Болезнь Паркинсона (БП) представляет нейродегенеративное заболевание, характеризующееся тремором, ригидностью, акинезией и потерей постуральных рефлексов, что впоследствии приводит к нарушению равновесия и частым падениям. В основе этой болезни лежит избирательная гибель дофаминергических нейронов черной субстанции головного мозга, в то время как дофаминергические нейроны в близлежащих частях мозга обычно поражаются меньше. Учитывая многофакторность данного заболевания, в последнее время значительно возрос интерес к идентификации не только генетически значимых маркеров заболевания, но и других возможных предикторов БП. В частности, в ряде исследований показано влияние витамина D на тяжесть течения БП.
Известно, что витамин D играет жизненно важную роль в метаболизме костной ткани. Тяжелый дефицит витамина D может способствовать снижению минеральной плотности костной ткани (МПКТ), вызывать остеопению/остеопороз и спровоцировать в некоторых случаях вторичный гиперпаратиреоз, что в свою очередь способствует прогрессирующей потере костной массы [1]. В ряде исследований установлено снижение уровня витамина D и МПКТ у пациентов с БП по сравнению с пациентами контрольных групп [2, 3]. H. Newmark и J. Newmark [4] было сделано предположение, что недостаток витамина D может повлиять на патогенез БП. M. Evatt и соавт. [2] в своем исследовании показали, что недостаточность витамина D отмечалась у 55% пациентов с БП и у 41% — с болезнью Альцгеймера по сравнению с пациентами контрольной группы, где низкие значения витамина D были выявлены лишь в 36% случаев. Кроме того, установлено, что недостаток витамина D коррелирует с повышенным риском падений и переломов [1], что в свою очередь может увеличить потребность в госпитализации и риск наступления летального исхода у пациентов с БП [5].
Однако результаты эпидемиологических исследований, в которых изучалась связь между прогрессированием БП и уровнем витамина D, оказались противоречивыми. В некоторых исследованиях «случай—контроль» сообщалось о более высокой распространенности дефицита витамина D у пациентов с БП, чем в контрольной группе [2, 6, 7]. Исследование M. Suzuki и соавт. [8] показало, что добавление витамина D может стабилизировать БП в течение короткого периода. В другом исследовании M. Evatt и соавт. [6] обнаружили, что уровень витамина D и прогрессирование БП не коррелировали после 18-месячного наблюдения. В проспективном исследовании в течение 17-летнего периода наблюдения не было обнаружено существенной связи между уровнем витамина D в сыворотке крови и риском развития БП [9].
A. Peterson и соавт. [10] в своей работе обозначили, что уровень витамина D связан с когнитивными способностями и настроением у пациентов с БП. В то же время в работе других авторов выявлена связь между уровнем витамина D и дисфункцией желудочно-кишечного тракта, главным образом с задержкой опорожнения желудка [11].
Таким образом, хотя существует вероятность того, что дефицит витамина D может повлиять на некоторые симптомы БП, как именно это происходит, остается невыясненным. В исследовании в качестве возможных предикторов БП был рассмотрен уровень витамина D, а также ряд других показателей кальций-фосфорного обмена, при этом дополнительно оценивалась МПКТ.
Материал и методы
В исследование включены 217 пациентов, обратившихся за консультативной помощью в областной центр экстрапирамидных заболеваний с кабинетом ботулинотерапии Новосибирска с декабря 2018 г. по декабрь 2020 г. Основная группа была представлена 138 пациентами с БП, контрольная группа — 79 пациентами без БП, сопоставимыми по возрасту и полу. Всем пациентам с БП диагноз был верифицирован в соответствии с диагностическими критериями Банка головного мозга Общества БП Великобритании [12]. В работу не включены пациенты с вторичным паркинсонизмом. Лица, принимавшие добавки с витамином D, были исключены.
Демографическая информация и клинические характеристики были получены у всех пациентов, включая возраст начала заболевания, пол, продолжительность заболевания, историю болезни и принимаемые лекарства. Двигательные проявления оценивались по суммарным баллам UPDRS, раздел III [13]. Когнитивные функции оценивались с помощью Монреальской шкалы оценки когнитивных функций [14]. Анализ тревоги и депрессии был проведен по госпитальной шкале тревоги и депрессии (HADS) [15] и шкале депрессии Бека [16].
Пациенты основной и контрольной групп прошли дополнительное обследование, которое включало оценку уровня суммарного витамина D в плазме крови методом хемилюминесцентного иммуноферментного анализа на микрочастицах. Были получены референсные значения, которые соответствуют критериям руководства по клинической практике общества эндокринологов [17] и находятся в следующих пределах: <20 нг/мл — дефицит витамина D; 21—30 нг/мл — недостаточность витамина D; >30 нг/мл — адекватные уровни; >150 нг/мл — уровни с возможным проявлением токсичности витамина D.
Дополнительно исследовались уровни общего и ионизированного кальция, фосфора неорганического, щелочной фосфатазы, паратгормона с помощью электрохемилюминесцентного иммунотеста и колориметрического фотометрического метода.
Более того, всем пациентам, включенным в данное исследование, была проведена двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (денситометрия) позвоночника на уровне 1—4-го поясничных позвонков в заднепередней проекции, проксимальных отделов бедер (область шейки бедренной кости), средней трети лучевой кости с использованием технологии Hologic Discovery. Полученные данные распределены в значениях согласно методическим рекомендациям Международного общества клинической денситометрии (ISCD), ФГБУ Государственного научно-исследовательского центра профилактической медицины Минздрава России и ФГБУ Федерального научно-клинического центра гематологии, онкологии и иммунологии Минздрава России от 2015 г. [18].
Всем пациентам были измерены рост, масса тела и рассчитан индекс массы тела (ИМТ) согласно формуле: ИМТ=масса тела (кг)/рост (м)2. Показатели были интерпретированы в соответствии с рекомендациями ВОЗ [19].
Количественные характеристики описывались значениями средней и стандартного отклонения. Категориальные данные представлены в виде количества наблюдений и долей. Для оценки значимости различий средних значений двух независимых групп использовался двухвыборочный t-критерий Стьюдента в модификации Уэлча. При оценке значимости различий в таблицах сопряженности типа «r на c» использовался точный тест Фишера. Дополнительно проводился расчет разности 95% доверительных интервалов (ДИ) для разницы средней и пропорций методом Уилсона. При проведении множественных сравнений полученные значения достигнутого уровня значимости (p) корректировались поправкой Бенджамини—Хохберга. При проведении апостериорных сравнений категориальных переменных оценивалась разница ДИ для пропорций. Во всех случаях различия признавались статистически значимыми при уровне p<0,05. Для оценки связи между БП и лабораторными и инструментальными показателями кальций-фосфорного обмена использовался метод логистической регрессии. Точность дискриминации между контролем и основной группой определялась с помощью ROC-анализа. Переменные включались в модель при уровне значимости коэффициентов p<0,1. Статистический анализ проводился в программной среде «RStudio software, Inc.», Boston, MA, версия 1.2.1335. [20].
Исследование было одобрено Локальным комитетом по этике Сибирского государственного медицинского университета Минздрава России (регистрационный №6980 от 17.12.18). Все испытуемые добровольно подписали письменное информированное согласие до участия в исследовании.
Результаты
Проведено сравнение основной и контрольной групп по клинико-демографическим, лабораторным и инструментальным показателям (табл. 1). Обе группы значимо не отличались по возрасту и полу. При этом у пациентов основной группы обнаружена статистически значимая обратная корреляционная связь (коэффициент корреляции Спирмена Rho =–0,17, p=0,049) между уровнем витамина D и возрастом дебюта БП (рис. 1).
Таблица 1. Основные клинико-демографические, лабораторные и инструментальные показатели групп
| Показатель | Основная группа (n=138) | Контрольная группа (n=79) |
| Возраст, годы | 67,54±8,75 | 68,77±9,09 |
| ИМТ, кг/м2 | 27,31±4,25 | 29,01±6,27 |
| Пол | ||
| женский | 85 (62%) | 50 (63%) |
| мужской | 53 (38%) | 29 (37%) |
| Оценочные шкалы | ||
| HADS тревога, балл | 6,36±4,31 | 5,71±3,29 |
| норма | 84 (61%) | 60 (76%) |
| субклинически выраженная тревога | 29 (21%) | 12 (15%) |
| клинически выраженная тревога | 25 (18%) | 7 (9%) |
| HADS депрессия, балл | 7,14±4,8 | 5,35±3,42* |
| норма | 79 (57%) | 58 (73%) |
| субклинически выраженная депрессия | 24 (18%) | 13 (17%)* |
| клинически выраженная депрессия | 35 (25%) | 8 (10%) |
| шкала Бека, балл | 12,88±9,1 | 9,47±5,15** |
| отсутствие депрессии | 59 (43%) | 48 (61%) |
| субдепрессия | 35 (25%) | 23 (29%) |
| умеренная депрессия | 18 (13%) | 4 (5%) |
| выраженная депрессия | 19 (14%) | 4 (5%) |
| тяжелая депрессия | 7 (5%) | 0 (0%) |
| Лабораторные показатели | ||
| витамин D, нг/мл | 21,31±9,41 | 24,89±9,51* |
| норма | 22 (16%) | 27 (34%)* |
| недостаточность | 51 (37%) | 26 (33%) |
| дефицит | 49 (35%) | 24 (30%) |
| выраженный дефицит | 16 (12%) | 2 (3%) |
| щелочная фосфатаза, МЕ/мл | 91,91±26,59 | 99,45±30,82 |
| Ca общий, ммоль/л | 2,39±0,17 | 2,37±0,13 |
| Ca2+ ионизированный, ммоль/л | 1,21±0,05 | 1,21±0,06 |
| фосфор неорганический, ммоль/л | 1,13±0,14 | 1,12±0,13 |
| паратгормон, мг/мл | 66,51±37,91 | 67,4±48,1 |
| Результаты инструментального обследования | ||
| T-score L1-L4 | –1,03±1,81 | –0,47±1,56* |
| T-score NRH | –1,02±1,28 | –0,2±1,33** |
| T-score NLH | –0,97±1,31 | –0,2±1,3** |
| T-score LFT | –1,7±1,6 | –0,94±1,77* |
| Минеральная плотность кости | ||
| норма | 33 (24%) | 33 (42%)* |
| остеопения | 37 (27%) | 21 (26%) |
| остеопороз | 68 (49%) | 25 (32%) |
Примечание. * — p<0,05, ** — p<0,005.
Рис. 1. Уровень витамина D в зависимости от возраста дебюта БП.
Кроме того, у пациентов основой группы обнаружена статистически значимая обратная корреляционная связь (коэффициент корреляции Спирмена Rho =–0,17, p=0,04) между уровнем витамина D и стадией БП (рис. 2).
Рис. 2. Уровень витамина D в зависимости от стадии БП.
Таким образом, 2/3 пациентов имеют недостаточность и дефицит витамина D, и эти же группы приходятся на более тяжелые стадии БП.
В основной группе статистически значимо чаще, чем в контрольной, наблюдались депрессия и ее более клинически выраженные формы, что подтверждается результатами оценок по шкале HADS депрессия (p=0,033) и шкале депрессии Бека (p=0,014) (рис. 3). Средний балл при этом был также статистически значимо выше в основной группе: на 1,79 [95% ДИ 0,7, 2,9] балла для шкалы HADS депрессия (p=0,009) и на 3,41 [95% ДИ 1,5, 5,3] балла для шкалы депрессии Бека (p=0,004).
Рис. 3. Результаты оценки по шкалам HADS депрессия (а) и депрессии Бека (б) пациентов основной и контрольной групп.
Скорректированное p-значение точного теста Фишера, процент и количество наблюдений в каждой категории с границами 95% ДИ.
КВД — клинически выраженная депрессия, СВД — субклинически выраженная депрессия.
Средний уровень витамина D оказался статистически значимо ниже для группы больных БП — на 3,58 [95% ДИ 0,9, 6,2] нг/мл. Среди различных степеней снижения витамина D удельный вес представителей основной группы был статистически значимо больше, чем контрольной, для недостаточности (66% [95% ДИ 55, 76]), дефицита (67% [95% ДИ 56, 76]) и выраженного дефицита (89% [95% ДИ 67, 97]) (рис. 4, а). Остальные оцениваемые лабораторные показатели кальций-фосфорного обмена статистически значимо не отличались между группами.
Рис. 4. Минеральная плотность костной ткани (а) и уровень витамина D (б) у пациентов основной и контрольной групп.
Скорректированное p-значение точного теста Фишера, процент и количество наблюдений в каждой категории с границами 95% ДИ.
В основной группе все денситометрические показатели (T-score LI—LIV — T-значение костной плотности поясничного отдела позвоночника; T-score NRH (neck right hip) — T-значение костной плотности шейки правого бедра, T-score NLH (neck left hip) — T-значение костной p плотности шейки левого бедра; T-score LFT (left forearm total) — T-значение костной плотности левого предплечья) были статистически значимо ниже, чем в контрольной (см. табл. 1). Доля представителей основной группы была статистически значимо выше у пациентов с остеопенией (64% [95% ДИ 51, 75]) и остеопорозом (73% [5% ДИ 63, 81]) (см. рис 4, б).
По результатам логистического регрессионного анализа, статистически значимый вклад в вероятность наличия БП среди лабораторных и инструментальных показателей кальций-фосфорного обмена вносят уровни витамина D, щелочной фосфатазы и T-значение костной плотности шейки правого бедра (табл. 2). Снижение вышеназванных показателей статистически значимо связано с наличием БП. Полученная модель обладает высокой чувствительностью (83,8%) при относительно низкой специфичности (48,1%) при пороговой вероятности 53%.
Таблица 2. Результаты логистического регрессионного анализа связи наличия БП с показателями кальций-фосфорного обмена
| Показатель | β | SE β | OR [95% ДИ] |
| Intercept | 2,751** | 0,784 | |
| Паратгормон, мг/мл | –0,007 | 0,004 | 0,993 [0,985—1,001] |
| T-score NRH | –0,518*** | 0,127 | 0,596 [0,46—0,759] |
| Витамин D, нг/мл | –0,039* | 0,017 | 0,962 [0,93—0,994] |
| Щелочная фосфатаза, МЕ/мл | –0,012* | 0,006 | 0,988 [0,977—0,999] |
| Общая оценка модели | Отношение правдоподобия p<0,001***, тест Хосмера—Лемешоу P=0,684, псевдо-R2: 0,181, конкордантность 71,7%, AUC=0,717, пороговая вероятность 53%, чувствительность 83,3%, специфичность 48,1% | ||
Примечание. p<0,1, * — <0,05, ** — <0,01, *** — <0,001.
Обсуждение
Недостаточность витамина D в общей популяции почти так же распространена, как и у пациентов с БП. У пациентов с БП также широко распространен дефицит витамина D, который, по данным M. Evatt и соавт. [2, 6], может участвовать в патогенезе БП. Поскольку витамин D выполняет свои биологические функции, связываясь с рецептором витамина D, то был сделан вывод, что генетические варианты рецепторов витамина D влияют на биоактивность витамина D, а также участвуют в развитии БП [21].
Известно, что дефицит витамина D может спровоцировать развитие неврологических последствий за счет изменения экспрессии переносчиков глутамата/ГАМК и формирования дисбаланса возбуждения/торможения [22]. Метааналитическое исследование L. Rimmelzwaan и соавт. [23] показало, что в моделях БП у грызунов лечение витамином D может защитить дофаминергические нейроны черной субстанции путем ослабления нейровоспаления и антиоксидантного стресса [24, 25]. В других исследованиях, наоборот, показано отсутствие различий в уровнях дофамина полосатого тела у мышей с дефицитом витамина D с индуцированным паркинсонизмом [26, 27]. Поэтому патогенетическая роль дефицита витамина D пока этапе не верифицирована.
В работе показано: чем выше возраст пациентов в дебюте заболевания, тем ниже уровень витамина D (в соответствии с референсными значениями), что может быть связано с высокой коморбидностью пациентов. С одной стороны, это обусловленные возрастными гормональными изменения: менопауза у женщин — до 50—55 лет, андропауза у мужчин — после 55—60 лет (согласно анамнестическим данным). С другой стороны, это заболевания органов желудочно-кишечного тракта и почек (нарушение всасывания витамина D — мальабсорбция и мальдигестия в тонком кишечнике и нарушение гидроксилирования в печени и почках). Хотя в исследовании показатели гормонов репродуктивной системы не оценивались, необходимо учитывать тот факт, что, в частности, у женщин по мере снижения уровня эстрогенов может снижаться минеральная плотность костной ткани, и при этом также верифицированы низкие показатели витамина D. У бо`льшей части пациентов в дебюте заболевания, по данным анамнеза, в той или иной степени отмечались склонность к запорам и чувство переполненного желудка после еды, при этом больные отмечали снижение аппетита. Также нами отмечено, что пациенты мало пребывали на воздухе и соответственно на солнце — не более 1,5—2 ч в неделю. Возможно, это также могло приводить к нарушению синтеза витамина D. Кроме того, достоверно значимое снижение витамина D было нами отмечено у пациентов с БП на более поздних стадиях, и в целом по мере повышения стадии БП уровень витамина D снижался. На поздних стадиях заболевания пребывание на свежем воздухе также было ограничено в связи с функциональной зависимостью пациентов — необходимостью сопровождения и быстрой истощаемостью. Схожие результаты отмечены годыескольких работах, где изучалась взаимосвязь между низким уровнем витамина D и риском возникновения БП. Например, снижение уровня витамина D может наблюдаться на ранних стадиях заболевания, в дебюте заболевания [6]. P. Knekt и соавт. [28] в своем исследовании отметили, что риск развития БП значительно возрастает по мере снижения уровня витамина D. Важно, что это явление комплексное и может зависеть как от потребления продуктов, богатых витамином D [29], так и от воздействия солнечного света на разных широтах, и при разном цвете кожи [30—33]. Пациенты проживают в северных широтах, что также влияет на обмен витамина D.
Несколько факторов могут лежать в основе снижения плотности костной ткани у пациентов с БП. Как уже было отмечено выше, такие пациенты нередко жалуются на снижение аппетита. В основе этих нарушений также могут лежать изменения вкусоощущения и обоняния. Например, БП может привести к недостаточному питанию, потере массы тела и уменьшению мышечной силы, что может снизить плотность костной ткани [34]. В исследовании пациенты с БП имели значительно более низкие показатели уровня витамина D в сыворотке крови и более низкие показатели плотности костной ткани по сравнению с группой контроля. Уровень витамина D в сыворотке крови, как уже было отмечено выше, коррелировал с тяжестью заболевания, и также отмечена корреляция между степенью тяжести БП и показателями плотности костной ткани. Собственно, по ряду исследований связь между уровнями витамина D и МПКТ противоречива, некоторые исследования показывают, что МПКТ положительно коррелирует с уровнем витамина D в сыворотке крови [35, 36], в то время как другие — сообщают об отсутствии корреляции [37, 38]. В исследовании обнаружены статистически значимые различия средних значений денситометрических показателей T-score NRH и T-score NLH при различных уровнях витамина D. При проведении процедуры апостериорных сравнений статистически значимые различия средних значений T-score NRH и T-score NLH были обнаружены в паре «дефицит—недостаточность» витамина D.
Расстройства настроения являются распространенными немоторными симптомами у пациентов с БП. Они могут ухудшить качество жизни пациента. В исследовании пациенты с более низким уровнем витамина D имели более высокие баллы по шкалам HADS и депрессии Бека. Исследование других авторов, оценивающее нейропсихологические функции у пациентов с БП, показало, что уровень витамина D положительно коррелирует с беглостью речи и вербальной памятью, но отрицательно коррелирует с депрессией [10]. Однако в более ранних исследованиях сообщалось, что уровень витамина D связан с депрессией и тревогой у здоровых взрослых [39, 40]. Хотя связь между уровнем витамина D и настроением очевидна, основной механизм и причинно-следственная связь остаются неизвестными. Поэтому необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше определить эту взаимосвязь.
Проанализировав предыдущие исследования, где оценивалась связь витамина D и различных симптомов БП [41—44], а также результаты данного исследования, нами сформирована прогностическая модель вероятности развития БП. В этой модели также учтены влияния паратгормона, значения концентрации которого находились на верхней границе нормы, и щелочной фосфатазы, но их вклад не является столь существенным, в отличие от витамина D.
Таким образом, полученные нами данные позволяют предположить, что витамин D играет важную роль в патогенезе БП, поэтому необходимо дальнейшее изучение обмена витамина D на предмет его возможной пользы как для облегчения клинических симптомов, так и для повышения качества жизни пациентов с БП.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.