Современные представления о некоторых формах аутоиммунной демиелинизирующей патологии ЦНС в последние годы претерпевают существенные изменения; это касается в том числе заболевания, ассоциированного с антителами к миелин-олигодендроцитарному гликопротеину (МОГ, или myelinoligodendrocyte glycoprotein — MOG). В последние годы опубликовано значительное количество работ на эту тему, включающих обзорные статьи, результаты когортных наблюдений, описания клинических случаев
Цель нашей работы — ознакомление неврологов с современными данными, которые касаются клинических фенотипов и диагностических критериев заболевания, ассоциированного с антителами к МОГ (MOG antibody-associated disease, или MOGAD; рус.: МОГ-ассоциированные заболевания, или МОГАТАЗ).
История изучения МОГАТАЗ
МОГАТАЗ в настоящее время все еще формально относят к заболеваниям спектра оптиконейромиелита (ЗСОНМ) [1]. ЗСОНМ представляют иммуно-опосредованные воспалительные заболевания ЦНС, клинический фенотип которых включает оптический неврит, поперечный миелит, синдромы поражения area postrema, диэнцефальной области, ствола и полушарий головного мозга как в моно-вариантах, так и в комбинации указанных синдромов [2]. Первым специфическим биологическим маркером оптиконейромиелита (ОНМ) стали аутоантитела к белку водопроводящих каналов клеточных мембран аквапорину-4 (AQP4-IgG) [3]. Обнаружение этих аутоантител позволило выделить ОНМ в самостоятельную нозологическую единицу, а позднее с учетом значительной клинической гетерогенности ОНМ ввести термин ЗСОНМ [4]. Согласно утвержденным в 2015 г. международным критериям, диагноз ЗСОНМ может быть установлен не только при выявлении у пациентов AQP4-IgG, но и у серонегативных пациентов при наличии соответствующей клинической картины [2].
Поскольку AQP4-IgG не определялись у значительной части больных с клиникой ЗСОНМ (по данным различных исследований, у 10—40% пациентов с диагнозом ОНМ либо ЗСОНМ) [5—7], активно продолжались исследования по выявлению отличных от AQP4 аутоантигенов, способных при ЗСОНМ индуцировать продукцию аутоантител и соответственно приводить к развитию воспалительного ответа в ЦНС. Было обнаружено, что одним из таких антигенов-мишеней может являться МОГ, впервые идентифицированный в эксперименте на морских свинках уже несколько десятилетий назад [8]. МОГ представляет мембранный белок, который экспрессируется на поверхности олигодендроцитов (на внешних слоях миелина) в ЦНС, действует как рецептор адгезии, способствуя уплотнению и поддержанию формы миелиновой оболочки [1]. Поскольку экспрессия МОГ происходит только на внешней поверхности миелиновой оболочки, этот антиген становится легко доступным для гуморальных иммунных реакций [9]. Роль МОГ в качестве аутоантигена и патофизиологическое значение антител к этому белку для индуцирования процессов демиелинизации в ЦНС были изучены на животных моделях [10]. Патогенными считаются только анти-МОГ антитела класса G (IgG), изотип IgG1, поскольку именно они способны вызывать демиелинизацию [11]. Патофизиологические механизмы развития ассоциированных с антителами к МОГ демиелинизирующих заболеваний у человека подробно рассмотрены в обзорах [12]. Патогенез МОГАТАЗ связан с воспалительной демиелинизацией, в отличие от заболеваний, ассоциированных с AQP4-IgG, являющихся астроцитопатиями [12]. Но в отличие от рассеянного склероза (РС) периваскулярные депозиты активированного комплемента и иммуноглобулина при МОГАТАЗ обнаруживают редко [12].
Обнаружение антител к МОГ в сыворотке крови человека вначале осуществлялось иммунологическими методами первого поколения, такими как иммуноферментный анализ (ELISA) и вестерн-блоттинг (Westernblot), дававшими значительное количество ложноположительных и ложноотрицательных результатов [13—15]. Лишь использование метода клеточной презентации антигена (cell-based assay, или СВА), позволяющего обнаруживать у человека антитела против МОГ, находящегося в конформационном состоянии, обеспечило возможность получать достоверные результаты [13, 16]. На протяжении последних 10 лет доступность метода СВА существенно увеличилась; это позволило проводить когортные исследования больных, в сыворотке крови которых обнаруживался специфический маркер МОГ-IgG, и выделить относительно самостоятельную группу воспалительных демиелинизирующих заболеваний ЦНС, отличных от РС и AQP4-IgG-позитивных ЗСОНМ. Для обозначения этих заболеваний использовались различные термины: «МОГ энцефаломиелит» [17], «МОГ-ассоциированная демиелинизация» [18], «МОГ-IgG-ассоциированные расстройства» [19], «заболевание с антителами к МОГ» [20], «расстройства, ассоциированные с антителами к МОГ» [21], «МОГ-IgG-ассоциированное расстройство» [22], «заболевание, ассоциированное с антителами к МОГ» [12, 16], т.е., одни авторы термин «расстройство» или «заболевание» употребляли в единственном числе, подразумевая единый патогенез, а другие — во множественном, имея в виду сходные клинико-радиологические находки. При этом англоязычная аббревиатура MOGAD соответствовала как термину «расстройство», или во множественном числе «расстройства» (disorder, disorders), так и термину «заболевание» (disease). В 2018 г. были опубликованы рекомендации по диагностике МОГ энцефаломиелитов [17] и диагностические критерии МОГАТАЗ [19], причем состав экспертов, участвующих в разработке тех и других диагностических рекомендаций, был разным. Все это затрудняло сравнительный анализ данных, полученных разными исследователями, поэтому и терминология, и диагностические критерии требовали уточнений. Эксперты ECTRIMS [12] и авторы опубликованных в 2023 г. диагностических критериев используют термин «заболевание, ассоциированное с антителами к МОГ» (MOGAD, русс. МОГАТАЗ), поскольку он предполагает автономную сущность заболевания, но не подразумевает патогенность самого антитела к МОГ, так как патофизиология этих антител к настоящему времени изучена еще недостаточно [12, 16]. При этом специалисты группы по изучению МОГАТАЗ, организованной ECTRIMS, настаивают на том, чтобы диагноз РС или ЗСОНМ более не использовался при обнаружении в сыворотке крови пациентов антител к МОГ [12].
В настоящее время опубликованы результаты когортных исследований, касавшихся серопозитивных МОГ-Ig пациентов Шри-Ланка (126 случаев, из них 44 ребенка и 88 взрослых) [23], Австралия и Новая Зеландия (287 пациентов, из них 139 детей и 148 взрослых) [14], Великобритания (252 пациента) [24], Франция (366 пациентов, из них 98 детей и 268 взрослых) [25], Нидерланды (61 пациент, из них 34 ребенка и 27 взрослых) [26], Япония (259 пациентов [27]). Детальный анализ результатов этих когортных исследований, выполненный международной группой экспертов [16], позволил получить наиболее полные на сегодняшний день представления об эпидемиологии, клинических и нейровизуализационных особенностях заболеваний, ассоциированных с МОГ-IgG, а также предложить новые диагностические критерии МОГАТАЗ [16]. Необходимо учитывать, что сведения о МОГАТАЗ, как правило, обобщались специализированными центрами нейровоспалительных заболеваний, принимающих лишь пациентов с достаточно выраженными проявлениями, что могло сопровождаться системными ошибками количественных показателей, касающихся эпидемиологических данных и частоты встречаемости тех или иных фенотипов [12].
Эпидемиологические сведения
Заболеваемость МОГАТАЗ, по результатам когортных исследований, варьирует от 1,6 до 3,4 случаев на 1 млн человек в год, распространенность составляет 20 случаев на 1 млн с 95% доверительным интервалом от 11 до 34 [16, 28, 29]. Среди демиелинизирующих синдромов у взрослых на долю МОГАТАЗ приходится около 1,2—6,5% [16, 30]. У детей МОГ-антитела наиболее часто выявляются при остром рассеянном энцефаломиелите (ОРЭМ) — до 2/3 случаев ОРЭМ ассоциированы с МОГ-Ig, а при мультифазном (рецидивирующем) ОРЭМ антитела к МОГ обнаруживаются почти во всех случаях [19, 31, 32]. Показатели заболеваемости МОГАТАЗ, вероятно, будут увеличиваться по мере роста осведомленности врачей и доступности методов иммунологической диагностики, что приведет к выявлению легких монофазных либо клинически атипичных форм заболевания [16].
Отчетливые половые различия, в отличие от РС и AQP4-IgG-позитивных ЗСОНМ, для МОГАТАЗ нехарактерны [14, 23, 24, 33]. Среди пациентов с МОГАТАЗ в возрасте моложе 10 лет наблюдается приблизительно равное соотношение девочек и мальчиков, тогда как в более взрослой популяции незначительно (в меньшей степени, чем при AQP4-IgG-позитивных ЗСОНМ) преобладают лица женского пола [16, 24]. В отличие от AQP4-IgG-позитивных ЗСОНМ при МОГАТАЗ не наблюдается зависимость заболеваемости от расовой принадлежности [12].
Клинические проявления МОГАТАЗ у детей и взрослых
Типичными клиническими проявлениями энцефаломиелита, ассоциированного с антителами к MOG, являются оптический неврит, поперечный миелит, ОРЭМ, реже — корковый энцефалит, стволовые либо мозжечковые синдромы [12, 16].
Оптический неврит относится к наиболее характерному проявлению МОГАТАЗ и у детей, и у взрослых: до 80% пациентов имеют оптический неврит в дебюте заболевания либо по мере его развития [12]. Оптический неврит может развиваться как изолированно, так и в сочетании с поперечным миелитом и ОРЭМ, может быть одно- либо двусторонним [34—37]; одновременное билатеральное поражение зрительных нервов может достигать 40% [12]. Клинические проявления оптического неврита включают снижение остроты и ограничение полей зрения, ретроорбитальную боль, усиливающуюся при движениях глазного яблока (осознаваемую некоторыми пациентами как «головная боль»), утрату цветового зрения и дефект афферентности зрачка (исследуется путем попеременного освещения глаз и может отсутствовать при билатеральном оптическом неврите) [16, 35, 36, 38, 39]. Снижение остроты зрения развивается на протяжении часов-дней и обычно достигает выраженной степени (до 0,1 и ниже), хотя иногда могут регистрироваться и менее грубые зрительные расстройства [24, 34—36]. Двусторонний оптический неврит в дебюте заболевания развивается в 31—58% случаев [34—37], т.е. чаще, чем при РС, при котором оптический неврит становится первым проявлением болезни лишь менее чем в 5% случаев [39], и чем при AQP4-IgG-позитивных ЗСОНМ (13—37% случаев) [37, 39].
При осмотре глазного дна в 45—95% случаев обнаруживается отек диска зрительного нерва [35, 36]. МРТ демонстрирует T2-гиперинтенсивный сигнал в зрительном нерве или хиазме и накопление контрастного вещества [12, 40]. На МРТ часто обнаруживается двустороннее поражение зрительного нерва или хиазмы, в начале атаки — только передних отделов нерва(ов), затем — продолженное по длине, с вовлечением оболочек нервов (тогда как для РС типично одностороннее ограниченное по длине поражение передних отделов, без вовлечения его оболочки, а для AQP4-IgG-позитивных ЗСОНМ — продолженное дву- либо одностороннее поражение, часто с вовлечением задних отделов, иногда — хиазмы и зрительных трактов). При проведении МРТ глазных орбит типичным считают периневральное накопление контрастного вещества [41]; для подтверждения воспаления зрительных нервов рекомендуют выполнять МРТ орбит [16].
Пациенты с оптическим невритом при МОГАТАЗ реагируют на гормонотерапию быстрее и лучше, чем пациенты с РС и AQP4-IgG-позитивным ЗСОНМ [12]: нередко на фоне проведения глюкокортикостероидной терапии острота зрения восстанавливается быстро и полностью либо почти полностью; тем не менее даже на фоне пульс-терапии гормонами либо после ее прекращения возможны повторные обострения [14, 24, 33, 35, 39]. Повторные оптические невриты при МОГАТАЗ возникают в 30—50% случаев, часто носят односторонний характер [34—37, 42]. Восстановление зрения у детей происходит лучше, чем у взрослых [42].
Поперечный миелит у пациентов с МОГАТАЗ может развиваться изолированно либо в сочетании с ОРЭМ или оптическим невритом; до 30% пациентов в дебюте заболевания и до 50% — по мере его развития имеют поражение спинного мозга [12]. Клинические проявления включают развивающиеся на протяжении часов-дней острые нарушения двигательных и тазовых функций, расстройства чувствительности в различных комбинациях в зависимости от топографии поражения спинного мозга [16, 43—45]. Несмотря на тяжесть нарушений, которая более чем у 1/2 пациентов соответствует умеренной либо тяжелой степени, в большей части случаев наблюдается хорошее восстановление двигательных функций; резидуальная нейропатическая боль и болезненные мышечные спазмы для МОГАТАЗ менее типичны, чем для AQP4-IgG-ассоциированного миелита, однако, по некоторым данным, в ряде случаев у пациентов может длительно сохраняться дисфункция тазовых органов [16, 24, 43—45]. Повторные миелиты при отсутствии демиелинизации в других отделах ЦНС нехарактерны [15]. Ответ на терапию кортикостероидами лучше, чем при РС и AQP4-IgG-ассоциированном миелите [12].
На МРТ спинного мозга у большей части пациентов выявляются T2-гиперинтенсивные очаги, в более чем 60% случаев эти очаги по длиннику соответствуют ≥3 позвоночным сегментам; в то же время могут обнаруживаться менее пролонгированные, а также множественные очаги в спинном мозге [33, 43—45]. На аксиальных изображениях спинного мозга очаги часто имеют центральную локализацию и вовлекают серое вещество (H-симптом); у части пациентов поражение может ограничиваться только серым веществом [43—46]. У серопозитивных по МОГ-IgG больных на МРТ может наблюдаться вовлечение конуса спинного мозга, что крайне нехарактерно для РС и менее типично для AQP4-IgG-ассоциированного миелита [47]. Контрастное усиление очагов в спинном мозге при МОГ-IgG-ассоциированном миелите наблюдается лишь у 1/2 пациентов [43—46]. В ряде случаев обнаруживается утолщение корешков спинного мозга с накоплением контрастного вещества [21, 48, 49]. В некоторых (до 10%) случаях в начале заболевания патология на МРТ может не обнаруживаться [50]. И, наоборот, у серопозитивных по МОГ-IgG пациентов с церебральными проявлениями либо клиникой оптического неврита, но при отсутствии клинической симптоматики миелита на МРТ могут обнаруживаться «немые» очаги в спинном мозге [43—45]. Большая часть гиперинтенсивных очагов на T2-взвешенных изображениях (T2-ВИ) в спинном мозге с течением времени уменьшается в размерах либо исчезает [43, 50], в ряде случаев описано развитие атрофических процессов в спинном мозге [51—53]. Накопления «немых» очагов в спинном мозге между обострениями при МОГАТАЗ (в отличие от РС), по результатам катамнестического наблюдения за 182 пациентами, были редки, наблюдались лишь в единичных случаях [54].
Поражение головного мозга проявляется в формах ОРЭМ, в виде церебрального монофокального или полифокального неврологического дефицита, коркового энцефалита, стволовых и мозжечковых расстройств, а также в виде «немых» (обнаруживаемых у пациентов с оптическим невритом либо поперечным миелитом) очагов в головном мозге [16].
ОРЭМ — наиболее частое клиническое проявление у детей с наличием сывороточных антител к МОГ, особенно у детей в возрасте до 11 лет [19, 32, 33]. У взрослых с МОГАТАЗ ОРЭМ развивается существенно реже: так, среди 268 МОГ-IgG-позитивных пациентов взрослого возраста лишь у 15 наблюдался ОРЭМ [25]; по данным экспертов фокус-группы ECTRIMS, частота развития ОРЭМ у взрослых составляет около 5% [12]. Развитию ОРЭМ нередко предшествует респираторная или иная инфекция [19, 55]. ОРЭМ проявляется острым (на протяжении часов или дней) развитием полифокального неврологического дефицита с явлениями энцефалопатии (изменение сознания); до 40% детей с ОРЭМ испытывают эпилептические приступы [12]. На МРТ головного мозга обнаруживаются мультифокальные очаги, гиперинтенсивные на T2-ВИ, нередко с вовлечением и белого, и серого вещества головного мозга [16]. Более чем 1/2 случаев ОРЭМ, особенно у детей, завершается полным или почти полным клиническим и радиологическим восстановлением [33, 56—58], за исключением случаев лейкодистрофияподобных поражений [33, 59]. Тем не менее у детей перенесенный ОРЭМ повышает риск развития постэнцефалитной эпилепсии [12, 60].
Корковый энцефалит встречается при МОГАТАЗ менее чем в 10% случаев и манифестирует лихорадкой, головной болью, фокальным неврологическим дефицитом, нарушением сознания и эпилептическими приступами (вплоть до эпилептического статуса) [61—63], причем эпилептические припадки могут быть первыми признаками заболевания [64]. В коре мозга регистрируются гиперинтенсивные очаги на T2-ВИ, прилежащие мозговые оболочки нередко накапливают контрастное вещество (на МРТ может выявляться одно- или двустороннее лептоменингеальное локальное линейное контрастирование) [16]. Кортикальные очаги, проявляющиеся эпилептическими приступами, у МОГ-IgG-позитивных пациентов визуализируются как гиперинтенсивные в режиме FLAIR и обозначаются как FLAMES-очаги (FLAIR-hyperintense Lesions in Anti-MOG Encephalitis with Seizures) [65].
При развитии ОРЭМ либо коркового энцефалита детям рекомендуют проводить исследование не только на сывороточные МОГ-IgG, но и на другие маркеры аутоиммунных энцефалитов — например, на антитела к NDMA-рецепторам в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), поскольку встречаются случаи «двойной серопозитивности» [66].
Церебральный монофокальный или полифокальный дефицит развивается на протяжении часов-дней и обусловлен появлением одного либо нескольких очагов демиелинизации в головном мозге, которые на МРТ визуализируются в виде T2-гиперинтенсивных очагов, накапливающих либо не накапливающих гадолиний. Церебральные очаги при МОГАТАЗ, по данным МРТ, чаще билатеральные, крупные, с нечеткими границами, с частым вовлечением глубоких отделов серого вещества мозга (подкорковых ядер); типичные для РС очаги овоидной формы для МОГАТАЗ являются нехарактерными; менее характерна, в отличие от РС, и перивентрикулярная локализация очагов [67]. В отличие от РС и AQP4-IgG-вариантов ЗСОНМ при МОГАТАЗ очаги часто локализуются в мосту и средней ножке мозжечка [34, 67—69]. Редко наблюдается появление опухолеподобных очагов, угрожающих развитием синдрома внутричерепной гипертензии и вклинения [28, 70], а также лейкодистофияподобных очагов [59].
У незначительного числа больных при МОГАТАЗ наблюдается поражение ствола мозга (area postrema), что проявляется длительными (иногда продолжительностью более 2 сут) эпизодами тошноты и рвоты; возможно развитие бульбарных расстройств, угрожающих жизни [71, 72]. Стволовый или мозжечковый дефицит ассоциирован с гиперинтенсивными очагами на T2-ВИ в стволе мозга или мозжечке, с накоплением гадолиния либо неконтрастируемых. Исходные (полученные в период первой атаки) параметры МРТ не являются предикторами риска повторных обострений [67, 73].
Фенотипы и течение МОГАТАЗ
Фенотипы МОГАТАЗ имеют возрастзависимый характер: для маленьких детей, в отличие от подростков и взрослых, более типично вовлечение головного мозга [32, 59, 74]. У детей самым частым дебютом МОГАТАЗ является ОРЭМ [25, 58]. Оптический неврит у детей регистрируется при МОГАТАЗ в 33—43% случаев [25, 75], миелит — в 6% [16].
Во взрослом возрасте самым частым проявлением МОГАТАЗ считается оптический неврит [16], в том числе, возможно, и варианты CRION (Cronic Relapsing Inflammatory Optic Neuritis) [76]: так, в когорте 126 пациентов из Шри-Ланки оптический неврит наблюдался в 62% случаев [23], во французской когорте — в 55,95% [25]; второе по частоте проявление у взрослых — поперечный миелит [24, 77]. К более редким проявлениям относятся корковый энцефалит с эпилептическими приступами, острые стволовые и мозжечковые синдромы, опухолеподобные церебральные проявления, монофокальный и полифокальный церебральный дефицит, ассоциированный с очагами демиелинизации, нейропатии черепных нервов и прогрессирующее поражение белого вещества головного мозга (лейкодистрофияподобный паттерн) [16].
Течение заболевания гетерогенное, вероятно, в связи со значительными индивидуальными различиями, которые касаются уязвимости миелина к повреждающим факторам и репаративных механизмов [12]. Среднюю частоту обострений оценить сложно, так как в разных исследованиях продолжительность катамнестического наблюдения варьировала в значительной степени [22, 24, 28, 35, 48, 78—80]. Так, наблюдение за 183 МОГ-IgG-позитивными пациентами (68 детей и 115 взрослых) показало, что 4-летний риск обострений составил 31,7%, а 8-летний — 36,3% [79]. В двух других наблюдениях (44 пациента, медиана продолжительности наблюдения 15,5 мес, и 139 пациента, медиана катамнеза 10,78 мес) продемонстрирована частота обострений соответственно 36 и 27% [24, 28]. В целом, по данным ряда исследований, обострения возникают приблизительно у 40% взрослых пациентов [24, 81] и 30% у детей [82], при этом срок между первой атакой и вторым обострением может варьировать от нескольких месяцев до нескольких десятилетий [24, 28, 33, 58, 80]. Для детей более характерны монофазное течение заболевания и низкая частота повторных обострений [73].
До 60% взрослых пациентов в результате заболевания имеют стойкий неврологический дефицит (двигательные и зрительные нарушения) [34]. У заболевших в детском возрасте, особенно до 9 лет, наблюдаются более тяжелые обострения, но при этом более полное восстановление [25, 59]. Основными последствиями заболевания у детей являются когнитивные нарушения, которые обнаруживаются приблизительно в 50% случаев [59]. В редких случаях у маленьких детей с рецидивирующим течением болезни может развиваться лейкодистрофияподобный фенотип заболевания с появлением сливных очагов на МРТ, последующим развитием атрофических изменений в головном мозге, стойкого когнитивного и двигательного дефицита [59]. В отличие от РС для МОГАТАЗ нехарактерно прогрессирование неврологического дефицита между острыми атаками заболевания [17, 35, 66, 78, 80].
Лабораторная диагностика
Изменения в общем анализе ЦСЖ пациентов с наличием МОГ-IgG и первой атакой заболевания неспецифичны и не позволяют дифференцировать МОГАТАЗ от других аутоиммунных демиелинизирующих заболеваний: более чем у 1/2 пациентов обнаруживается легкий лейкоцитоз (>5 клеток в 1 мкл), чаще выявляемый при ОРЭМ и поперечном миелите [11, 35, 83]; до 30% пациентов демонстрируют повышение белка [11, 20, 32]. Олигоклональные полосы Ig (лабораторный маркер олигоклонального Ig) регистрируются при МОГАТАЗ в довольно значительном (до 20%) количестве случаев, их обнаружение не может служить критерием исключения МОГ-IgG-ассоциированной демиелинизации [13, 84] Антитела к Varicella Zoster, возбудителям кори и краснухи в ЦСЖ 100 взрослых МОГ-IgG пациентов не выявляются [84], в то время как при РС интратекальный синтез антител к этим вирусам (MRZ-реакция) считается характерным [85].
Поскольку базовым критерием МОГАТАЗ является выявление в сыворотке крови пациента МОГ-IgG, к методике иммунодиагностики и анализа результатов тестирования предъявляют особо строгие требования. Единственным методом, который в настоящее время рекомендован для выявления антител к МОГ, является метод СВА с использованием в качестве антигена полноразмерного человеческого МОГ с нативной конформационной структурой и последующей проточной цитометрией либо иммунофлюоресцентной микроскопией [11, 13, 14, 86, 87]. Иммуноферментный анализ не рекомендуется к использованию для обнаружения МОГ-IgG у человека ввиду низкой чувствительности и специфичности: денатурированная структура белка-антигена, используемого при иммуноферментном анализе, выявляет антитела к линейному или денатурированному МОГ, которые рассматриваются как биомаркеры тканевого повреждения, но не являются диагностически значимыми при МОГАТАЗ [13—15, 17]. Предпочтительным считается использование при СВА живых клеток, что обеспечивает наиболее высокую специфичность метода [16]. Следует, однако, учитывать, что использование живых клеток, экспрессирующих полноразмерный МОГ человека, доступно только в исследовательских лабораториях, а коммерческий анализ проводится на основе фиксированных клеток, что приводит к потере части конформационных эпитопов МОГ и снижает специфичность исследования [13, 73, 86]. Воспроизводимость результатов, полученных с применением различных тест-систем, остается невыясненной [88].
Биоматериалом, который исследуют с целью диагностики МОГАТАЗ, является сыворотка крови (достоверность результатов, полученных при исследовании ЦСЖ, требует дальнейшего изучения) [14, 33, 61].
Согласно рекомендациям международных экспертов, в заключении из лаборатории должны быть отражены как качественный результат тестирования (отрицательный, слабоположительный, явно положительный), так и количественный, выраженный в принятых для каждой конкретной лаборатории единицах измерения (например, титры), с указанием референтных значений. Результат анализа стандартизированным методом СВА на основе фиксированных клеток предложено считать явно положительным при титре ≥1:100, слабоположительным — при титре ≥1:10 и <1:100 [16].
Исследование МОГ-IgG в настоящее время имеет ограниченную доступность, может давать ложнопозитивные либо ложнонегативные результаты и к тому же требует от пациента материальных затрат. Поэтому, изучив специфичность и прогностическую валидность метода СВА применительно к диагностике МОГАТАЗ, международная группа экспертов рекомендует проводить тестирование МОГ-IgG лишь тогда, когда клиницист обоснованно, на основании типичного клинического фенотипа, предполагает наличие у пациента МОГАТАЗ [16]. Например, частота выявления МОГ-IgG у детей с клиникой оптического неврита или ОРЭМ, особенно в возрасте младше 11 лет, достигает 50% [89], поэтому у такой категории больных рекомендуется проводить исследование антител к МОГ [16]. В то же время у взрослых пациентов с оптическим невритом частота выявления МОГ-IgG в среднем составила лишь около 5% [90], тогда как при оптическом неврите, сопровождавшемся выраженным отеком дисков зрительных нервов, — до 39% [90—94]. Поэтому эксперты рекомендуют тестировать антитела к МОГ у пациентов с оптическим невритом при наличии выраженного отека диска зрительного нерва, особенно при наличии значительного поражения нерва по его длиннику, при одновременном двустороннем поражении нервов либо при обнаружении периневрального контрастирования [16].
Обычно при выявлении в сыворотке крови пациента антител к AQP4 у него не обнаруживаются антитела к МОГ [30]. Однако случаи «двойной серопозитивности» все же описаны в литературе [95, 96]. В таких случаях уровень антител к AQP4 обычно высокий, а уровень антител к МОГ низкий, и при наличии клинических проявлений ЗСОНМ диагноз устанавливают в пользу ЗСОНМ [16].
Следует отметить, что в рекомендациях 2023 г., касающихся показаний к тестированию МОГ-IgG при диагностике МОГАТАЗ, отсутствует перечисление конкретных клинических синдромов и состояний (в отличие от рекомендаций по диагностике МОГ-энцефаломиелитов, опубликованных в 2018 г. другой международной группой экспертов [17]).
Тестирование МОГ-IgG рекомендуется проводить пациентам в период острой атаки заболевания, до назначения кортикостероидов, иммуноглобулина и плазмафереза [16], поскольку такая терапия, как было показано на примере исследования антител к AQP4, может снизить вероятность детекции антител [5]. Если тестирование было проведено после начала терапии и показало отрицательный результат, повторное исследование рекомендуют провести не ранее чем через 3 мес либо при повторной атаке заболевания [34, 97]. Титры МОГ-IgG в сыворотке крови пациентов обычно со временем снижаются, однако могут наблюдаться и иные варианты: многолетнее сохранение положительных титров МОГ-IgG либо, наоборот, конверсия в серонегативность; в то же время вероятность конверсии отрицательного результата, если он был получен в острой фазе заболевания, в положительный крайне низкая [56, 58].
Достоверной связи между исходным (зарегистрированным в период первой атаки) титром антител к МОГ и степенью восстановления, а также частотой обострений пока не выявлено: одни пациенты на протяжении многих лет могут оставаться серопозитивными и не иметь обострений, а у других, даже ставших серонегативными, может развиться обострение [73]. Тем не менее стойкая серопозитивность, особенно при высоких титрах МОГ-IgG, повышает вероятность развития обострения [22, 33, 58, 68, 98]. Уровень сывороточных титров МОГ-IgG не коррелирует с выраженностью инвалидизирующих исходов [28].
Экспертное сообщество обращает особое внимание практикующих врачей на то, что не рекомендуется проводить скрининг-исследование всех пациентов с воспалительными демиелинизирующими заболеваниями ЦНС на предмет выявления у них МОГ-IgG [16]. Не рекомендуется также исследовать МОГ-IgG у пациентов с типичными клинико-радиологическими проявлениями РС и обнаружением в ЦСЖ олигоклональных иммуноглобулинов (МОГ-IgG обнаруживаются при РС в 0,3—2,5% случаев, и вероятность ложнопозитивных результатов при этом весьма велика [40, 99, 100]). Пациенты с клиникой ЗСОНМ требуют исследования антител к МОГ только в тех случаях, когда анализ на антитела к AQP4-IgG у них оказался отрицательным [16].
Кроме того, авторы рекомендаций делают акцент на том, что интерпретация положительных результатов исследования антител к МОГ в сыворотке крови либо в ЦСЖ пациентов с атипичными для МОГАТАЗ клиническими или радиологическими проявлениями требует осторожности, поскольку в таких случаях велика вероятность ложнопозитивных результатов, особенно при слабоположительных значениях титров [16]. В рутинной клинической практике не рекомендовано исследовать МОГ-IgG в ЦСЖ [16] ввиду неоднозначности данных о чувствительности и специфичности такого исследования [14, 33, 61]. Исследование ЦСЖ может быть обоснованным лишь у пациентов с клиническими проявлениями, типичными для МОГАТАЗ, но при отрицательных результатах исследования сыворотки крови, особенно если исследование проводилось после плазмафереза либо иного терапевтического вмешательства.
Современные диагностические критерии МОГАТАЗ
В 2023 г. международная рабочая группа из 23 специалистов, объединившая взрослых и детских неврологов, нейроиммунологов и научных работников, на основании анализа накопленных к настоящему времени данных литературы и структурированного конценсусного процесса предложила диагностические критерии МОГАТАЗ, которые предназначаются как для взрослых пациентов, так и для детей с приобретенными воспалительными демиелинизирующими заболеваниями ЦНС [16]. Представленные ниже диагностические критерии МОГАТАЗ носят рекомендательный характер и требуют дальнейшей валидизации в разных популяциях на большом количестве наблюдений [16].
Диагноз МОГАТАЗ устанавливается на основании соблюдения трех основных условий (A, B и C) и использования при необходимости поддерживающих критериев. Обращает на себя внимание тот факт, что МОГАТАЗ может иметь как монофазное, так и рецидивирующее течение.
Обязательные условия постановки диагноза МОГАТАЗ
A. Наличие типичного клинического демиелинизирующего события: оптический неврит; миелит; ОРЭМ; церебральный моно- либо полифокальный дефицит; стволовый либо мозжечковый дефицит; корковый энцефалит, часто ассоциированный с эпилептическими приступами.
B. Положительный анализ на наличие в сыворотке крови МОГ-IgG (анализ должен быть выполнен методом клеточной презентации антигена). Если результат теста явно положительный, то не требуется никаких дополнительных поддерживающих критериев; если результат теста слабоположительный, либо положительный при отсутствии указания титра, либо отрицательный при анализе сыворотки крови, но положительный при анализе ЦСЖ, то требуется подтверждение AQP4-IgG-серонегативности и наличие хотя бы одного из поддерживающих критериев.
C. Исключение иных, более подходящих диагнозов, в том числе диагноза РС.
Поддерживающие клинические и МРТ-критерии
— Оптический неврит: одновременно развившееся двустороннее поражение зрительных нервов; протяженное поражение зрительных нервов (≥50% длины нерва); периневральное контрастирование оболочки зрительного нерва; отек диска зрительного нерва.
— Миелит: протяженное обширное поражение спинного мозга; на аксиальных сериях изображений очаг локализуется в центральных отделах спинного мозга или имеет H-форму; имеется поражение конуса спинного мозга.
— Корковый, стволовый или мозжечковый синдромы: множественные гиперинтенсивные очаги на T2-ВИ в белом веществе с нечеткими границами, супратенториальной и часто инфратенториальной локализации; вовлечение глубинного серого вещества; гиперинтенсивные очаги на T2-ВИ с нечеткими контурами в мосту, средней ножке мозжечка или продолговатом мозге; корковые очаги, которые могут накапливать либо не накапливать контрастное вещество, с наличием либо отсутствием контрастирования подлежащей мозговой оболочки.
Следует учитывать, что, помимо типичных, могут наблюдаться более сложные в диагностическом отношении случаи. Например, у пациентов с РС в крови обычно не выявляются МОГ-IgG, а МОГАТАЗ-пациенты обычно не соответствуют критериям МакДональда (2017), принятым для диагностики РС; однако отдельные пациенты могут соответствовать критериям обоих этих заболеваний и требовать особенно тщательного обследования и наблюдения [16].
Экспертная группа определила «красные флаги», наличие которых делает диагноз МОГАТАЗ маловероятным. К таким «красным флагам» относятся следующие особенности клинических и нейровизуализационных проявлений демиелинизирующего заболевания ЦНС [16]:
— прогрессирование неврологических нарушений при отсутствии острых атак;
— быстрое ухудшение клинического состояния, развивающееся на протяжении минут-часов после появления первых симптомов;
— отсутствие улучшения после применения для лечения острой атаки высоких доз глюкокортикостероидов;
— обнаружение на МРТ головного мозга T2-гиперинтенсивных очагов с четкими границами, локализация которых соответствует РС-критериям диссеминации в пространстве, особенно при выявлении олигоклональных полос в ЦСЖ, и появление со временем новых «немых» T2-гиперинтенсивных очагов при сохранении большинства уже имевшихся ранее;
— длительное (на протяжении ≥6 мес) накопление очагами контрастного вещества.
Сравнение предложенных в 2023 г. диагностических критериев [16] с более ранними, которые были разработаны другими составами экспертов и опубликованы в 2018 г. [17, 19], демонстрирует преимущества (конкретность и наличие четкого, научно обоснованного алгоритма действий) новых критериев для практикующих неврологов при дифференциальной диагностике МОГАТАЗ, РС и ЗСОНМ. К ограничениям данных критериев относится тот факт, что диагноз МОГАТАЗ целиком основан на выявлении в сыворотке крови пациента общего серологического биомаркера (МОГ-IgG) при большой гетерогенности клинико-радиологических фенотипов и необходимости исключения альтернативных состояний.
Заключение
Выделение МОГАТАЗ в нозологически самостоятельную группу заболеваний, отличных от РС и ЗСОНМ, и идентификация соответствующих пациентов на основе диагностических критериев дает возможность проводить контролируемые фармакологические исследования с целью определения таргетной терапии (в настоящее время подходы к лечению МОГАТАЗ соответствуют протоколам терапии ЗСОНМ [20]). Опубликованные в 2023 г. диагностические критерии МОГАТАЗ являются четкими и позволяют врачу своевременно провести диагностику этой категории неврологических расстройств. Препятствием к широкому практическому использованию новых диагностических критериев служит в настоящее время недостаточная доступность метода обнаружения МОГ-IgG. Дальнейшее развитие иммунологической службы и повышение информированности врачей об особенностях клинико-радиологических фенотипов МОГАТАЗ позволит оптимизировать терапию и снизить уровень инвалидизации пациентов.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.