К настоящему времени сформированы представления об основах взаимосвязи нервной и иммунной систем. Считается, что это взаимодействие осуществляется через гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось, вегетативную (симпатическую и парасимпатическую) нервную систему, иннервирующую в том числе лимфоидные органы, и посредством циркулирующих цитокинов, хемокинов, нейропептидов и нейромедиаторов [1]. В последние годы интерес исследователей вызывают нейромедиаторы, которые помимо выполнения функций в центральной нервной системе (ЦНС) функционируют и в качестве системных и/или локальных иммунорегуляторов, действуя на уровне рецепторов иммунокомпетентных клеток, обеспечивая таким образом межсистемные связи. На данный момент накоплено достаточно данных о том, что клетки иммунной системы имеют рецепторы и компоненты сопряженных с ними сигнальных систем практически ко всем известным нейромедиаторам, нейропептидам и нейрогормонам, и эндогенные лиганды, такие как ацетилхолин, глутамат (Глу), субстанция Р и др., непосредственно регулируют процессы пролиферации, дифференцировки, апоптоза и миграции иммунокомпетентных клеток [2]. Следует отметить, что дизрегуляторные аспекты нейроиммунопатологии представляют значительный интерес, так как нарушения механизмов взаиморегуляции нервной и иммунной систем являются причиной или важным звеном патогенеза многих нейродегенеративных заболеваний ЦНС, в особенности заболеваний с аутоиммуно-воспалительным компонентом, в частности рассеянного склероза (PC) [3].

Несмотря на значительный прогресс в изучении патогенеза РС, этиология заболевания остается неясной. Наиболее распространенной является гипотеза о том, что РС — мультифакторное заболевание, в инициировании и развитии которого критическую роль играет взаимодействие генетических и средовых факторов. Данное заболевание характеризуется образованием очагов воспаления в белом веществе головного и/или спинного мозга с инфильтрацией иммунных клеток, демиелинизацией нервных волокон, аксональной и нейрональной дегенерацией, гибелью олигодендроцитов, астроглиозом, повреждением гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [4]. Серое вещество мозга также вовлечено в патогенез заболевания, однако его повреждение не сопровождается описанными признаками (наличием иммунных клеток и комплексов, нарушением ГЭБ), но ассоциируется с развитием клинической симптоматики и неврологического дефицита [5—7]. Среди механизмов, участвующих в инициации заболевания, первостепенную роль отводят аутоиммунным реакциям, приводящим к воспалению в ЦНС с последующей демиелинизацией, нейрональной и олигодендроцитарной гибелью [8]. Кроме того, известно, что нейродегенеративные изменения формируются уже на ранних стадиях РС и протекают одновременно с развитием воспаления, вызывая атрофию нервных волокон и нейронов и обусловливая нарастающую инвалидизацию больных [9].

Гетерогенность патогенетических процессов при РС свидетельствует о нарушении связи между нервной и иммунной системами, важную роль в обеспечении взаимодействия которых играют нейротрансмиттеры. Наиболее важным среди них и в последнее время интенсивно изучаемым является Глу. Помимо хорошо известных непосредственных эксайтотоксических эффектов на нейроны, на данный момент описаны дополнительные механизмы глутамат-индуцированного клеточного повреждения, включая влияние на олигодендроциты, астроциты, эндотелиальные и иммунные клетки [10—12]. Понимание процессов, лежащих в основе нарушений метаболизма Глу и опосредованных им патофизиологических процессов при РС, будет способствовать разработке новых подходов для диагностики и фармакотерапии этого заболевания.

В настоящее время многочисленными исследованиями показано повышение Глу до эксайтотоксического уровня при РС и первостепенное значение эксайтотоксичности в процессах нейроаксонального повреждения и гибели олигодендроцитов в мозге пациентов с РС и у животных с экспериментальным аутоиммунным энцефаломиелитом (ЭАЭ) — in vivo-модели данного заболевания [10, 11, 13]. В ряде исследований было выявлено повышение уровня Глу в плазме крови, цереброспинальной жидкости и мозге больных РС, зависимое от тяжести, характера течения и фазы заболевания [11, 14, 15]. Аналогичные результаты были получены на модели ЭАЭ [16]. Предполагается, что именно эксайтотоксическая функция Глу становится доминантной в хронической фазе РС, когда преобладают нейродегенеративные процессы, что вызывает дальнейшее прогрессирование заболевания [17]. На настоящий момент описано достаточно много механизмов, приводящих к повышению уровня Глу при РС [5, 12].

В литературе имеется большое количество данных, свидетельствующих о том, что повышение внеклеточного уровня Глу может являться результатом изменений гомеостаза нейромедиатора. В связи с этим внимание исследователей обращено к изучению активности ферментов метаболизма и белкам-переносчикам Глу, а также другим факторам, влияющим на гомеостаз медиатора при РС и ЭАЭ [12, 13]. Повышение концентрации медиатора, как отмечают некоторые авторы, может быть результатом дисфункции активированных астроцитов. В физиологических условиях эти клетки регулируют удаление Глу из синаптической щели и его утилизацию с помощью ферментов глутаматдегидрогеназы и глутаминсинтазы, чрезвычайно низкая активность которых детектируется в очагах воспаления при ЭАЭ [18]. Повышенные уровни экспрессии глутаминазы зафиксированы в активных очагах у пациентов преимущественно с первично- и вторично-прогрессирующей формой РС [18]. Сообщается, что снижение активности глутаминсинтазы в обход механизмов воспаления может также влиять на изменение метаболизма Глу и повышение его содержания при ЭАЭ [19]. В настоящее время известно о нескольких механизмах, которые связывают астроциты и глутаматную эксайтотоксичность при РС [12]. Активация микроглии индуцирует продукцию аденозинтрифосфата, который активирует метаботропный пуринергический рецептор (P2Y1) на астроцитах, провоцируя высвобождение Глу. Полагают также, что избыточное образование медиатора в мозге происходит под влиянием провоспалительных цитокинов (интерлейкин-1β — IL-1β, фактор некроза опухоли α — TNFα) при РС, путем влияния на экспрессию его астроцитарных белков-переносчиков. Кроме того, сам Глу может усилить свой синтез через метаботропные глутаматные рецепторы, локализованные на астроцитах.

Иммуногистохимическое исследование очагов демиелинизации при РС выявило отсутствие активности ферментов (глутаматдегидрогеназы и глутаминсинтазы) и экспрессии переносчиков Глу (EAAT1 и EAAT2) в олигодендроцитах внутри активных очагов и окружающей их области [18]. Данные, полученные на модели ЭАЭ, также подтверждают снижение активности EAAT1 в спинном мозге и мозжечке в острой фазе заболевания [20, 21]. Таким образом, олигодендроциты в поврежденных областях фактически не способны своевременно метаболизировать Глу, снижая тем самым возможности белого вещества поддерживать внеклеточный Глу на нетоксическом уровне и, как результат, содействуя распространению эксайтотоксических повреждений. В качестве возможных причин, вызывающих дефицит ферментов в олигодендроцитах, полагают, могут выступать провоспалительные цитокины и активные формы кислорода. В частности, было показано, что глутаминсинтетаза чувствительна к оксидативным повреждениям [22]. Снижение содержания белка EAAT1 может быть спровоцировано массовой гибелью олигодендроцитов, наблюдаемой, прежде всего, в фазу обострения неврологических симптомов [23].

В качестве потенциального источника избыточного Глу при РС могут выступать демиелинизированные аксоны, что подтверждается обнаружением в активных очагах демиелинизации при PC и ЭАЭ накопления и изменения локализации порообразующей α_1B-субъединицы потенциал-управляемых Ca²⁺-каналов на поврежденных аксонах (интеграция в мембрану, обращенную к аксоплазме) [24]. В норме каналы данного типа располагаются в пресинаптических терминалях и вовлечены в процессы везикулярного транспорта медиатора. Результатом такого эктопического расположения кальциевых каналов может быть увеличение притока кальция в клетку, что приводит к высвобождению Глу [25]. Кроме того, после демиелинизации определяется диффузное распределение Na⁺-каналов (Na_V1.2) по оголенной аксолемме, что вызывает повышение внутриклеточного уровня Na⁺ и активацию Na⁺/Са²⁺-ионообменника [26]. В таких условиях система Na⁺-зависимых глутаматных переносчиков начинает осуществлять реверсивный транспорт Глу из цитоплазмы клеток в межклеточное пространство, что сопровождается еще и снижением его обратного захвата в силу недостаточного Na⁺-градиента. В ткани больных РС отмечена повышенная экспрессия натриевых каналов Na_V1.6 на поврежденных аксонах, располагающихся в очагах воспаления с инфильтратами Т-клеток и активированной микроглией. Согласно данным литературы содержание Na⁺ повышено в мозге больных с РС, преимущественно в очагах поражения белого вещества [12].

Как известно, Глу практически не проникает через ГЭБ, что создает значительный градиент концентраций медиатора между кровотоком и внеклеточным пространством в ЦНС. Показано, что поврежденный в результате воспаления ГЭБ при РС может способствовать проникновению большого количества Глу в ЦНС из крови [12]. Кроме того, эндотелиальные клетки, формирующие ГЭБ, экспрессируют глутаминазу и рецепторы медиатора, содержат систему Na⁺-зависимых белков-переносчиков Глу (EAAT1), что свидетельствует об их активном участии в метаболизме медиатора и повышении его уровня при РС [5].

Скопление иммунных клеток (лимфоциты, дендритные клетки, макрофаги, микроглия) является характерным признаком активных очагов нейровоспалительного процесса в ЦНС при Р.С. Активированные иммунные клетки и микроглия обнаруживаются в непосредственной близости от поврежденных аксонов и нейронов, более того, степень аксонального повреждения коррелирует с плотностью этих клеток в очаге, что говорит о непосредственном участии эксайтотоксичности в аксональном повреждении при РС [2, 18]. В условиях воспаления эти клетки под действием Глу высвобождают значительное количество Глу через коннексины — белки межклеточных щелевых контактов [27] или через транспортную систему цистин/глутаматного обмена [28, 29]. Кроме того, отмечается, что снижение экспрессии транспортеров Глу EAAT1 и EAAT2 клетками глии может быть вызвано действием провоспалительных цитокинов (TNFα и IL-1β) и коррелировать с ее активацией в белом веществе мозга или активацией рецепторов медиатора, что также приводит к повышению концентрации Глу [12]. При Р.С. обнаруживается увеличение синтеза оксида азота (NO) вследствие повышенной экспрессии NO-синтазы в микроглии, который приводит к образованию пероксинитрита, вызывающего инактивацию транспортеров Глу [30]. Было доказано, что TNFα может стимулировать выброс Глу микроглией аутокринным способом, а также с помощью регуляции активности глутаминазы. Провоспалительные и глутамат-опосредованные нейротоксические реакции микроглии могут быть вызваны самими некротическими нейронами через MyD88-зависимый путь, задействуя Toll-подобные рецепторы, которые опосредуют повышение активности глутаминазы [31]. Не так давно появился ряд работ, авторы которых предполагают, что лимфоциты, проникшие в ЦНС, способствуют образованию избыточного количества Глу. Так, сообщается, что в очагах демиелинизации миелин-реактивные CD4⁺ Т-лимфоциты, а именно Th17, могут непосредственно взаимодействовать с нервными клетками, без участия Т-клеточного рецептора [32]. Во время такого контакта происходят сильные локальные колебания концентрации внутриклеточного Са²⁺ в нейронах, что приводит к существенному увеличению уровня внеклеточного Глу. Было также выявлено, что взаимодействие Th17 с нейронами в очагах демиелинизации сопровождается усилением аксонального повреждения при ЭАЭ. Имеющиеся данные литературы также свидетельствуют об участии Глу в механизмах нейровоспаления, осуществляемом в том числе за счет регуляции различных функций T-клеток [10].

Наряду с нарушениями гомеостаза Глу изменения активности рецепторов нейротрансмиттера могут вносить вклад в реализацию механизмов эксайтотоксического повреждения. Важно подчеркнуть, что на данный момент различные типы глутаматных рецепторов идентифицированы в периферической нервной системе и в не-нейрональных клетках человека, где их роль до конца не установлена [10, 33, 34]. В настоящее время известно два типа глутаматных рецепторов: метаботропные и ионотропные.

Метаботропные рецепторы Глу (mGluR) сопряжены с G-белками и модулируют синаптическую передачу посредством внутриклеточных вторичных мессенджеров. На данный момент идентифицировано 8 их подтипов (mGluR1-mGluR8), которые в зависимости от сходства аминокислотной последовательности, механизма сигнальной трансдукции и фармакологических свойств подразделяются на три группы. mGluR1 и mGluR5 образуют I группу метаботропных рецепторов Глу (mGluR 1), cопряженную с IP3/Ca²⁺ — зависимой системой передачи сигнала. Активация групп mGluR II (mGluR2, mGluR3) и mGluR III (mGluR4, mGluR6, mGluR7, mGluR8) приводит к ингибированию каскада реакций, связанного с образованием цАМФ. Метаботропные рецепторы Глу I группы функционируют на постсинаптической мембране. При Р.С. наблюдаются изменения паттерна их экспрессии как внутри, так и вокруг очагов повреждения белого вещества. При исследовании посмертных образцов тканей мозга больных РС была обнаружена аксональная локализация mGluR I в областях активной демиелинизации, а также в неповрежденном белом веществе, в отличие от контрольных образцов, в которых mGluR имели преимущественно соматодендритное расположение [35]. В литературе имеются сведения о способности mGluR I-рецепторов модулировать работу ионотропных рецепторов, влияя на выброс Ca²⁺ из эндоплазматического ретикулума и функционирование потенциал-зависимых Са²⁺-каналов [36]. Результаты немногочисленных исследований на модели ЭАЭ продемонстрировали как про-, так и противотоксические свойства mGluR I [37, 38]. Метаботропные рецепторы Глу II и III группы располагаются на пресинаптической мембране и контролируют выброс медиатора в синаптическую щель путем ингибирования потенциалзависимых Са²⁺-каналов. При Р.С. отмечается повышенная экспрессия mGluR II на поверхности астроцитов и активированной микроглии [35]. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что стимуляция mGluR2 провоцирует нейротоксичность, тогда как mGluR3 обеспечивает нейропротекцию [39]. Таким образом, при совместном ингибировании mGluR2 и активации mGluR3 возможно предотвратить миелин-индуцированную микроглиальную нейротоксичность, как это было показано в работе F. Pinteaux-Jones и соавт. [40]. Особое внимание уделяется роли mGluR4 не только в нейродегенеративных, но и нейровоспалительных процессах при Р.С. Как было показано в исследованиях на мышах, нокаутированных по mGluR4, данный подтип рецепторов влияет на начало ЭАЭ и его течение. У mGluR4-нокаутных мышей наблюдается значительное повышение инфильтрация лимфоцитами спинного мозга по сравнению с «диким» типом. Также отмечается смещение баланса между Th17- и Treg-клетками в сторону Th17-субпопуляции, участвующей в поддержании воспаления и усугубляющей клинические признаки РС [41]. Высокие уровни экспрессии рецепторов III группы (особенно mGluR4 и mGluR8), наблюдаемые при РС в очагах, рассматривают как реакцию, которая носит защитный характер.

Ионотропные рецепторы Глу (iGluR), представляющие собой лиганд-управляемые ионные каналы, подразделяют на 3 подтипа в зависимости от того, с каким селективным агонистом (синтетическим аналогом глутаминовой кислоты) они взаимодействуют: рецепторы 2-амино-3 (3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-ил) пропионовой кислоты (AMPAR), каинатные (KA) рецепторы и N-метил-D-аспартатные рецепторы (NMDAR). Все ионотропные рецепторы являются интегральными белками, которые состоят из субъединиц, формирующих ионный канал. Для всех видов iGluR, в зависимости от субъединичного состава, характерна селективность в отношении катионов щелочных металлов (в основном Na⁺ и K⁺), а также Ca²⁺ [42]. AMPAR представляют собой гомо- или гетероолигомер, состоящий из GluA1—4-субъединиц. В ЦНС эти рецепторы опосредуют быструю потенциалнезависимую возбуждающую нейротрансмиссию и экспрессируются на олигодендроцитах, астроцитах и нейронах. Иммуноокрашивание антителами к GluA2-субъединице показало, что на олигодендроцитах в очагах повреждения при РС и окружающих их областях образуются AMPAR без GluA2, что делает их более чувствительными к эксайтотоксичности и гибели вследствие внутриклеточной Са²⁺-перегрузки [43]. Чрезвычайная чувствительность олигодендроцитов к AMPAR-опосредованной эксайтотоксичности подтверждается данными, полученными разными группами авторов [5]. КA-рецепторы являются гетеротетрамерами (GluK1—5). В отличие от AMPAR и NMDAR КА-рецепторы локализованы на пост- и пресинаптических мембранах. Функционально активные КA-рецепторы были обнаружены на поверхности олигодендроцитов, где они способны индуцировать увеличение внутриклеточного Ca²⁺ до токсичного уровня, вызывая гибель клеток [44]. Кроме того, Глу, активируя КА-рецепторы, повышает чувствительность олигодендроцитов к повреждающему воздействию компонентов системы комплемента, которые при РС детектируются в цереброспинальной жидкости и тканях ЦНС [45]. Механизм дегенерации аксонов при РС может быть запущен GluK1- и GluK2-содержащими КА-рецепторами, расположенными непосредственно на самих аксонах [46]. Немалую роль в дисфункции ГЭБ отводят КА-рецепторам, локализующимся на эндотелиальных клетках капилляров и кровеносных сосудов [43]. Особый интерес представляют NMDAR в связи с их ролью в контроле таких важных процессов, как рост и развитие нейронов, формирование и поддержание синаптической пластичности и др. Функциональный NMDAR — это гетеротетрамерный комплекс, состоящий из трех типов субъединиц, которые содержат различные регуляторные сайты: двух конститутивных GluN1 и комбинации GluN2 (A—D) или GluN3 (A—B). Важно отметить, что сочетание субъединиц определяет биохимические и фармакологические свойства NMDAR [47, 48]. В состоянии покоя Mg²⁺ блокирует ионный канал рецептора, взаимодействуя с потенциалзависимым Mg²⁺-связывающим участком, препятствуя прохождению других ионов через канал. При активации рецепторов происходит деполяризация мембраны нейронов, которая приводит к снижению сродства Mg²⁺ к каналу NMDAR и его открытию для проникновения ионов Na⁺ и Сa²⁺ в клетку [42]. Таким образом, эффективность Mg²⁺-блока может иметь существенное значение в процессах аксонального повреждения и нейрональной дисфункции в условиях РС и ЭАЭ, так как известно, что NMDAR являются одними из основных Сa²⁺-каналов в данных клетках [49]. Обнаружение рецепторов Глу данного подтипа на других клетках ЦНС дополнительно подтвердило участие NMDAR в патологических процессах, наблюдаемых при РС. R. Wong и соавт. показали наличие функционально активных рецепторов Глу NMDA-подтипа на олигодендроцитах [50]. Некоторые авторы отмечают, что NMDAR олигодендроцитов менее чувствительны к Mg²⁺-блоку, поэтому они более уязвимы к токсическому действию высоких концентраций Глу [51]. Установлено, что GluN1-субъединица NMDAR, локализованных на эндотелиоцитах, регулирует сигнальную трансдукцию, опосредованную тканевым активатором плазминогена, и контролирует проникновение моноцитов через ГЭБ [52]. Согласно имеющимся к настоящему времени данным Т-клетки экспрессируют различные типы Глу-рецепторов, в том числе и NMDAR [10, 34]. Результаты исследований показали, что NMDA-подтип рецепторов Глу участвует в регуляции секреции цитокинов Т-клетками, механизмах дифференцировки субпопуляций CD4⁺ T-лимфоцитов, контроле клеточного цикла, пролиферации и апоптоза, изменений мембранного потенциала клеток, модуляции активности ионных каналов и кальциевого гомеостаза Т-клеток, экспрессии генов, усилении образования свободных радикалов, интегрин-опосредованной адгезии к гликопротеинам внеклеточного матрикса. Между тем малоизученным остается вопрос о роли NMDAR в регуляции функций иммунокомпетентных клеток у больных РС [10]. Единичные данные литературы и результаты собственных исследований показали некоторые особенности ответа Т-клеток, опосредованного блокадой NMDAR, при РС [10]. Предполагается, что возможным молекулярным механизмом реализации столь широкого спектра функций NMDAR в Т-клетках, является участие данного типа глутаматных рецепторов в механизмах кальциевой сигнализации [53]. Важно подчеркнуть, что в литературе имеются данные, свидетельствующие о том, что одной из возможных причин развития аутоиммунного процесса при РС может быть дисрегуляция кальциевого гомеостаза [54].

Основное внимание до настоящего времени в патогенезе РС уделялось воспалению и аутоиммунным реакциям, в связи с чем приоритетной стратегией считалась коррекция нарушений функций иммунокомпетентных клеток. Новые данные о патологических изменениях при РС, в том числе в сером веществе мозга, в совокупности с уже известными механизмами участия Глу и эксайтотоксичности в нейродегенерации и демиелинизации, привело к новой волне интереса исследователей к нейромедиатору и его рецепторам как потенциальным мишеням фармакотерапевтической коррекции РС. В настоящее время одним из наиболее перспективных, патогенетически обоснованных направлений является воздействие на систему глутаматергической нейропередачи.

Исследования по изучению влияния широко используемых препаратов — интерферона-бета (IFN-β) и глатирамера ацетата на метаболизм Глу и активность его рецепторов показали следующее. IFN-β уменьшает возбуждающие постсинаптические токи в стриатуме — структуре, наиболее чувствительной к дегенерации при прогрессировании Р.С. Установлено, что данный препарат воздействует на рецепторы Глу путем негативного регулирования активации Ca²⁺/кальмодулин-зависимой протеинкиназы II и концентрации Ca²⁺, предотвращая снижение толерантности возбуждающих синапсов, а следовательно, приводит к снижению эксайтотоксичности [55]. На модели ЭАЭ было обнаружено, что глатирамера ацетат нивелирует изменения глутамат-опосредованных постсинаптических токов, вызванных TNFα, в стриатуме животных. Нейропротективный эффект глатирамера ацетата при глутаматной токсичности, как полагают, обусловлен негативным влиянием препарата на активацию микроглии и продукцию TNFα в сером веществе мозга при ЭАЭ. Предполагается существование подобного механизма и при РС [10].

Не так давно новые пероральные препараты финголимод, лаквинимод и диметилфумарат привлекли внимание исследователей РС. D. Landi и соавт. [56] показали, что финголимод, регулирующий работу рецепторов сфингозин-1 фосфата, помимо основного иммуномодулирующего действия на периферические лимфоциты обладает нейромодулирующей активностью. Он избирательно снижает глутамат-опосредованную внутрикортикальную возбудимость, негативно влияя на эксайтотоксичность Глу. Кроме того, на модели ЭАЭ показано, что финголимод восстанавливает пресинаптические и постсинаптические изменения глутаматергической передачи и способствует восстановлению дендритов, вероятно, за счет подавления активации микроглии. Было также установлено, что как терапевтическое, так и профилактическое применение лаквинимода на модели ЭАЭ улучшает двигательные функции, уменьшает воспаление в ЦНС и увеличивает количество миелинизированных аксонов. Диметилфумарат, метаболизирующийся до фармакологически активного монометилфумарата и фумарата, повышает активность фактора транскрипции Nrf2, который регулирует экспрессию генов, белковые продукты которых защищают клетки от оксидантов, электрофилов и генотоксических соединений. Монометилфумарат также ингибирует высвобождение Глу патогенными Th17-лимфоцитами. В настоящее время диметилфумарат исследуется в качестве средства терапии РС [57].

Гиперактивация рецепторов Глу, безусловно, является основной детерминантой нейродегенеративных процессов при РС и ЭАЭ, и фармакологически активные агенты, способные регулировать их работу и экспрессию, могут оказывать протективное действие в условиях эксайтотоксичности. Действительно, результаты большого количества исследований с использованием различных лигандов глутаматных рецепторов свидетельствуют об уменьшении проявлений воспалительного процесса и патоморфологических изменений при ЭАЭ. Следует отметить, что фармакологическая блокада рецепторов Глу имеет ограниченное клиническое применение, так как они играют жизненно важную роль в поддержании нормальной синаптической передачи и их полная блокада может приводить к многочисленным неблагоприятным побочным эффектам. В связи с этим исследователи в настоящее время сосредоточены на поиске агентов, предотвращающих чрезмерную активацию ионотропных или метаботропных рецепторов Глу, без влияния на их базальные функции. Так, показано, что агонисты mGluR II и III оказывают защитный эффект, уменьшая пресинаптический выброс Глу, тогда как агонисты группы I могут вызывать эксайтотоксичность. Отметим, что в 2015 г. метаботропные рецепторы Глу были валидированы в качестве фармакологических мишеней для лечения РС [55]. Выявлено, что блокада рецепторов Глу с помощью конкурентного антагониста АМРА/КА-рецепторов NBQX уменьшает неврологический дефицит, что гистологически проявляется в уменьшении аксонального повреждения и снижении гибели олигодендроцитов. Другие антагонисты AMPAR оказались также эффективными в снижении неврологических симптомов и морфологических изменений у животных с ЭАЭ [10, 12]. Y. Ganor и соавт. [58] продемонстрировали, что блокада AMPAR, экспрессированных на аутореактивных Т-лимфоцитах, предотвращает их активацию Глу, снижая тем самым патогенный потенциал клеток. Цитокин-опосредованные эффекты могут быть заблокированы антагонистами AMPAR. Было установлено, что антагонисты КА-рецепторов Глу, такие как CNQX, DNQX и др., обладают противоэксайтотоксической активностью [55]. Результаты исследований также показали, что антагонисты NMDAR оказывают защитное действие против эксайтотоксичности. Фармакологическое ингибирование NMDAR амантадином и мемантином наряду с подавлением неврологических симптомов у крыс с ЭАЭ уменьшало экспрессию провоспалительных цитокинов в мозге животных. Показано, что рилузол, являясь неконкурентным антагонистом NMDAR, предотвращает гиперактивацию рецепторов, а также ингибирует выброс Глу из нервных и иммунных клеток [10, 12].

Особый интерес в настоящее время представляет регуляция иммунной системой функций ЦНС за счет продукции аутоантител к субъединицам рецепторов нейромедиаторов. С одной стороны, данные антитела могут стать одной из причин развития нейроиммунопатологии в ЦНС, такой как анти-NMDAR-энцефалит [59, 60]. С другой стороны, они могут выступать как эндогенные агенты, участвующие в патогенетических механизмах и обладающие защитными свойствами против, например, эксайтотоксического действия Глу. Возможно, подтверждением этого является разработанное R. Macrez и соавт. [60] и исследованное в условиях ЭАЭ антитело к NMDAR глуномаб, мишенью которого является регуляторный сайт субъединицы GluN1-рецептора, чувствительного к сериновой протеазе тканевого активатора плазминогена. Сообщается, что данное антитело оказывает модулирующий эффект на NMDAR, не затрагивая при этом их базовую активность. Установлено, что глуномаб уменьшает трансмиссию лейкоцитов человека в in vitro модели ГЭБ, при ЭАЭ блокирует прогрессирование неврологических нарушений, снижает инфильтрацию лейкоцитов, что, по мнению авторов, связано с нормализацией функций ГЭБ [60].

Кроме того, привлекательным является новый терапевтический подход, заключающийся в снижении уровня медиатора в ЦНС путем «выкачивания» его из мозга в кровь. Снижение концентрации Глу в крови при этом достигается за счет внутривенной инъекции ферментов, например аспартатаминотрансферазы, переводящих его в неактивную форму. Несмотря на то что данная технология еще не апробирована при ЭАЭ и РС, она представляется перспективной, поскольку может уменьшить негативные эффекты, вызванные избыточным Глу [61, 62].

В совокупности данные литературы указывают на то, что Глу, возможно, является связующим звеном всех первостепенных патогенетических событий при РС, таких как аутоиммунные реакции, воспаление, демиелинизация и нейродегенерация. Таким образом, изучение данных процессов и роли в них Глу будет способствовать улучшению диагностики и прогнозированию течения заболевания, разработке новых терапевтических стратегий и созданию эффективных препаратов для лечения РС.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Кузьмина У.Ш. — https://orcid.org/0000-0001-7056-7895

Зайнуллина Л.Ф. — https://orcid.org/0000-0003-1019-9677

Вахитов В.А. — https://orcid.org/0000-0001-8805-9872

Бахтиярова К.З. — https://orcid.org/0000-0003-0982-4324

Вахитова Ю.В. — https://orcid.org/0000-0002-5022-0402

Как цитировать:

Кузьмина У.Ш., Зайнуллина Л.Ф., Вахитов В.А., Бахтиярова К.З., Вахитова Ю.В. Роль глутамата в патогенезе рассеянного склероза. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(8):160-167. https://doi.org/10.17116/jnevro2019119081160

Автор для корреспонденции: Вахитова Юлия Венеровна — e-mail: juvv73@gmail.com