Высокая распространенность боли в нижней части спины, ее социально-экономические последствия в виде ограничения трудоспособности, а также прямые и косвенные затраты системы здравоохранения обусловливают значимость данной проблемы в клинической практике и научных исследованиях [1]. Известно, что боль в нижней части спины является одной из ведущих причин инвалидизации у пациентов различных возрастных групп, особенно пожилого возраста [2—4]. В настоящее время проводится ряд исследований, направленных на выявление фенотипических особенностей пациента, его клинико-социальных характеристик, определяющих риски развития боли в нижней части спины и ее хронизации [5]. Известно, что возраст, низкая социальная активность, высокий индекс массы тела (ИМТ) существенно влияют на выраженность болевого синдрома и снижают качество жизни пациентов с болью в нижней части спины, ограничивая их функциональные возможности [6—8]. Разработка новых стратегий для снижения негативных последствий болевого синдрома направлена на несколько моментов, включая оптимизацию фармакотерапии в зависимости от фенотипа пациента с учетом морфологического субстрата повреждения.

В большинстве случаев оказание медицинской помощи пациентам с болью в нижней части спины осуществляется в амбулаторных условиях врачом-терапевтом, неврологом, ортопедом в зависимости от клинической ситуации. При принятии решения в отношении тактики лечения врачу необходимо определиться не только с краткосрочной стратегией, направленной, как правило, на купирование болевого синдрома, но и с долгосрочной стратегией терапии, эффект которой позволит минимизировать риск хронизации болевого синдрома. В связи с этим необходимо рассматривать пациента с болью в нижней части спины комплексно, с учетом сопутствующих заболеваний, а также степени повреждения опорно-двигательной системы в целом, включая ранее имевшийся анамнез повреждения суставов. В ряде исследований продемонстрирована высокая частота в популяции сочетания у одного пациента боли в спине и суставах, в частности остеоартрита (ОА) коленного сустава [9].

Единые механизмы воспаления, особенно в условиях старения костно-мышечной системы, ее ремоделирования с дегенеративно-дистрофическим характером повреждения суставных поверхностей, субхондральной кости, снижением ее плотности и изменением костной архитектоники вомногом объясняют распространенность патологии с локализацией в суставах на периферии и позвоночнике. В рамках концепции инфламейджинга (англ. Inflammaging — в буквальном смысле «воспалительное старение») представляет несомненный интерес изучение маркеров костной резорбции и воспаления у пациентов с болью в нижней части спины, имеющих ОА, что позволит в дальнейшем разрабатывать персонифицированные стратегии лечения.

Цель настоящего исследования — оценка антирезорбтивно-цитокиновой эффективности хондропротективной терапии хондроитина сульфатом неспецифической боли в нижней части спины у пациентов с ОА коленных суставов.

Материал и методы

Критерии включения в исследование: 1) пациенты, впервые обратившиеся в данном календарном году по поводу боли в нижней части спины, ранее не принимавшие препараты из группы SYSADOA (Symptomatic Slow Acting Drugs for Osteoarthritis), далее хондропротекторы; 2) мужчины и женщины старше 45 лет; 3) наличие в анамнезе верифицированного диагноза ОА коленных суставов в соответствии с критериями, опубликованными R. Altman и соавт. [10], и объективной информацией, подтвержденной данными автоматизированной системы АИС Поликлиника. Критерии невключения: 1) перенесенный ранее инсульт и (или) транзиторная ишемическая атака; 2) эрозивно-язвенные изменения слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки; 3) активное желудочно-кишечное кровотечение; 4) внутричерепное или иное кровотечение; 5) воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит) в фазе обострения; 6) гемофилия и другие нарушения свертываемости крови; 7) выраженная сердечная недостаточность (III—IV функциональный класс по классификации NYHA); 8) выраженная печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлда—Пью) или активное заболевание печени; 9) почечная недостаточность тяжелой степени (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), прогрессирующие заболевания почек; 10) состояние после проведения аортокоронарного шунтирования; 11) клинически значимая ишемическая болезнь сердца (ИБС); 12) стойкое повышение артериального давления (АД) >140/90 мм рт.ст.

Этап скрининга прошли 588 пациентов, из них критериям включения/невключения соответствовал 231 больной. Все включенные больные методом конвертов были рандомизированы на две группы: пациенты 1-й группы (n=116, основная группа) получали НПВП и препарат Хондрогард (хондроитина сульфат, ЗАО «ФармФирма «Сотекс», Россия), пациенты 2-й группы (n=115, группа сравнения) — только НПВП. Каждому больному был назначен один из НПВП (мелоксикам в суточной дозе 15 мг, нимесулид в суточной дозе 200 мг, целекоксиб в суточной дозе 200 мг, эторикоксиб в суточной дозе 60 мг) в течение 10 дней. Препарат Хондрогард назначали в режиме внутримышечного введения через день, первые три инъекции по 1 мл (100 мг/мл), начиная с четвертой инъекции по 2 мл (200 мг) через день курсом 30 инъекций. Все пациенты принимали корригирующую терапию в соответствии с имеющимися в анамнезе сопутствующими заболеваниями.

Длительность наблюдения составила 2 мес, в этот период были проведены 3 визита (V): V₁ в начале исследования, V₂ через 10 дней, V₃ через 60 дней. В регистрационные карты для каждого пациента на V₁ вносили клинико-демографические данные, включая пол, возраст, ИМТ, параметры диастолического АД (ДАД), систолического АД (САД), длительность ОА, данные о сопутствующих заболеваниях. Уровень боли в нижней части спины оценивали по визуальной аналоговой шкале (ВАШ, мм). Определяли следующие биохимические параметры крови: общий холестерин, липопротеиды низкой плотности, триглицериды, показатели скорости клубочковой фильтрации, рассчитанной по формуле CKD-EPI. Во время V₁ проводили процедуру тщательного последовательного ознакомления пациентов с дизайном исследования, информировали их о возможных побочных эффектах терапии НПВП и Хондрогардом, пациенты подписывали добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Также все пациенты были извещены, что в любой момент они могут выйти из исследования по любой причине.

На всех визитах проводили лабораторные исследования: определение содержания в сыворотке крови трансформирующего фактора роста β1 (TGF β1), интерлейкина (IL)-1β и IL-6 методом иммуноферментного анализа с использованием стандартных наборов на фотометре для микропланшет 680 («Bio-RadLaboratories», США) и программного обеспечения Microplate Manager (Япония). Концентрацию TGF-β1 определяли иммуноферментным методом в строгом соответствии с инструкцией производителя. Для количественного определения TGF-β1 в сыворотке крови использовали тест-системы («DRG Instruments GmbH», Германия) с порогом чувствительности 1,9 пг/мл. Определение в сыворотке крови показателя Beta-Cross Laps) проводили строго натощак с предварительным периодом голодания до 7 ч, за референсные значения принимали значения менее 0,955 нг/мл для женщин в возрасте от 50 до 70 лет включительно и менее 0,705 нг/мл для мужчин в возрасте от 50 до 70 лет включительно. Показатель формирования костного матрикса P1NP (N-терминальный пропептид проколлагена 1-го типа) определяли методом электрохемилюминесцентного иммуноанализа, за референсные значения принимали показания 15—75 нг/мл для женщин в возрасте от 50 до 70 лет и 15—80 нг/мл для мужчин того же возраста. Уровень дезоксипиридинолина (ДПИД) в моче определяли с помощью метода твердофазного хемилюминисцентного иммуноанализа. С целью устранения влияния вариаций мочеобразования результаты сопоставляли с концентрацией креатинина в моче (единицы измерения — нмоль ДПИД/моль креатинина). За референсные значения для женщин в возрасте от 50 до 70 лет принимали результаты от 3,0 до 7,5 нмоль ДПИД/моль креатинина, для мужчин — от 2,3 до 5,5.

Полученные данные обрабатывали c помощью стандартной программы Microsoft Excel и пакета статистических программ Statistiсa for Windows, v. 6.0. Описание нормально распределенных количественных признаков приведено с указанием среднего значения признака и среднего квадратичного отклонения (M±SD) с использованием для сравнения групп по критерию Манна—Уитни—Вилкоксона. Для сравнения независимых групп применяли однофакторный дисперсионный анализ (one-way ANOVA), для исследования взаимосвязи количественных признаков использовали ранговый коэффициент корреляции Спирмена (r). Различия между изучаемыми параметрами признавали статистически значимыми при p<0,05. Расчет основных характеристик диагностических методов вели в соответствии с требованиями CONSORT (CONSORT Group., 1996).

Исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования одобрен этическим комитетом Самарского государственного медицинского университета.

Результаты

Общая характеристика групп пациентов

Исследование завершили все пациенты. Нежелательных побочных реакций на прием лекарственных средств в обеих группах отмечено не было. Общая характеристика групп пациентов представлена в табл. 1. Следует отметить, что пациенты в обеих группах были сопоставимы по таким показателям, как пол, возраст, ИМТ, уровень САД, длительность боли в спине, а также сопутствующие заболевания.

Примечание. Данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения M±SD. АГ — артериальная гипертензия; СД — сахарный диабет; ХБП — хроническая болезнь почек; ТИА — транзиторная ишемическая атака, ХИМ — хроническая ишемия головного мозга, ДЭП — дисциркуляторная энцефалопатия, ДПК — двенадцатиперстная кишка, ХСН — хроническая сердечная недостаточность.

Все пациенты, включенные в исследование, имели коморбидную патологию в виде наличия таких заболеваний, как артериальная гипертензия, сахарный диабет, ИБС, хроническая болезнь почек. Отягощенный соматический статус обусловлен возрастными характеристиками включенных в исследование пациентов и отражает общую картину представленной патологии в популяции среди населения старших возрастных групп.

На момент включения в исследование пациенты обеих групп статистически значимо не различались по уровню боли (p=0,897), так, у больных 1-й группы показатель ВАШ составил 55,34±8,59 мм, а у пациентов 2-й группы — 55,57±9,07 мм. Через 10 дней терапии нами отмечено статистически значимое (p<0,001) снижение уровня боли в обеих группах: для пациентов 1-й группы уровень боли составил по ВАШ 14,40±10,55 мм, для пациентов 2-й группы — 21,91±11,11 мм, что статистически значимо (p=0,001) больше, чем у пациентов 1-й группы. Через 60 дней наблюдения на V₃ показатель шкалы ВАШ для больных 1-й группы составил 3,06±3,28 мм, что было статистически значимо (p=0,002) меньше, чем у пациентов 2-й группы — 5,08±4,96 мм. На рисунке представлена динамика болевого синдрома, который характеризуется не только уменьшением в обеих группах на фоне проводимой терапии, но и достоверно меньшей интенсивностью боли у пациентов 1-й группы в сравнении со 2-й на V₂—V₃.

Результаты лабораторных исследований

Результаты по изучаемым маркерам на всех визитах подробно представлены в табл. 2. Отмечено, что на момент включения в исследование пациенты по всем изучаемым показателям статистически значимо не отличались. При сравнении групп на всех визитах определена динамика по всем лабораторным маркерам. Однако следует уточнить, что по показателю Beta-Cross Laps в обеих группах статистически значимых различий в период V₁ — V₃ не отмечено. Параметр Beta-Cross Laps является важным лабораторным показателем костной резорбции. В данном исследовании мы наблюдали его снижение в обеих группах, при этом следует отметить, что у пациентов 2-й группы различия в значениях данного параметра при сравнении V₂—V₃ статистически незначимы. В табл. 3 и 4 представлен дисперсионный анализ ANOVA, отражающий сравнение каждого из изучаемых маркеров на визитах с определением статистически значимых различий.

Примечание. Здесь и в табл. 3, 4: данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения M±SD, p — уровень статистической значимости сравнения показателя между группами.

Примечание. Здесь и в табл. 4: p_1—2 — уровень статистической значимости сравнения показателя между V₁—V₂; p_1—3 — уровень статистической значимости сравнения показателя между V₁—V₃; p_2—3 — уровень статистической значимости сравнения показателя между V₂—V₃.

Нами отмечено, что через 10 дней у пациентов групп как основной, так и сравнения произошло статистически значимое снижение цитокинов TGF-β1, IL-1β и IL-6 в сравнении с аналогичными показателями на V₁. Однако у больных 1-й группы, которым на старте терапии совместно с НПВП назначена хондропротективная терапия хондроитина сульфатом (Хондрогард), отмечено дальнейшее статистически значимое снижение TGF-β1, IL-1β и IL-6 при сравнении этих показателей между V₂—V₃. Несмотря на то что во 2-й группе больных также имело место снижение TGF-β1, IL-1β и IL-6 между V₂ и V₃, оно не имело статистической значимости.

Обсуждение

Представленное нами исследование являлось пилотным в отношении изучения антирезорбтивно-цитокиновой эффективности хондропротективной терапии хондроитина сульфатом (Хондрогард) у пациентов с неспецифической болью в спине и ОА коленных суставов. Следует отметить, что на момент включения пациенты самостоятельно не предъявляли жалобы на боли в коленном суставе, так как основной повод обращения за медицинской помощью был связан с болью и ограничением движений в пояснично-крестцовом отделе позвоночника. Однако все пациенты указали, что неоднократно проходили лечение у специалистов по поводу ОА коленных суставов.

В ранее опубликованных исследованиях мы обсуждали фенотип больного с повреждением опорно-двигательного аппарата неспецифического характера, описывая его как дегенеративно-дистрофический вариант [9]. Термин не противоречит современной концепции наличия воспалительного субстрата при заболеваниях позвоночника и суставов. В данном случае основой проявления и инициации воспалительного характера процесса являются морфологические изменения анатомических структур позвоночника и суставов на периферии, изначально обусловленные дегенеративно-дистрофическими процессами.

На фоне дегенеративно-дистрофических изменений костной и хрящевой тканей со снижением их репаративных возможностей формируются условия аберрантной экспрессии генов, регулирующих эпигенетические механизмы, включая прогрессирование дегенерации хряща с активацией воспалительных реакций [11]. Известно, что многие возрастные заболевания, включая патологию опорно-двигательного аппарата, ассоциированы с хроническим воспалительным процессом [12, 13]. Стареющие клетки являются метаболически активными в отношении воспалительных процессов [14]. В частности, моноциты постоянно секретируют и поддерживают низкий уровень провоспалительных цитокинов [15]. Механизмы старения, ассоциированные с воспалением и способствующие прогрессированию повреждения сустава, известны. Это дает основание рассматривать развитие неспецифической боли в спине как возраст-ассоциированный процесс, в основе которого лежат механизмы воспалительного старения клеток. На сегодняшний день очевидно, что изменения анатомических структур позвоночника (позвонки, суставы, мышцы и связки с местами их прикрепления) нельзя рассматривать с позиции избыточной механической нагрузки и старения. Процесс старения на морфологическом уровне (клетки, ткань) ассоциирован с хроническим, относительно низкодифференцированным воспалением, что лежит в основе теории инфламейджинга.

Инфламейджинг — универсальный механизм развития возраст-ассоциированных заболеваний, при котором в той или иной степени нарушается баланс между анаболическими и катаболическими процессами, необходимыми для поддержания метаболического гомеостаза тканей в суставе. Возникающие локальные (в меньшей степени системные) реакции воспаления, нарушая этот баланс, приводят к болевому синдрому. На уровне межпозвонковых суставов хондроциты экспрессируют множество рецепторов и дополнительно вырабатывают воспалительные и катаболические медиаторы. Так, на примере ОА подробно описаны механизмы системного воспаления у лиц пожилого возраста [16]. В 2015 г. M. Greene и R. Loeser [17] опубликовали работу, в которой подробно описаны механизм низкодифференцированного системного воспаления у пациентов с ОА, его связь с увеличением продукции адипокинов и цитокинов. Авторы показали изменения во внеклеточном матриксе, включая накопление конечных продуктов гликирования, уменьшение размера аггрекана, гидратации, увеличение степени расщепления коллагена, что в совокупности изменяет механические свойства хряща и делает его более восприимчивым к процессам дегенерации.

Между тем прогрессирование дегенеративно-дистрофического процесса невозможно обсуждать без учета резорбтивных механизмов поражения костной ткани. Нарушение функции субхондральной кости развивается закономерно, вследствие уменьшения количества остеоцитов и изменения минерального состава. Митохондриальная дисфункция, окислительный стресс и снижение аутофагии в хондроцитах изменяют их функции, способствуя катаболическим процессам и гибели клеток по сравнению с анаболическими процессами. В исследованиях ряда авторов отмечено повышение уровня цитокинов у пациентов с дегенеративно-дистрофическими повреждениями позвоночника [18, 19]. Активность цитокинов способствует прогрессированию резорбтивных процессов в костной ткани. Известно, что функционально TGF-β1 обеспечивает регуляцию целого ряда процессов в организме, в первую очередь механизма клеточного апоптоза во всех органах и тканях, дифференцировку клеток, в том числе ростков гемопоэза, а также регуляцию различных реакций противовоспалительного и иммуносупрессивного действия [20]. В костной ткани TGF-β1 продуцируется остеобластами, оказывает тормозное влияние на процессы пролиферации остеокластов, одновременно активирует и стимулирует пролиферацию и дифференцировку преостеобластов.

В нашем наблюдении на V₁ отмечен повышенный уровень цитокинов у пациентов обеих групп на фоне выраженного болевого синдрома, обусловленного в том числе активацией локальных воспалительных реакций в структурах позвоночника. На V₂ показатели цитокинового профиля снижались в обеих группах, что, безусловно, связано с механизмом действия НПВП. Однако нами отмечена дальнейшая динамика со статистически значимым снижением TGF-β1, IL-1β, IL-6 у пациентов 1-й группы в условиях хондропротективной терапии в сравнении показателей на V₂ и V₃. У пациентов 2-й группы также отмечено снижение уровня изучаемых цитокинов, но без статистической значимости между V₂ и V₃. При проведении дисперсионного анализа ANOVA у больных 1-й группы отмечено статистически значимое снижение TGF-β1 (p<0,001), IL-1β (p=<0,001), IL 6 (p=<0,001) в течение всех визитов.

Результаты нашего исследования статистически подтверждают положительную динамику в отношении снижения маркеров резорбции на фоне хондропротективной терапии хондроитина сульфатом. Однако мы признаем, что оценивать с точки зрения происходящих изменений костной ткани данный процесс достаточно сложно. Динамика лабораторных показателей свидетельствует об уменьшении всех маркеров костной резорбции со статистически значимыми отличиями между группами на конец исследования по показателю P1NP (p<0,001) и ДПИД (p=0,001). Однако очевидно, что, несмотря на проведенную терапию с положительной динамикой в отношении снижения уровня цитокинов и маркеров костной резорбции, патофизиологические механизмы, поддерживающие уровень воспаления и негативные изменения структуры костной ткани, сохраняются. Следует признать, что требуются стратегии более длительного применения хондропротекторов для объективизации их влияния на механизмы резорбции.

Существует ряд факторов риска развития болей в спине, включая предшествующие травмы суставов позвонков, их анатомические особенности, ожирение, уровень физической нагрузки, но наиболее значимым фактором риска является возраст. И если рассматривать пациентов с болью в спине и ОА в рамках единого дегенеративно-дистрофического фенотипа, в основе которого лежит инфламейджинг, как парадигмы воспалительного старения костно-суставной ткани, то это во многом определяет совокупность и скорость происходящих морфологических изменений в суставах на периферии и в позвоночнике. Постарение населения неизбежно приведет к увеличению числа людей, страдающих заболеваниями опорно-двигательного аппарата. Результаты исследований, включая полученные нами данные о взаимосвязях костной резорбции и уровня цитокинов у пациентов с болью в спине, возможно, послужат основанием для формирования новых воззрений на методы лечения, замедляющие или останавливающие прогрессирование заболевания, что окажет серьезное влияние на здоровье населения в целом.

Заключение

Результаты проведенного нами исследования показали, что хондропротективную терапию препаратом Хондрогард (хондроитина сульфат) в стратегии лечения пациентов с болью в нижней части спины перспективно рассматривать с позиции ее антирезорбтивно-цитокиновой эффективности.

Наши данные, представленные для обсуждения, позволяют рассматривать процесс инфламейджинга как механизм развития повреждения костно-мышечной системы в условиях дегенеративно-дистрофического фенотипа у пациентов с болью в спине и ОА.

Мы признаем, что наше исследование имело ряд ограничений, в первую очередь ввиду изучения небольшой выборки, что не позволяет в полной мере сформулировать популяционные выводы. Но мы сочли возможным представить полученные данные, так как необходимо дальнейшее изучение фенотипа пациентов с неспецифической болью в спине и ОА.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.