Функциональная диспепсия (ФД) — это заболевание желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) неизвестной этиологии, в основе которого лежат моторные и сенсорные нарушения гастродуоденальной зоны, проявляющееся болью или жжением в эпигастрии, чувством переполнения в эпигастрии или ранним насыщением при отсутствии данных об органической (вторичной) патологии, способной объяснить эти симптомы [1, 2]. В зависимости от доминирующей симптоматики выделяют два клинических варианта ФД: синдром эпигастральной боли (СЭБ) и постпрандиальный дистресс-синдром (ПДС) [1]. Согласно последней работе [3], систематизирующей эпидемиологические данные о ФД в различных регионах мира, показано, что распространенность заболевания в западной популяции составляет 9,8—20,2%, а в восточной — 5,3—12,8%.
В соответствии с Римскими критериями IV пересмотра (2016 г.) функциональные заболевания ЖКТ рассматриваются как расстройства взаимодействия оси «головной мозг — ЖКТ» [4]. Для этой группы патологий характерна частая ассоциация с психологическими расстройствами, включая депрессию, тревожность, а также расстройства сна [5—8]. Известно, что для депрессии и нарушений сна характерны двунаправленные связи, которые прослеживаются в ряде крупных исследований [9, 10]. Недавние метаанализы продемонстрировали, что у пациентов с синдромом раздраженного кишечника (СРК) значительно чаще отмечаются депрессивные расстройства (отношение шансов (ОШ) 2,72, 95% доверительный интервал (ДИ): 2,45—3,02) и нарушения сна (ОШ 2,618, 95% ДИ: 2,052—3,341) в сравнении со здоровыми лицами [11, 12]. Положительная ассоциация между ФД и депрессией была выявлена в другом метаанализе, обобщившем результаты 23 обсервационных исследований, с ОШ 2,28 (95% ДИ: 2,02—3,81) [6]. Вместе с тем распространенность расстройств сна у пациентов с ФД изучена в меньшей степени. В ряде ранних исследований продемонстрирована связь между ФД и диссомнией [13—15]. Помимо этого, в кросс-секционных исследованиях показано, что у лиц с нарушениями сна отмечаются более выраженные клинические проявления ФД, а также регресс качества жизни [16, 17].
Цель настоящего метаанализа — систематизация данных о распространенности и риске нарушений сна у пациентов с ФД.
Материал и методы
Поиск исследований проводился в электронных базах данных MEDLINE/PubMed, EMBASE, Cochrane до октября 2020 г. В вышеназванных базах нами анализировались заголовки и абстракты. Для поиска использовались следующие комбинации ключевых слов: «functional dyspepsia[Title] sleep[Title/Abstract]», или «functional dyspepsia[Title] insomnia[Title/Abstract]», или «functional gastrointestinal[Title] sleep[Title/Abstract])», или «functional gastrointestinal[Title] insomnia[Title/Abstract])» и несколько эквивалентных. В случае дублирования одной публикации в разных электронных базах данных в финальный анализ отбиралась только одна.
Критериями включения в метаанализ были релевантные публикации в периодических изданиях; публикации с подробной описательной статистикой (размер выборки, число пациентов с нарушениями сна), позволяющей включить результирующие данные в метаанализ; исследования на взрослой популяции пациентов с ФД.
Два исследователя независимо друг от друга занимались экстракцией данных, используя стандартизированные формы. Анализировались год публикации, страна, диагностические критерии ФД, методы оценки нарушения сна, общий размер выборки, число пациентов с выявленными нарушениями сна в исследовании. Любые разногласия разрешались консенсусом.
Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью специального программного обеспечения MedCalc 19.5.3 (Бельгия) в среде Microsoft Windows 10 (США). Результаты представлены в виде обобщенной частоты нарушений сна у пациентов с ФД (в %) и 95% ДИ. Гетерогенность между различными работами оценивалась при помощи Cochrane’s Q критерия и I2 критерия. При результатах p<0,05 и I2>50 констатировалось наличие значимой гетерогенности. Вероятность наличия значимого публикационного смещения оценивалась при помощи построения воронкообразной диаграммы рассеяния, а также расчета корреляционного теста Бегга—Мазумдара и теста регрессии Эггера.
Результаты
Поиск по электронным базам данных выявил 62 работы для последующего анализа. Из них 14 исследований были исключены, так как не являлись оригинальными работами (11 — обзоры; 3 — прочие нерелевантные работы). Отобранные 48 работ детально анализировались на соответствие критериям включения и наличие дублирующихся результатов, после чего 38 исследований были исключены (рис. 1). В итоге 10 оригинальных исследований, отвечающих критериям, были включены в настоящий метаанализ (см. таблицу) [13—15, 17—23].
Рис. 1. CONSORT-диаграмма, детализирующая стратегию отбора исследований.
Характеристика отобранных исследований
|
Источник |
Страна |
Критерии ФД |
Методика определения нарушений сна |
Число пациентов с ФД |
Число лиц контроля |
|
[13] |
США |
Хроническая боль в верхней части живота или дискомфорт, связанный с вздутием живота, тошнотой и/или ранним насыщением продолжительностью не менее 3 мес |
Опросник нарушения сна за 6 мес |
65 |
43 |
|
[14] |
США |
Хроническая боль в верхней части живота или дискомфорт, связанный с вздутием живота, тошнотой и/или ранним насыщением продолжительностью не менее 3 мес |
Опросник нарушения сна за 6 мес |
75 |
205 |
|
[15] |
Тайвань |
Римские критерии II пересмотра |
Опросник нарушения сна за 6 мес |
239 |
1249 |
|
[18] |
Япония |
Римские критерии III пересмотра |
PSQI >5,5 |
94 |
57 |
|
[17] |
Япония |
Римские критерии III пересмотра |
PSQI >5,5 |
79 |
44 |
|
[19] |
Тайвань |
Римские критерии III пересмотра |
BSRS-5 |
491 |
1031 |
|
[20] |
Китай |
Римские критерии III пересмотра |
PSQI >8 |
920 |
Нет |
|
[21] |
Южная Корея |
Римские критерии III пересмотра |
PSQI >6 |
62 |
1800 |
|
[22] |
Южная Корея |
Римские критерии III пересмотра |
PSQI ≥8,5 |
201 |
325 |
|
[23] |
Китай |
Римские критерии IV пересмотра |
Опросник инсомнии |
128 |
631 |
В итоговый анализ были включены 10 исследований с участием 7739 человек (2354 пациентов с ФД, 5385 — контроль), выполненных в США [13, 14], Японии [17, 18], Южной Корее [21, 22], Китае [20, 23] и Тайване [15, 19]. В большинстве исследований для постановки диагноза ФД использовались Римские критерии II—IV пересмотров [15, 17— 23], а в качестве метода выявления нарушений сна применялся валидированный опросник Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) [17, 18, 20—22].
Обобщенная частота нарушений сна у пациентов с ФД составила 53,23% (95% ДИ: 37,738—68,419) (рис. 2). При анализе использовалась модель случайного эффекта, так как была выявлена значительная гетерогенность между результатами (p<0,0001; I2=98,05%). В сравнении с лицами контроля была выявлена значимая ассоциация между наличием нарушений сна и ФД с ОШ 2,884 (95% ДИ: 2,518—3,304; I2=28,35%) (рис. 3). При анализе исследований, в которых использовались Римские критерии II—IV пересмотров для постановки диагноза ФД, обобщенная частота нарушений сна составила 49,62% (95% ДИ: 31,746—67,547; I2=98,48%).
Рис. 2. Форест-диаграмма, демонстрирующая обобщенную частоту нарушений сна у пациентов с ФД.
Рис. 3. Форест-диаграмма, демонстрирующая суммарное ОШ нарушений сна у пациентов с ФД.
В 3 включенных в метаанализ исследованиях [17, 19, 22] анализировалась частота нарушений сна у пациентов с различными клиническими вариантами ФД. Обобщенная частота нарушений сна у пациентов с СЭБ составила 40,6% (95% ДИ: 34,267—47,181; I2=0%), с ПДС — 51,82% (95% ДИ: 26,479—76,666; I2=94,76%), а при сочетании СЭБ и ПДС — 51,67% (95% ДИ: 23,497—79,270; I2=95,34%).
Вероятность наличия публикационного смещения была оценена при помощи построения воронкообразной диаграммы рассеяния, а также расчета теста Бегга—Мазумдара и теста регрессии Эггера. При визуальном анализе воронкообразной диаграммы рассеяния (рис. 4) существенной асимметрии выявлено не было. Помимо этого, наличие значимого публикационного смещения было исключено по результатам теста Бегга—Мазумдара (Kendall’s tau 0,1667; p=0,5316) и теста регрессии Эггера (p=0,7296).
Рис. 4. Воронкообразная диаграмма рассеяния для оценки вероятности наличия публикационного смещения при расчете ОШ нарушений сна у пациентов с ФД.
Обсуждение
ФД является одним из наиболее распространенных заболеваний ЖКТ, значительно снижающим качество жизни больного [1]. Нарушения сна часто выявляются у пациентов с ФД, при этом в нескольких исследованиях было показано, что у лиц с диссомнией отмечаются более выраженные клинические проявления заболевания [16, 17].
В проведенных к настоящему времени исследованиях частота нарушений сна у пациентов с ФД варьирует в широком диапазоне — от 25,8 до 87% [13—15, 17—23]. Настоящий метаанализ результатов 10 исследований продемонстрировал, что частота нарушений сна у пациентов с ФД составиляет 53,23% (95% ДИ: 37,738—68,419). При этом выявлена значимая ассоциация между наличием нарушений сна и ФД (ОШ 2,884, 95% ДИ: 2,518—3,304). Полученные в настоящем метаанализе данные достаточно близки к результатам недавнего метаанализа, результатов исследований, посвященных распространенности нарушений сна у пациентов с СРК, и продемонстрировавшего частоту 37,6% (95% ДИ: 31,4—44,3%) с ОШ 2,618 (95% ДИ: 2,052—3,341) [12]. Это лишний раз демонстрирует, что психологические расстройства являются частой коморбидностью пациентов с функциональными заболеваниями ЖКТ. Вместе с тем механизмы, лежащие в основе данных ассоциаций, остаются неизвестными. Вероятно, хронический паттерн болевых ощущений у пациентов с ФД и СРК может напрямую приводить к диссомнии. Помимо этого, в экспериментальном исследовании на здоровых добровольцах показано, что индуцированные нарушения сна могут приводить к изменению болевых порогов с явлениями гипералгезии, характерной для функциональных расстройств ЖКТ [24]. Таким образом, коррекция нарушений сна у пациентов с ФД может рассматриваться как одна из задач комплексного лечения этой категории больных. Недавнее пилотное рандомизированное контролируемое исследование с применением мелатонина у пациентов с ФД не выявило значимых преимуществ этого препарата перед плацебо [25]. В метаанализе, оценивающем эффективность психотропных препаратов в терапии ФД, была показана их эффективность (ОР 0,78, 95% ДИ: 0,68—0,91; NNT 6, 95% ДИ: 4—16), ограничивающаяся, однако, применением нейролептиков и трициклических антидепрессантов [26]. Эти группы препаратов нередко используются для коррекции диссомнии в некоторых странах.
Стоит отметить, что все включенные в настоящий метаанализ работы представлены исследованиями дизайна «случай-контроль» и отдельными когортными исследованиями, в которых не изучалась эффективность отдельных психотропных препаратов в рамках коррекции инсомнии у пациентов с ФД, однако выявленный риск нарушений сна у пациентов с данным функциональным заболеванием должен ориентировать научное сообщество на необходимость дальнейшего изучения этого вопроса в рамках проспективных контролируемых исследований. Вместе с тем для коррекции нарушений сна целесообразно использовать современные снотворные препараты с более коротким периодом полувыведения. К таким препаратам относится Залеплон. Залеплон был синтезирован последним из так называемых Z-препаратов. Он отличается селективным действием на α1 субъединицу ГАМКА-рецепторного комплекса [27, 28]. Данный механизм позволяет достичь «чистого» гипнотического действия в отличие от классических бензодиазепиновых средств. Залеплон имеет самый короткий период полувыведения — 1 ч, поэтому его использование не ассоциировано с постсомническими эффектами на следующее утро [27, 28]. Этот препарат не нарушает архитектуру сна и способствует выработке эндогенного мелатонина, что обеспечивает более физиологичный сон высокой удовлетворенности им [29]. С точки зрения профиля безопасности Залеплон обладает оптимальными характеристиками — не влияет на когнитивные функции, память, психомоторные реакции, а также способность управлять автомобилем [30]. В исследовании, длившемся 12 мес, препарат не вызывал привыкания и «рикошетной» инсомнии [31]. Соната Адамед — единственный Залеплон на рынке РФ, производится в Польше в соответствии со стандартами GMP Евросоюза. В отличие от других Z-препаратов выписывается на стандартном рецепте №107-1/У.
В нашей работе имеется несколько недостатков. Во-первых, включенные в метаанализ исследования характеризуются значительной гетерогенностью используемых диагностических критериев ФД, а также методик определения нарушений сна. Во-вторых, во всех исследованиях использовались субъективные инструменты анализа качества сна — опросники, а не объективные методы, такие как полисомнография. Вместе с тем настоящий метаанализ представляет собой первую работу, обобщившую результаты различных исследований посвященных оценке распространенности нарушений сна у пациентов с ФД.
Заключение
Таким образом, настоящий метаанализ продемонстрировал, что нарушения сна достаточно часто ассоциированы с ФД и наблюдаются примерно у каждого 2-го пациента с данным функциональным заболеванием ЖКТ. Необходимы дальнейшие исследования для изучения возможных причинно-следственных связей между нарушениями сна и ФД.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.