Астенические расстройства (АР) — одна из наиболее сложных проблем в медицинской практике [1]. Это обусловлено в первую очередь высокой частотой встречаемости (от 15 до 50%) и, с другой стороны, тем, что симптомы АР являются базовыми для различных нозологий, предшествуя или завершая течение любой болезни. В понимании врачей часто под астенией подразумевается только аномальная спонтанная слабость (вялость), возникающая без нагрузки, длительно продолжающаяся и не проходящая после отдыха [1]. При этом в Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) состояния, основным проявлением которых является астения, рассматриваются в различных рубриках, что затрудняет правильное кодирование этой нозологии [2]. Вторая проблема, связанная с АР, — это отсутствие четких критериев диагностики, многие из которых основаны только на клинических симптомах и являются частью соматических или психических заболеваний и, как правило, включают 2 основных признака: психическую истощаемость при минимальных умственных нагрузках и постоянное ощущение усталости, общей слабости, усиливающихся при физических нагрузках [3]. В последние годы пересмотрен временной критерий астенических синдромов. В настоящее время АР рассматривается как длительная усталость, которая длится более месяца, и хроническая, когда продолжительность превышает 6 месяцев [3]. В реальной клинической практике очень часть отождествляется понятие утомляемость с понятием астения. Утомляемость характеризуется усталостью или истощением в результате физических или умственных усилий, тогда как астения характеризуется усталостью или истощением при отсутствии физических или умственных усилий [4].

Выделяются различные типы АР [5]:

Физическая астения — чувство физического истощения. Она определяется как неспособность выполнять действия, требующие определенных физических нагрузок (например: бег, плавание, езда на велосипеде, подъем по лестнице, бег трусцой и физические упражнения). Физическая астения может возникнуть после чрезмерных физических нагрузок в течение длительного периода времени или из-за возрастной дегенерации мышц.

Психическая астения — резкое снижение когнитивной деятельности, такой как обучение, суждение или принятие решений в результате чрезмерной умственной нагрузки, приводящей к снижению активности на короткий период времени. Психическая астения может развиваться у пожилых, онкологических пациентов, может быть спровоцирована эмоциональной травмой или стрессом.

Диагноз «синдром хронической усталости» (СХУ) редко выделяется в отдельную нозологию, чаще ставится общий диагноз АР. Однако пандемия новой инфекции COVID-19 заставила более пристально изучить последствия вирусных заболеваний [6]. В связи с чем диагноз «СХУ/ миалгический энцефаломиелит» становится правомерным и приоритетным [5].

СХУ

СХУ/миалгический энцефаломиелит представляет собой сложное мультисистемное заболевание, сопровождающееся множеством симптомов, связанных с иммунными, эндокринными нарушениями, характеризующееся сильной утомляемостью, когнитивной дисфункцией, проблемами со сном, вегетативной дисфункцией, недомоганием после нагрузки, которое может серьезно ухудшить способность пациентов выполнять физические упражнения, приводя к нарушениям в повседневной жизни пациентов [5]. В научном мире идет активная дискуссия о переименовании СХУ в болезнь непереносимости системной нагрузки (SEID). По мнению авторов, это название отражает центральную характеристику болезни: тот факт, что любое напряжение — физическое, когнитивное или эмоциональное — может отрицательно сказаться на функционировании многих систем и органов пациента [6]. Показатели распространенности СХУ варьируют, так как до настоящего времени отсутствуют объективные диагностические инструменты [7]. В последние годы (до пандемии) уровень распространенности составлял от 0,007% до 2,8% среди взрослого населения [7]. В тоже самое время частота встречаемости АР достаточно высока и в общей медицинской практике составляет от 30 до 57% [8].

Этиология СХУ до конца не изучена. До сих пор нет единого мнения о причинно-следственных связях развития этого синдрома [5]. Среди основных этиологических факторов рассматриваются вирусные инфекции, нарушения иммунной и нейроэндокринных систем, генетические особенности. Вирусная теория СХУ связана с тем, что нейротропные вирусы могут приводить к временной или постоянной неврологической или психической дисфункции [9]. Чаще всего с развитием СХУ связаны вирус Эпштейна-Барр (EBV), вирус герпеса человека (HHV) -6, человеческий парвовирус B19, цитомегаловирусы, аденовирусы, в том числе SARS-CoV-2 [10]. В пользу вирусной этиологии свидетельствует тот факт, что в периферической крови пациентов с СХУ обнаруживаются IgM к HHV-6 и антиген HHV-6, более высокий уровень фактора некроза опухоли и гамма-интерферона [11,12]. При этом один и тот же тип вируса может действовать непредсказуемым образом у пациентов, поражая разные области мозга и вызывая неоднородные симптомы или синдромы со стороны ЦНС, в связи с чем были получены противоречивые результаты. Потенциальная роль вирусных инфекций остается неопределенной, несмотря на тот факт, что от 49 до 93% пациентов, у которых развивается СХУ, сообщают, что их симптомы развились после болезни, имеющей гриппоподобные проявления [13]. Вирусы после острой инфекции остаются в организме и могут повторно активироваться в различных условиях. Таким образом, запускается «порочный круг» СХУ. Системное или местное воспаление, связанное с хронической вирусной инвазией, может привести к активации аутореактивных клеток. С другой стороны, сверхактивный врожденный иммунный ответ может также привести к воспалению во время начала острой инфекции [14]. Этот механизм повреждения описан для энтеровирусов при сахарном диабете 1 типа, но может быть применим к другим вирусам и аутоиммунным состояниям [15]. Вирусы способны активировать NK (натуральные/естественные киллеры), B и T-клетки, изменять экспрессию их клеточных транскриптов, продукцию цитокинов и влиять на сигнальные пути, являющиеся неотъемлемой частью правильного функционирования иммунного ответа, создавая провоспалительную среду, что приводит к появлению типичных симптомов СХУ, таких как усталость, лихорадка, нарушения сна, когнитивные расстройства, хронические болевые синдромы [16]. Устойчивая активация глии в таких условиях связана с окислительным и нитрозативным стрессом и нейровоспалением [17]. Эти процессы в совокупности увеличивают выраженность мультисистемного расстройства, включающего нарушения эндокринной системы, иммунную и митохондриальную дисфункцию и нейродегенерацию, имеют тенденцию к формированию еще более трудноизлечимой синергической нейроглиальной дисфункции (глиопатии), аутоиммунным реакциям и центральной нервной сенсибилизации — основной причины хронической боли. В настоящее время изучается роль глиальных токсинов, продуцируемых множеством вирусов и бактерий, приводящих к прямому повреждению глиальных клеток [18]. У пациентов с СХУ выявляется низкий уровень циркулирующего кортизола, вторичный по отношению к дисфункции гипоталамо-гипофизарной оси, повышенный уровень серотонина и его метаболитов, что приводит к ингибированию генерации потенциала действия со снижением двигательной активности [19,20]. При СХУ вырабатываются аутоантитела к определенным нейротрансмиттерам [21]. Антитела против мускариновых рецепторов ацетилхолина M1, вероятно, ассоциированы с симптомами вегетативной дисфункции. Нарушение регуляции обмена ацетилхолина и адренергических сигналов также может объяснять когнитивные симптомы, такие как «мозговой туман». Наличие антинуклеарных антител, антител против двухцепочечной ДНК, антител против нейрональных и эндотелиальных клеток у пациентов с СХУ свидетельствует об аутоиммунном генезе заболевания [22]. В большинстве случаев СХУ убедительных доказательств наличия хронической вирусной инфекции нет, за исключением COVID-19, но доказано, что вирусы провоцируют стойкие иммунные и аутоиммунные нарушения [23]. Последствия COVID-19 называют постковидным синдромом, но клинические и лабораторные данные свидетельствуют о проявлениях СХУ [23]. Однако необходимы дополнительные исследования в свете новых данных, подтверждающих высокий уровень абортивной репликации нескольких вирусов у большого процента пациентов с COVID-19, и только тогда будет возможно получить ответ, есть ли совместные эффекты между известными вирусами, а также новыми вирусами в вироме, которые могут способствовать заболеванию.

Диагностика и дифференциальная диагностика АР и СХУ

СХУ — это диагноз, который ставится при клиническом обследовании и после исключения другой возможной этиологии, поэтому при подозрении на СХУ необходим тщательный сбор анамнеза и оценка физического статуса с акцентом на выявление основных симптомов [24]. Можно использовать клинический опросник симптомов Депола (DSQ-SF) [25]. Опросник имеет три версии, включая краткую DSQ-3, удобную для амбулаторной практики. В отечественной медицине чаще используются Оксфордские критерии 2015 г., более простые для постановки диагноза [24].

Критерии диагноза СХУ. В настоящее время СХУ определяется наличием необъяснимой, стойкой и рецидивирующей хронической усталости с новым началом, которая не купируется отдыхом, что приводит к значительному снижению качества жизни и одновременному возникновению 4 или более из следующих 8 симптомов, которые должны сохраняться в течение 6 или более месяцев подряд:

1. «Мозговой туман», описываемый как нарушение кратковременной памяти или концентрации, достаточно серьезное, чтобы вызвать снижение прежнего уровня активности

2. Боль в горле

3. Болезненные шейные или подмышечные узлы

4. Мышечная боль

5. Многоочаговая боль без отека суставов

6. Головные боли нового типа, характера или степени тяжести

7. Не освежающий сон

8. Недомогание после нагрузки продолжительностью более 24 ч

9. Повышенная чувствительность к свету и звуку, тошнота

10. Озноб и ночная потливость

11. Аллергия или чувствительность к пище, запахам, химическим веществам или лекарствам.

У некоторых пациентов через 1—3 мес после перенесенной вирусной инфекции наряду с усталостью появляются высыпания на коже без зуда, которые регрессируют сами, без специфической терапии. Появление этих симптомов затрудняет диагностику [24].

Для постановки диагноза требуются наличие у пациента 3 из нижеперечисленных симптомов (1—3), плюс один из дополнительных (4—5) [5]:

1. Утомляемость — заметное снижение или ухудшение способности пациента заниматься деятельностью, которой он хотел бы заниматься до начала болезни, которое продолжается более 6 мес и связано с впервые возникшей сильной усталостью, не связанной с физической нагрузкой, при этом отдых не улучшает состояние.

2. Недомогание после нагрузки — пациенты испытывают ухудшение состояния после воздействия физических или когнитивных факторов, стресса.

3. Не освежающий сон — пациенты чувствуют усталость после ночного сна.

4. Когнитивные нарушения — проблемы с мышлением или исполнительной функцией, усугубляющиеся нагрузкой, усилием, стрессом или нехваткой времени.

5. Ортостатическая гипотензия — ухудшение состояния после принятия вертикальной позы, состояние улучшается, если снова лечь или приподнять ноги. Проявляется головокружением, усиливающимся при переходе из положения лежа или сидя в положение стоя.

К сожалению, до настоящего времени не существует патогномоничных диагностических тестов или специфических биомаркеров СХУ. Стандартные лабораторные тесты включают общий анализ мочи, общий клинический анализ крови, биохимический анализ крови, тесты функции щитовидной железы, креатинкиназа, C-реактивный белок, тесты на чувствительность к глютену, эндомизиальные антитела и др., выявление титров вирусов, если это требуется клиническим обследованием пациента [25,26]. Дифференциальная диагностика должна проводиться у всех пациентов с АР, так как, к сожалению, переоценка значения вирусной инфекции, особенно в период пандемии, может привести к неправильной постановке диагноза [27]. Заболевания, которые требуют исключения — онкологические, гематологические, ревматические; инфекции (в том числе туберкулез, ВИЧ, вирусный гепатит, бактериальные пневмонии); эндокринные нарушения. Болезни надпочечников, щитовидной железы, сахарный диабет, могут имитировать симптомы СХУ. Воспалительное заболевание кишечника и целиакия могут дебютировать СХУ, иногда даже без желудочно-кишечных проявлений. Хронические респираторные заболевания, саркоидоз могут проявляться симптомами СХУ. Синдром апноэ во сне тоже может быть ассоциирован с усталостью, не освежающим сном — двумя основными диагностическими критериями СХУ. С другой стороны, сами вирусы, особенно SARS-CoV-2, могут провоцировать появление или манифестацию признаков вышеописанных заболеваний. Еще одна проблема диагностики связана с выявлением психических расстройств [28]. У пациентов могут быть недиагностированы большое депрессивное или биполярное расстройство, расстройство пищевого поведения, соматоформные расстройства, злоупотребления психоактивными веществами. Крайне важно помнить, что у пожилых людей слабость, не освежающий сон, когнитивные нарушения, головокружения могут быть составляющими симптомокомплекса деменции или псевдодеменции [29,30]. Жалобы на усталость часто дебют психических заболеваний, например шизофрении. Для шизофрении характерна нарастающая тяжесть астенической симптоматики, которая по мере течения заболевания оказывается все менее зависящей от внешних условий и деятельности больного. Физический компонент астении выражен слабо. Характерны не только отсутствие физической утомляемости и истощаемости, но и нередкое улучшение состояния под влиянием физических нагрузок. Со временем раздражительность становится все более неадекватной, интенсивность вегетативных расстройств уменьшается, они сменяются сенестопатиями. Астенические проявления начинают все в большей степени сочетаться с вялостью, апатией, эмоциональным обеднением и расстройствами мышления. Быстро присоединяются обсессивные, ипохондрические и деперсонализационные расстройства [31].

Возможные стратегии терапии и реабилитации пациентов с СХУ

В настоящее время нет единой концепции в стратегии терапии пациентов с СХУ. В реальной клинической практике используется широкий спектр лекарств. Применение противовирусных препаратов, как ацикловир, валацикловир и ганцикловир, по сравнению с плацебо не доказали свою эффективность [32]. Исследования с использованием интерферонов, иммуноглобулинов, кортикостероидов, моноклональных антител (ритуксимаб) при СХУ также не показали очевидных преимуществ [33]. Следует помнить, что при терапии моноклональными антителами возможно развитие прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) как опасного осложнения иммуносупрессивной терапии [34]. Кроме того, у пациентов, получавших ритуксимаб, отмечалось больше побочных эффектов, включая нейтропению и инфекции. Ринтатолимод — иммуномодулятор и противовирусный препарат в последние годы использовался для лечения СХУ [32]. Однако, учитывая риск побочных эффектов, особенно у коморбидных пациентов, применение этого препарата требует дальнейших клинических исследований. Системные обзоры исследований с использованием незаменимых жирных кислот, магния, ацетил-1-карнитина, витамина B12 и антиоксидантов показали частичный кратковременный эффект, заключающийся преимущественно в коррекции астенических симптомов, хотя они успешно применяются в реальной клинической практике и ассоциированы с улучшением состояния и повышением качества жизни пациентов с СХУ [5,35].

Новые стратегии терапии и реабилитации

Все больше появляется данных о перспективах использования у пациентов с различными заболеваниями, особенно при наличии когнитивных нарушений, так называемых, «smart»-пептидов (умных), обладающих высокой избирательностью и эффективностью и в то же время безопасных [35-38]. Пептиды могут использоваться как ключевая фармакологическая стратегия СХУ благодаря их способности к селективному связыванию, самосборке и адекватной силе биологического ответа. Запускаемая структурная трансформация пептидов в ответ на различные стимулы в биологической среде способствует разнообразным терапевтическим применениям пептидных ансамблей и их производных [39]. Пептиды в качестве молекулярных векторов проникают через гематоэнцефалический барьер, активируются в эндотелиальных клетках. В последние годы разработана терапевтическая стратегия «минипептидов» — соединений, способных селективно связываться с нейротрофическими p75NTR- и Trk-рецепторами, повышая нейротрофическую активность. Активация Trk-рецепторов нейротрофинами может приводить к активации сигнальных каскадов, в результате чего повышается выживаемость и меняются другие функциональные характеристики клеток, поэтому небольшие пептиды, которые, не будучи собственно нейротрофинами, специфически взаимодействуют с соответствующими рецепторами, стимулируют синтез рилизинг — факторов в соответствующих регионах мозга [40]. В неврологической практике более 20 лет применяется отечественный многокомпонентный пептидный препарат с оптимальным сбалансированным составом амино- и рибонуклеиновых кислот, оказывающий специфичное воздействие на головной мозг, — Кортексин.

Перечень эффектов, которые выявляются в клинических и экспериментальных работах, свидетельствует, что Кортексин может быть эффективен у пациентов с СХУ. Кортексин, влияя на ионотропные и метаботропные глутаматные рецепторы, предотвращает эксайтотоксичность, оптимизирует процессы возбуждения/торможения и синаптическую пластичность [40,41]. Препарат обладает системным и локальным противовоспалительным эффектом, достоверно снижая уровень ИЛ-1 и TNF-alpha (фактора некроза опухоли). Основные механизмы этого феномена, вероятно, базируются на изменении экспрессии генов, регулирующих синтез собственных нейротрофических факторов, BDNF и фактор роста нервов (NGF). Пептиды препарата оказывают прямое и опосредованное нейротрофическое воздействие на клетки, стимулируя рост нейритов или снижая гибель нейронов, культивируемых в среде, лишенной ростовых факторов. Кортексин обладает множественными механизмами воздействия, в том числе на каскадную регуляцию апоптоза, экспрессию нейротрофических факторов, активацию энергетического обеспечения нервной клетки и митохондриального потенциала, улучшение функционирования рецепторов глутамата и регулирование концентрации кальция в клетке. Он через систему противовоспалительных цитокинов улучшает нейротрофическое обеспечение нервного волокна и уменьшает аутоиммунную агрессию, способствуя восстановлению и росту аксонов. Опыт применения Кортексина у 78 пациентов с СХУ подтвердил его эффективность в виде редукции симптомов утомляемости, снижения памяти. Клинический эффект сопровождался нормализацией содержания T–лимфоцитов и их митогенного ответа, перераспределением клеток в CD8+-популяции с повышением числа антигензависимых цитотоксических эффекторных лимфоцитов и естественных клеток-киллеров. Проведенное клиническое исследование свидетельствует о том, что Кортексин обладает не только нейропротективным действием, но также и иммуномодулирующим [42]. АР различного генеза также успешно регрессируют у пациентов любого возраста при использовании препарата [42, 43]. Длительное сохранение эффекта при кратковременном введении (10 дней) и его потенцирование при повторных курсах, возможность проведения терапии в амбулаторных условиях, высокий профиль безопасности, подтвержденный многолетней клинической практикой, делает препарат одним из ключевых среди smart-пептидов [44,45].

В то же время не стоит недооценивать немедикаментозные стратегии терапии и реабилитации пациентов СХУ, особенно в комплексе с пептидной терапией. Основными методами немедикаментозного лечения являются когнитивно-поведенческая терапия и дифференцированная лечебная физкультура. Эти методики должны быть обязательно включены в программы реабилитации пациентов[46].

Заключение

При обращении пациента с жалобами на усталость, с одной стороны, нельзя все симптомы списывать на АР, обязательно методом исключения выявить СХУ, но, с другой стороны, нельзя переоценивать последствия вирусной инфекции. Применяемые фармакологические интервенции при СХУ в настоящее время бессистемны, повышают риск полипрагмазии, особенно у пожилых пациентов, поэтому ведется поиск новых лекарств, обладающих многокомпонентным действием, способностью активировать нейротрофику и иммуногенез. С этой позиции применение smart-пептидов представляется перспективным направлением не только в терапии, но и, что очень важно, в реабилитации пациентов с СХУ, особенно в условиях пандемий.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.