Аффективная патология в клинической картине алкогольной зависимости (АЗ) представлена широко, по разным данным, ее распространенность составляет от 20 до 50% [1, 2]. Результаты крупнейших исследований в США демонстрируют, что более 27% пациентов с аффективными расстройствами страдают АЗ [3], а среди пациентов с АЗ 11% соответствуют критериям большого депрессивного расстройства (БДР). По результатам метаанализа, 30% пациентов с БДР страдают АЗ [4, 5]. От 24 до 44% пациентов с биполярным аффективным расстройством (БАР) I типа и от 24 до 39% — с БАР II типа в течение жизни злоупотребляли алкоголем [6]. До 40% случаев генерализованного тревожного расстройства и до 30% случаев панического расстройства протекают коморбидно АЗ [7].
В целом однозначно можно говорить о повышении риска развития АЗ при наличии психического заболевания [8—10], но причинно-следственные связи аффективных нарушений и АЗ остаются не до конца понятными.
Феноменологически депрессии при АЗ можно разделить на первичные и вторичные. Развитие первичных депрессий связано с психической патологией, они не являются следствием АЗ. Вторичные депрессии формируются в результате хронической алкогольной интоксикации. Они могут быть синдромально обособленными, но чаще все-таки являются компонентами основных синдромов АЗ: патологического влечения к алкоголю, отмены, психической деградации.
Многие исследователи полагают, что депрессия как целостный синдром встречается при зависимостях крайне редко, чаще всего депрессивная симптоматика является проявлением влечения к алкоголю [11, 12]. G. Yoon и соавт. [13] на выборке, состоявшей из 22 тыс. человек, продемонстрировали, что среди пациентов, испытывающих влечение к алкоголю, в 2 раза чаще встречаются расстройства настроения и тревожного спектра. Исследователи сходятся во мнении, что требуется углубленная работа по дифференциальной диагностике аффективных нарушений среди пациентов, испытывающих тягу к алкоголю.
Депрессивные расстройства как проявление актуального влечения к алкоголю становятся наиболее клинически выраженными в течение 2—4 нед после прекращения его приема. Именно в этот период закладываются основные предпосылки для создания стабильных, длительных ремиссий. Соответственно использование антидепрессантов оправдано.
В одном из метаанализов, рассматривающих подходы к лечению депрессий, коморбидных АЗ, была продемонстрирована умеренная эффективность трициклических антидепрессантов (ТЦА) в отношении депрессивной симптоматики и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) в отношении социального функционирования [14]. Другой метаанализ по исследованию сертралина, флуоксетина, эсциталопрама показал, что данные препараты неэффективны при лечении депрессии, коморбидной АЗ. Правда, авторы отмечают, что такой результат может быть связан с тем, что аффективные расстройства были следствием АЗ [15]. Данные научных исследований неоднозначны. Есть работы, результаты которых показали, что СИОЗС влияют на депрессивную симптоматику, но не на стабилизацию симптоматики собственно АЗ [16, 17]. Встречается также достаточное количество работ, которые указывают на эффективность СИОЗС в отношении АЗ [18—20].
Интерес для клиницистов представляет собственное антикрейвинговое действие1 СИОЗС [21, 22]. В своем обзоре C. Haass-Koffler и соавт. [23] рассматривают все существующие способы лечения тяги к алкоголю и приходят к выводу о том, что неоднородная популяция больных АЗ требует гибкого, персонализированного подхода. Так, СИОЗС демонстрируют эффективность относительно влечения и количества потребляемого алкоголя у пациентов с полиморфизмом гена-транспортера серотонина [24].
В клинической практике в настоящее время используется большое количество СИОЗС, поэтому перед врачом закономерно встает вопрос о выборе препарата. Одной из основных задач исследования было определить особенности клинического действия различных СИОЗС. В качестве основного препарата исследования был выбран флувоксамин, так как он имеет свои яркие особенности действия. Во-первых, флувоксамин, в отличие от всех других СИОЗС, обладает седативным эффектом. Во-вторых, у данного препарата выявлены вторичные фармакологические свойства, такие как сильный агонизм к s1-рецепторам, способность тормозить катаболизм мелатонина и ряда нейростероидов и повышать их уровень в крови и ЦНС, а также влиять на выработку цитокинов [25]. Клинически это проявляется дополнительно нейропротективным, анальгетическим, антипсихотическим действиями препарата, а также положительным влиянием флувоксамина на когнитивные расстройства [26]. В исследовании был использован оригинальный препарат компании «Abbott» Феварин2. К препаратам сравнения отнесены флуоксетин, циталопрам, сертралин, пароксетин.
Цель исследования — оценить эффективность и безопасность флувоксамина в сравнении с флуоксетином, циталопрамом, сертралином, пароксетином.
Материал и методы
В исследование были включены пациенты с АЗ, депрессивными расстройствами в ее структуре, которым было необходимо проведение психофармакологического лечения в условиях наркологического стационара.
Исследование проводилось в соответствии с этическими принципами, заложенными Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (в редакции 2013 г.), ICH GCP, ГОСТ Р 52379—2005 и требованиями национального законодательства. Все меры предосторожности для защиты конфиденциальности субъектов исследования и их личной информации были предусмотрены.
Критерии включения: синдром зависимости от алкоголя II стадии (F10.2); расстройства настроения (аффективные расстройства) (F32—F39); обсессивно-компульсивное расстройство (F42.x); возраст от 20 до 50 лет; подписание информированного согласия на участие в исследовании.
Критерии невключения: синдром зависимости от алкоголя в сочетании с зависимостью от других видов ПАВ (F19), наличие психических заболеваний (органические, включая симптоматические, психические расстройства, шизофрения, шизоаффективные, шизотипические и бредовые расстройства, невротические, связанные со стрессом и соматоформные расстройства, расстройства личности и поведения в зрелом возрасте, эпилепсия), выраженной соматической и неврологической патологии неалкогольного генеза, хронических соматических заболеваний в стадии обострения; гиперчувствительность к препаратам; не включались пациенты, принимавшие участие в клинических исследованиях в течение предшествующих 3 мес; получавшие лечение антидепрессантами, антиконвульсантами, нейролептиками, транквилизаторами, ноотропами в течение 30 дней, предшествующих включению в исследование.
Для оценки терапевтической эффективности препаратов использовались визуальная аналоговая шкала (ВАШ, VAS — Visual Analogue Scale) [27], шкала Монтгомери—Асберг для оценки депрессии (MADRS — Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) [28], госпитальная шкала оценки тревоги и депрессии (HADS — Hospital Anxiety and Depression Scale) [29].
Безопасность препаратов определялась на основании данных о развитии нежелательных явлений (НЯ) и серьезных нежелательных явлений (СНЯ), выявленных у пациентов. Связь НЯ с лекарственным средством (ЛС) оценивалась по алгоритму Наранжо (Naranjo Algorithm) [30]. Степень достоверности взаимосвязи «ЛС—НЯ» по алгоритму Наранжо определялась как несомненная (9 баллов и более), вероятная (5—8 баллов), возможная(1—4 балла), сомнительная (0 баллов и менее). При возникновении НЯ или СНЯ врач регистрировал свои действия в первичной документации, а также заполнял соответствующую форму3.
Статистический анализ. В работе анализировалась выборка объемом 175 наблюдений. Каждое наблюдение содержало 17 переменных. Все переменные являлись количественными. Полученные данные проанализированы методами описательной, сравнительной статистики. Базовым программным обеспечением для выполнения статистического анализа является программа IBM SPSS Statistics Ver. 22, язык программирования Python Ver. 3.7, библиотеки SciPy, NumPy, Pandas, Matplotlib, Seaborn. Проверка нормальности распределения осуществлялась с использованием критерия Шапиро—Уилка. Для выявления внутригрупповых различий непрерывных данных с нормальным распределением (p Шапиро—Уилка >0,05) использовался парный t-критерий Стьюдента, для данных, которые не подчиняются закону нормального распределения (p Шапиро—Уилка <0,05), — критерий Вилкоксона. При межгрупповых сравнениях непрерывных данных с нормальным распределением использовался непарный t-критерий Стьюдента, в случае, когда данные не подчинялись закону нормального распределения, — одновыборочный критерий Вилкоксона. Корелляционный анализ данных с нормальным распределением проводился по критерию Пирсона. Связи считались слабыми при 0,5≥p>0,2; средними при 0,7≥p>0,5; сильными при 0,9≥p>0,7. Для данных, не подчиняющихся закону нормального распределения, использовался непараметрический коэффициент корреляции Спирмена. Для оценки достоверности различий между ранговыми признаками использовался критерий χ2 Пирсона с поправкой Йетса. Ввиду проблемы множественных сравнений (5 групп) расчет показателя достоверности p проводился по следующей формуле: 1 — 0,951/5 = 0,0102. Выборочные параметры, приводимые в таблицах, имеют следующие обозначения: M — среднее, SD — стандартное (среднеквадратичное) отклонение, N — объем анализируемой подгруппы, p — достигнутый уровень значимости.
В качестве первичных показателей эффективности использовались данные о динамике симптоматики по MADRS, HADS и VAS. Эффективность исследуемых препаратов считалась положительной при достижении статистической достоверности с препаратом сравнения к концу лечения (30-й день) относительно исходного уровня. Остальные критерии эффективности препарата — число больных (%) с наличием НЯ, СНЯ на фоне проведения терапии, число больных (%), полностью прошедших исследование на фоне проведения терапии, были отнесены к вторичным критериям эффективности.
Исследование являлось рандомизированным, открытым, сравнительным. Длительность исследования составляла 30 дней. Антидепрессанты флувоксамин (Flv, Fev), циталопрам (Cit), сертралин (Sert), флуоксетин (Flu), пароксетин (Par) назначались после купирования синдрома отмены алкоголя, не ранее 5-го дня стационарного лечения. Все включенные в исследование пациенты были рандомизированы на 5 групп в зависимости от принимаемого препарата. Рандомизация проводилась с использованием генератора случайных чисел, методом конвертов. Режим дозирования для каждого препарата был свой. Flv (Fev) получали 45 пациентов в дозе от 50 до 200 мг, в вечернее время (1—2 раза в сутки); Par — 30 пациентов в дозе 20 мг 1 раз в сутки; Flu — 30 пациентов в дозе 20 мг 1 раз в сутки, утром; Cit — 35 пациентов в дозе 20 мг 1 раз в сутки, утром; Sert — 35 пациентов в дозе от 50 до 150 мг 1—3 раза в сутки соответственно.
Показаниями к назначению антидепрессантов являлись депрессивные расстройства, проявляющиеся пониженным фоном настроения, тревогой, дисфорией, эмоциональной лабильностью, расстройствами сна с трудностями засыпания и тяжелыми пробуждениями, либо ранними утренними и/или частыми ночными пробуждениями с невозможностью дальнейшего засыпания (тип преждевременной фазы сна).
Оценка результатов проводилась в 1-й день назначения препарата, далее на 7, 14 и 30-й дни приема препаратов. Антидепрессанты являлись единственными психотропными лекарственными средствами в терапевтической схеме.
Результаты
Всего были обследованы 268 пациентов, проходивших стационарное лечение в период с 2018 по 2020 г. Скринированы в исследование 175 пациентов. Подавляющее большинство пациентов (161 (92%)) имели единственный диагноз: алкогольная зависимость (F10.2). В клинической картине синдрома отмены и в подостром периоде на первый план у этих пациентов выходили депрессивные нарушения. У 14 (8%) пациентов был установлен «двойной диагноз»: рекуррентное аффективное расстройство; алкогольная зависимость (F10.2) или обсессивно-компульсивное расстройство (F42.x); алкогольная зависимость (F10.2). В выборке присутствовали как мужчины (140 (80%)), так и женщины (35 (20%)). Преобладали пациенты в возрасте 40—50 лет (средний возраст 45,3±4,3 года).
По шкале MADRS в группах были получены следующие результаты (табл. 1). В начале использования антидепрессантов (1-й день) достоверных различий межу группами не было: во всех группах средний общий балл свидетельствовал о средней степени выраженности депрессивных нарушений. Динамика в каждой группе была положительной, но отмечались различия в скорости наступления эффекта: при приеме Flv (Fev) терапевтический эффект наблюдался к 7-му дню (p<0,001), при этом к 14-му дню — заметная редукция симптоматики и стабилизация состояния (p<0,01). При приеме других антидепрессантов эффект наблюдался к 14-му дню (p<0,001), а стабилизация состояния — к 30-му дню (p<0,01). Наиболее медленно развивался эффект при приеме Flu — к 30-му дню терапии (p<0,001).
Таблица 1. Динамика показателей по шкале Монтгомери—Асберг (MADRS), баллы
| Группа | 1-й день | 7-й день | 14-й день | 30-й день |
| Flv (Fev) | 26,10±2,75 | 13,86±4,37* | 3,90±9,12** | 2,67±2,52 |
| Sert | 25,52±3,63 | 18,86±2,15 | 9,20±3,97* | 5,76±3,94** |
| Cit | 26,86±2,15 | 19,52±3,63 | 7,10±2,75* | 3,35±3,00** |
| Par | 27,20±3,97 | 18,40±4,79 | 9,63±5,34* | 6,42±2,89** |
| Flu | 25,74 ±3,38 | 20,80±9,77 | 16,58 ±3,52 | 10,84±2,89# |
Примечание. * — p<0,001, критерий Вилкоксона (сравнение с 1-м днем); ** — p<0,01, критерий Вилкоксона (сравнение с 7-м днем); # — p<0,001, парный t-критерий Стьюдента (сравнение с 7-м днем).
По шкале HADS проводилась субъективная оценка уровня тревоги (табл. 2).
Таблица 2. Динамика показателей по шкале HADS
| Группа | 1-й день | 7-й день | 14-й день | 30-й день |
| Flv (Fev) | 12,86±5,38 | 6,30±1,81* | 3,10±1,45 | 2,81±1,11 |
| Sert | 11,89±1,10 | 8,89±1,94 | 6,31±1,97* | 2,67±1,12 |
| Cit | 12,47±3,19 | 6,75±1,67* | 5,76±3,14 | 3,12±1,19 |
| Par | 11,75±2,50 | 9,84±2,89 | 6,47±1,71* | 3,74±2,18 |
| Flu | 11,71±2,53 | 9,74±2,35 | 9,58±3,52 | 6,43±3,42* |
Примечание. * — p<0,001, критерий Вилкоксона (сравнение с 1-м днем).
В начале лечения у всех пациентов определялся высокий уровень тревоги. В группах, принимавших Flv (Fev) и Cit, ее достоверное снижение происходило к 7-му дню терапии (p<0,001), при приеме Sert и Par — к 14-му дню (p<0,001), а при приеме Flu — к 30-му дню (p<0,001).
Достоверные различия по показателям шкалы влечения к алкоголю определились раньше редукции депрессивной симптоматики — уже к 7-му дню в группах пациентов, принимавших Flv, Cit, Par (p<0,01), а в группах пациентов, принимавших Sert и Flu — к 14-му дню лечения (p<0,01) (табл. 3). К 30-му дню терапии при приеме всех СИОЗС наблюдалось снижение влечения к алкоголю (p<0,01).
Таблица 3. Динамика показателей по визуальной аналоговой шкале (VAS)
| Группа | 1-й день | 7-й день | 14-й день | 30-й день |
| Flv (Fev) | 68,40±4,79 | 19,75±8,50* | 12,86±5,38 | 12,47±3,14** |
| Sert | 69,58±3,52 | 58,20±3,97 | 19,74±3,38* | 16,79±1,17** |
| Cit | 73,10±11,45 | 23,35±3,00* | 16,42±2,89 | 11,63±3,32** |
| Par | 66,75±10,67 | 38,40±4,79* | 29,58±3,52 | 13,71±2,53** |
| Flu | 71,71±2,53 | 49,73±2,15 | 32,80±7,12* | 17,89±4,11** |
Примечание. * — p<0,01, непарный t-критерий Стьюдента (сравнение с 1-м днем); ** — p<0,01, непарный t-критерий Стьюдента (сравнение с 7-м днем).
Для того чтобы продемонстрировать связи между признаками влечения к алкоголю и аффективными расстройствами, был проведен корреляционный анализ.
Были обнаружены линейные зависимости на 1-й день между VAS и MADRS (rs=0,731, (95% ДИ 0,608; 0,821), n=175, p<0,01), между VAS и HADS (rs=0,693, (95% ДИ 0,612; 0,763), n=175, p<0,01); на 7-й день между VAS и HADS (rs=0,828, (95% ДИ 0,745; 0,874), n=175, p<0,01); на 30-й день между VAS и MADRS (rs=0,828, (95% ДИ 0,745; 0,874), n=175, p<0,01).
Полученные сильные и средние коэффициенты корреляции позволяют говорить о том, что между влечением к алкоголю и аффективными расстройствами существует линейная зависимость: более выраженные проявления депрессии и тревоги сопровождаются более выраженным влечением к алкоголю, редукция аффективных расстройств приводит к снижению выраженности влечения к алкоголю под влиянием терапии. На наш взгляд, это позволяет подтвердить мнение о наличии антикрейвингового эффекта у СИОЗС.
Из НЯ наиболее часто наблюдались усиление бессонницы, беспокойства и тревоги. Наиболее часто НЯ наблюдались при приеме флуоксетина — у 3 (10%) пациентов были зарегистрированы бессонница и усиление тревоги, у 2 (6,7%) — снижение АД. Реже такие эффекты наблюдались при назначении циталопрама (бессонница — у 2 (5,7%) пациентов), пароксетина (усиление тревоги — у 3 (6,7%)) и сертралина (бессонница — у 3 (8,7%)). При приеме флувоксамина таких НЯ не наблюдалось, встречались сонливость у 2 (4,4%) пациентов и головокружение у 1 (2,1%).
Выявленные НЯ были краткосрочными, не требовали отмены препаратов или назначения дополнительных лекарственных средств, проходили самостоятельно.
Подавляющее большинство пациентов полностью прошли курс терапии. Выбыли лишь 6 пациентов. Из группы Sert выбыли 2 пациента на 21-й день терапии, из группы Flu — 1 пациент на 14-й день и 3 — на 24-й день. Все эти пациенты отказались от дальнейшего участия в исследовании и терапии. Отказ от лечения был связан, несомненно, с нарастанием влечения к алкоголю. По катамнестическим сведениям, все выбывшие из программы в период от 1 до 4 дней возобновили употребление алкоголя.
Заключение
Результаты рандомизированного открытого сравнительного исследования СИОЗС показали следующее. Препараты этой группы могут эффективно использоваться для лечения депрессивных расстройств при АЗ.
Препараты купируют депрессивные расстройства в различные временные периоды: флувоксамин к 7-му дню лечения, сертралин, пароксетин, циталопрам к 14-му дню, флуоксетин к 30-му дню.
Достоверное снижение уровня тревоги при приеме флувоксамина и циталопрама происходит к 7-му дню, сертралина и пароксетина — к 14-му дню, флуоксетина — к 30-му дню. Так как антидепрессивный эффект препаратов развивается через более длительные сроки (как правило, через 3—4 нед приема препарата), то наблюдаемая положительная динамика может быть объяснена именно антикрейвинговым эффектом препаратов. Полученные сильные и средние коэффициенты корреляции между аффективными расстройствами и влечением к алкоголю подтверждают наличие антикрейвингового эффекта СИОЗС.
Назначение СИОЗС на первых порах может усилить бессонницу, беспокойство и тревогу. В большей степени это относится к флуоксетину, реже — к циталопраму, пароксетину и сертралину. Феварин лишен таких НЯ, что выгодно отличает его от всех препаратов в этой линейке.
Назначение СИОЗС у больных с алкогольной зависимостью в стандартных дозировках рекомендовано после купирования синдрома отмены алкоголя при наличии таких симптомов, как пониженный фон настроения, тревога, дисфория, эмоциональная лабильность, расстройства сна, которые, как правило, являются проявлениями синдрома влечения к алкоголю.
Исследование не имело спонсорской поддержки.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.
1Антикрейвинговое действие (anticraving effect) — влияние на синдром патологического влечения к алкоголю. Антикрейвинговое действие позволяет эффективно использовать СИОЗС тогда, когда в клинической картине АЗ депрессивные нарушения либо отсутствуют, либо проявляются слабо.
2 В США и странах Европы оригинальный препарат компании Abbott имеет торговое наименование Luvox.
3https://www.rosminzdravnadzor.ru/medicines/monitor_bezopasnosti/