Тревога и депрессия являются крайне значимыми проблемами современного общества. Распространенность тревожных расстройств составляет 4802 случая на 100 тыс. населения, предполагается, что всего патологической тревогой страдают около 374 млн человек [1]. За последние несколько лет распространенность тревожных расстройств значительно выросла, они стали одной из актуальных проблем для целого ряда стран, в том числе для России [2]. Результаты опроса, проведенного в нашей стране в 2022 г., свидетельствуют, что постоянное неконтролируемое ощущение тревоги испытывают 70% лиц старше 18 лет [3, 4].
Существуют гендерные особенности развития различных аффективных синдромов. Так, у женщин выше риск развития депрессии, а расстройства тревожного спектра встречаются в 2,5 раза чаще, чем у мужчин [5]. Половая принадлежность может определять особенности течения, риски рецидивов и хронизации, а также ответ на проводимую терапию [5]. С учетом гендерных различий можно предположить, что формирование аффективных расстройств может быть связано с эффектами половых гормонов. Установлено, что женщины в большей степени подвержены колебаниям настроения и дистимии, ассоциированным с фазами гормонального цикла, тревога и панические атаки являются проявлениями приливов климактерического периода, а риск развития послеродовой депрессии напрямую связан с уровнем в крови половых гормонов [6]. В данном обзоре обсуждаются механизмы, посредством которых половые гормоны могут влиять на эмоциональную сферу: влияние тестостерона и эстрогенов на различные структуры головного мозга, в том числе лимбический мозг, связь активности половых гормонов с различными нейромедиаторными системами, нейрогенезом, нейровоспалением и др. С учетом более высокой распространенности тревожно-депрессивных расстройств у женщин можно предположить, что женские гормоны предрасполагают к нарушениям эмоционального реагирования, а мужские — корригируют его.
Уровень тестостерона как протективный фактор развития тревоги
Тесная связь тревоги и депрессии с уровнем тестостерона впервые была отмечена при гипогонадизме: у мужчин с недостаточной секрецией тестостерона риск развития тревожно-депрессивных расстройств значительно выше по сравнению с теми, у кого уровень андрогенов соответствовал физиологической норме [7]. Более высокий риск развития аффективных расстройств также был отмечен у мужчин, получавших андрогенистощающие препараты в составе комплексной терапии по поводу рака предстательной железы, что вызвало дополнительный интерес к изучению защитных свойств тестостерона и его роли в регуляции эмоций [8]. Было показано, что у мужчин с гипогонадизмом коррекция его уровня посредством гормон-заместительной терапии приводила к значительному регрессу как тревожных, так и депрессивных симптомов [9]. Несмотря на то что не во всех исследованиях удалось повторить полученный результат, применение для коррекции аффективных нарушений тестостерона, особенно у мужчин с его исходным дефицитом, представляется интересным и перспективным терапевтическим направлением [7, 10]. С учетом риска побочных эффектов (сердечно-сосудистые осложнения, апноэ, полицитемия и др.) необходимы дальнейшие крупные исследования с оценкой отношения пользы и риска подобного лечебного подхода.
Несмотря на то что большинство исследований анксиолитического и антидепрессивного эффектов андрогензаместительной терапии ожидаемо проводилось среди больных мужчин, обнадеживающие результаты были получены и у женщин. Так, введение низких доз тестостерона женщинам с тяжелой фармакорезистентной депрессией способствовало уменьшению депрессивной симптоматики и достоверно улучшало общее состояние в сравнении с получавшими плацебо [11]. Также было показано, что даже однократное введение тестостерона способствовало снижению уровня тревоги и уменьшению реакций испуга и вздрагивания в ситуации опасности по сравнению с контролем [12]. Гормонозаместительная терапия у женщин с возрастным снижением уровня андрогенов значительно улучшала настроение и состояние общего психологического благополучия, чего не отмечалось при применении плацебо [13]. С другой стороны, применение высоких доз андрогенов приводило к индукции тревожного аффекта [14]. В целом результаты экспериментальных исследований противотревожного и противодепрессивного эффектов тестостерона у женщин менее однозначны, что требует дальнейшего изучения, обсуждения оптимальных доз и критериев отбора пациентов для такой терапии.
У пациентов с диагностированными аффективными расстройствами наблюдается достоверно меньший уровень андрогенов в крови [7]. При различных вариантах тревожных расстройств (генерализованное тревожное расстройство, социофобия, агорафобия), а также при большом депрессивном расстройстве отмечено снижение уровня тестостерона в слюне как у мужчин, так и у женщин, по сравнению со здоровыми [15]. Снижение уровня андрогенных гормонов является независимым фактором риска развития депрессии в пожилом возрасте, что открывает возможности дополнительной профилактики аффективных расстройств посредством гормонозаместительной терапии.
Несмотря на доказанные связи между уровнем в крови тестостерона и адекватным эмоциональным реагированием, остается ряд нерешенных вопросов. Так, требует уточнения вопрос о том, снижение уровня андрогенов приводит к развитию аффективных нарушений или нарушение функционирования гипоталамо-гипофизарной оси как один из патогенетических механизмов развития тревоги и депрессии вторично приводит к снижению уровня половых гормонов. Не вполне понятно, за счет чего реализуются протективные эффекты тестостерона, являются ли они следствием непосредственного воздействия на рецепторы к андрогенам или имеет место опосредованное влияние на уровень эстрогенов, которые оказывают влияние на эмоциональную сферу.
Вопрос о первичности влияния андрогенов и эстрогенов является достаточно сложным с учетом того, что они синтезируются из одного предшественника, а эстрогены в своем синтезе проходят стадию андрогенов [7]. Все половые гормоны синтезируются из холестерина, который вначале трансформируется в прегненолон, затем — в прогестрон и/или 17a-гидроксипрегненолон с дальнейшей трансформацией в дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и андростендион. У андростендиона в дальнейшем возможны два пути метаболизма — либо посредством фермента ароматазы он переходит в эстрон с дальнейшей трансформацией в эстрадиол, либо с помощью 17b-гидроксистероид дегидрогеназы из него синтезируются тестостерон и его наиболее активный метаболит дегидротестостерон (см. рисунок).
Синтез половых гормонов (адаптировано [7]).
Несмотря на то что метаболические пути почти всегда берут начало в печени и осуществляются посредством системы цитохрома P450, ДГЭА в небольшом количестве может синтезироваться в половых железах, а также в головном мозге. В том случае, если местом синтеза является ЦНС, ДГЭА и его последующие метаболиты рассматриваются как нейростероиды и могут непосредственно действовать на нейроны и нейротрансмиттерные системы, что будет обсуждаться в соответствующем разделе.
Помимо нейростероидов, которые могут оказывать влияние на работу ЦНС, обычный путь синтеза половых гормонов приводит к образованию веществ, способных регулировать активность нейротрансмиттерных систем. Так, дигидротестостерон посредством альдо-кеторедуктазы может превращаться в андростан-3a и 3b-17b-диолы. Эти соединения имеют низкую аффинность к андрогенным рецепторам, поэтому почти не действуют как половые гормоны, зато имеют сродство к ГАМКергическим рецепторам, опосредуя свое влияние через эти структуры [7].
Стероиды, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) и аффективные нарушения
ГАМК является ключевым тормозным нейротрансмиттером ЦНС. Несмотря на то что повсеместно представленные в головном мозге ГАМКергические нейроны принимают активное участие в процессах синаптической передачи и нейропластичности, наиболее тесно с активностью ГАМКергических систем связаны лимбические структуры [16]. Лимбический или конечный мозг — эволюционно наиболее древняя часть ЦНС, к которой относятся гиппокамп, миндалина, поясная кора, парагиппокампальная извилина и др. Активность лимбической системы связывают с реализацией эмоций и рядом других функций [17].
Эволюционная роль конечного мозга заключается в обеспечении базовых потребностей любого живого существа. Можно выделить два ключевых вектора ее активности. Через миндалину и ее связи с выше- и нижележащими структурами лимбическая система обеспечивает такую базовую потребность, как выживание, а гиппокамп и его функциональные сети реализуют реакции поиска питания, размножения и др. [3]. Несмотря на то что у человека базовые потребности значительно увеличились по сравнению с другими живыми существами, дихотомический принцип организации работы конечного мозга сохранился. Миндалина воспринимает угрожающие стимулы и способствует формированию реакции страха и физиологических изменений, обеспечивающих ответ на возникшую угрозу. Ее активность неразрывно связана с активностью симпатического отдела вегетативной нервной системы (ВНС), которая формирует реакцию по принципу «драться или убегать»: повышается частота сердечных сокращений, увеличивается давление, развиваются тахипноэ и вазоконстрикция [3]. Краткосрочная мобилизация ресурсов под действием адреналина позволяет максимально быстро и полно ответить на физическую угрозу: либо сражаться с ней, либо, если силы явно неравны, спастись бегством. Миндалина активируется посредством информации, поступающей от органов чувств (зрительные, слуховые, тактильные сигналы опасности), а тормозится активацией ГАМК [18]. Связь метаболитов тестостерона с активностью ГАМКергических рецепторов позволяет объяснить возможный механизм его противотревожного действия. Андростан-3a и 3b-17b-диолы (синтезируются из дигидротестостерона), модулируя ГАМКергическую активность, способствуют торможению миндалины, снижая уровень стрессового ответа [19]. Таким образом, женщины, у которых уровень тестостерона и соответственно его активных метаболитов в крови в 10 раз ниже, чем у мужчин, лишены этого регуляторного механизма, что делает их более уязвимыми к избыточной стрессовой реакции и тревоге.
Тестостерон и система вознаграждения
В строении головного мозга мужчин и женщин существует целый ряд отличий. Начиная с перинатального периода под действием половых гормонов происходят процессы феминизации и маскулинизации головного мозга [20]. Например, развитие преоптической области гипоталамуса, ответственной за материнский инстинкт, регулируется активностью эстрогенов, начинается в антенатальном периоде, а заканчивается в периоде пубертата [21]. Андрогены в свою очередь запускают более активное развитие прилежащего ядра, ключевого центра системы вознаграждения, что в дальнейшем определяет мужские черты поведения взрослой особи [22]. Структурные различия первично связаны с разными эволюционными ролями: рождение и забота о детях — первично женская функция, а охота, добыча пропитания, размножение — скорее, мужские зоны ответственности.
В значительной степени установлены механизмы связи половых гормонов с системой вознаграждения. Формирование целенаправленного поведения требует положительного подкрепления: чем больше позитивных эмоций получено от какого-то действия, тем больше шансов на его повторение [23]. Эволюционно преимущественно мужские роли (охота, добыча пропитания, размножение) связаны с получением удовольствия от результата, что крайне необходимо для их закрепления, несмотря на опасность и риски в процессе их реализации. У женщин доминирующие функции — вынашивание и рождение потомства и забота о нем, они регулируются гормонами, активностью преоптической области гипоталамуса (реализация материнского инстинкта) и не зависят напрямую от позитивного подкрепления. Можно считать, что система вознаграждения эволюционно более андрогенна и именно это может определять более высокие риски тревожных расстройств у женщин [22]. При уравновешивании социальных ролей между мужчинами и женщинами гендерные различия в работе мозга остаются неизменными. Женщины менее ориентированы на получение удовольствия от результата, реже испытывают положительные эмоции в процессе достижения цели, что не дает достаточного удовлетворения как в работе, так и в других сферах жизни. Они более склонны к перфекционизму, недовольству собой, потому что их поведение, скорее, определяется когнитивными установками, чем положительным подкреплением. Вероятно, это закладывает основу для развития не только тревоги, но и сопутствующей депрессии.
Помимо непосредственного участия в маскулинизации головного мозга, тестостерон в течение жизни может регулировать активность системы вознаграждения за счет влияния на основные нейротрансмиттерные системы [24]. Ключевым медиатором системы вознаграждения является дофамин — активность дофаминергической нейротрансмиссии дает человеку чувство удовольствия, счастья и удовлетворения. Именно дофамин дает возможность радоваться жизни, создает условия для формирования мотивации и способствует формированию целей и идей. В исследованиях in vivo было показано, что у самцов грызунов, подвергшихся гонадэктомии, отмечается значительное снижение внеклеточного дофамина [25]. При этом введение тестостерона способствовало высвобождению дофамина в мезолимбических структурах (ключевые центры эмоциональной регуляции), а при интраназальном его введении было отмечено усиление дофаминергической активности на уровне стриатума и добавочного ядра, ключевых центров системы вознаграждения [26]. Таким образом, влияние андрогенов на формирование и активность системы вознаграждения является значимым фактором, определяющим разницу эмоционального восприятия и реагирования мужчин и женщин, что может объяснять гендерные различия в формировании аффективных расстройств.
Половые гормоны и гиппокамп
Гиппокамп — один из ключевых центров лимбической системы, связанный с реализацией памяти и когнитивной деятельностью. Функции гиппокампа неразрывно связаны с центрами удовольствия [27]. Он участвует в процессах принятия решений и формирования итогового целенаправленного поведения. Количество дофамина, выделившегося в прилежащем ядре, создает позитивное подкрепление: чем больше его концентрация, тем выше мотивация закрепления поведения, направленная на повторное достижение этих же результатов [27].
Тестостерон непосредственно влияет на формирование гиппокампа [28, 29]. Гонадэктомия в перинатальный период приводила к значительному снижению нейрональной плотности гиппокампа, которое сохранялось и во взрослом возрасте. При коррекции этих нарушений тестостероном (или дигидротестостероном) они полностью регрессировали [28]. Эксперименты in vivo показали, что перинатальное лечение андрогенами увеличивает размер сомы нейронов гиппокампа, длину и разветвление дендритов, объем слоя пирамидных клеток [30].
Связь гиппокампа с риском и особенностями течения различных аффективных синдромов достаточно хорошо изучена [31—35]. У пациентов с тревожными и депрессивным расстройствами отмечено снижение функциональной активности гиппокампа [34]. Длительная и тяжелая депрессия приводит к структурным изменениям гиппокампа и снижению его объема, который, однако, может восстанавливаться при своевременном назначении антидепрессантов [35].
Ключевая роль гиппокампа в эмоциональном функционировании реализуется за счет двусторонних связей с лобной корой, она состоит в когнитивной обработке пережитых эмоции [3]. Посредством его работы пережитый эмоциональный эпизод анализируется, сопоставляется с предшествующим опытом, оценивается степень его угрозы (в случае негативного опыта) или, наоборот, удовольствия (при позитивном). Оцениваются адекватность реакции человека и его действий, это необходимо для того, чтобы выработать оптимальную адаптивную стратегию поведения. В дальнейшем она встроится в третичные корковые ассоциативные центры и автобиографическую память и будет использоваться при развитии аналогичных эпизодов [3]. Процесс запоминания происходит посредством нейрогенеза с образованием новых нейронов и закреплением новых функциональных связей [36]. Дисфункция гиппокампа приводит к нарушению когнитивного контроля и регуляции эмоций, что в свою очередь может увеличивать риск развития различных аффективных расстройств.
Исследования на животных моделях подтвердили анксиолитическое и антидепрессивное действие андрогенов при их введении в структуры гиппокампа [37]. Тестостерон способствовал увеличению активности нейрогенеза, что обратно коррелировало с риском формирования депрессивноподобного поведения: чем больше нейронов в структуре гиппокампа и чем активнее процесс их образования, тем ниже риск развития аффективных расстройств [38, 39]. В исследованиях in vivo было показано, что адаптивность поведения, возможности выхода из стрессовой ситуации, особенности реагирования определяются представленностью и активностью именно рецепторов к андрогенам [40]. Таким образом, положительное влияние тестостерона на работу гиппокампа может быть важным фактором, определяющим более высокий риск развития тревожных расстройств у женщин.
Эстрогены и тревожные расстройства
Данные о непосредственном влиянии женских половых гормонов на риски развития аффективных расстройств очень гетерогенны и неоднозначны [7]. Так, экспериментальные исследования показали, что выключение в миндалине рецепторов к эстрадиолу способствует снижению риска формирования тревожного поведения у самок грызунов [7]. Это наблюдение позволило авторам сделать вывод о том, что эстрогены обладают потенцирующим действием на развитие тревоги. К аналогичному выводу пришли авторы другого исследования, где также были отмечены анксиогенные эффекты увеличенного синтеза эстрогенов [41]. Напротив, ряд авторов, исследуя эффекты введения эстрадиола непосредственно в миндалину, отметили уменьшение депрессивно- и тревожноподобного поведения у животных [42]. В настоящее время сделать окончательные выводы о роли эстрогенов в развитии расстройств тревожного спектра не представляется возможным. По всей видимости, противоположные эффекты определяются влиянием на различные ядра, нейроны и подтипы рецепторов, что требует дальнейшего изучения.
Значение гендерных особенностей в выборе терапии
Особенности работы головного мозга у женщин, основные механизмы развития тревожных расстройств важно учитывать при выборе ключевых психотерапевтических подходов. Кроме того, гендерные различия могут влиять и на выбор лекарственных препаратов. В медикаментозной терапии тревожных расстройств применяются три группы препаратов: классические анксиолитики (речь в первую очередь о бензодиазепинах), антидепрессанты и другие анксиолитики с отличным от бензодиазепинов действием. Бензодиазепины, аллостерически модулируя активность ГАМКергических рецепторов, повышают тормозной постсинаптический потенциал, тем самым снижая возбудимость миндалины — ключевой структуры, ответственной за генерацию страха и тревоги. Снижение активности миндалины обеспечивает наиболее быстрый эффект, потому что это блокирует саму тревожную реакцию и сцепленные с ней вегетативные проявления. Необходимо учитывать, что бензодиазепины обладают исключительно симптоматическим, а не этиотропным действием и используются тогда, когда нам нужно получить максимально быстрый результат и дать возможность раскрыться другим группам препаратов, которые будут действовать на сами причины развития тревоги. К подобным лекарственным средствам можно отнести антидепрессанты в первую очередь из группы селективного ингибитора обратного захвата серотонина/селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗС/СИОЗСН). Повышение качества серотонинергической передачи способствует более позитивному восприятию окружающего, а влияние антидепрессантов на нейрогенез облегчает процесс когнитивной обработки и регуляции эмоций, что в итоге не просто снижает симптомы тревоги, но и уменьшает риски ее дальнейшего развития.
Еще одним препаратом, активно применяемым в терапии тревожных расстройств, является атипичный анксиолитик буспирон. Буспирон относится к классу азапиронов, имеет сильное сродство к серотониновым рецепторам 5HT1a и действует как частичный их агонист, что определяет его антидепрессивный потенциал. Препарат также имеет слабое сродство к серотониновым 5HT2-рецепторам, чем первично и определяется его противотревожный эффект. Обладая серотонинергической активностью, буспирон наделен теми же положительными свойствами в терапии тревоги, что и антидепрессанты из группы СИОЗС/СИОЗСН: он улучшает функцию гиппокампа за счет стимуляции нейрогенеза и способствует улучшению процессов обработки и регуляции эмоций. Однако, помимо действия на серотонинергическую нейротрансмиссию, буспирон действует как модулятор дофаминовых D2, D3, D4 ауторецепторов. Первоначально, благодаря этому действию, препарат применяли как антипсихотик, но оказалось, что его противотревожный эффект в разы превосходит протиповопсихотический потенциал. Влияние в первую очередь на дофаминергическую нейротрансмиссию позволяет буспирону потенцировать систему вознаграждения, возвращая возможность получения удовольствия и положительных эмоций. Это создает позитивную мотивацию, снижает выраженность тревоги и риск ее рецидива. Дофаминергическое действие препарата позволяет не только снизить тревожную симптоматику, но и уменьшить проявления депрессии и различных форм зависимостей — верных спутников расстройств тревожного спектра. Можно предположить, что у женщин эффект буспирона будет более ярким с учетом того, что он действует на ключевой механизм развития тревоги, однако каких-либо исследований подобного плана мы не нашли, что открывает новые перспективные направления для его изучения.
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.