: veqa1824@gmail.com

¹Результаты одного из больных были исключены из анализа ЭЭГ из-за высокого индекса артефактов.