Пандемия COVID-19 привела к стремительному распространению инфекции и развитию при тяжелых формах острого респираторного дистресс-синдрома с фатальным исходом [1]. Это сделало необходимой срочную разработку многими странами ряда вакцин, эффективность и безопасность которых оценивались в рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях [2—6]. При этом ряд вакцин, таких как Pfizer-BioNTech COVID-19, J&J/Janssen COVID-19, Moderna COVID-19, были разрешены к экстренному использованию с декабря 2020 г. в США и Европе (где также применяли четвертую вакцину — Astra Zeneca COVID-19) [7—10], а такие как Sputnik V, CanSino, Bharat Biotech — во многих других частях мира. Более 100 вакцин-«кандидатов» ждали оценки и разрешения к использованию со стороны ВОЗ и регулирующих органов [11, 12].
В настоящее время имеются следующие виды вакцин: вакцины, включающие информационную РНК (мРНК), инактивированные/ослабленные вакцины, векторные вакцины и содержащие белковую субъединицу [13, 14]. Векторные вирусы векторизованных вакцин/«химерные вирусные вакцины» (Janssen COVID-19 и вакцина COVID-19 AstraZeneca) получены с помощью стандартной технологии рекомбинантной ДНК, кодирующей антигены-мишени. Механизм их действия основан на способности химерного аденовируса, кодирующего гликопротеин S вируса SARS-CoV-2, инфицировать клетки человека и индуцировать экспрессию шиповидного белка S, приводя к выработке антител против него через антигенпрезентирующие клетки [15—18].
мРНК-вакцин против COVID-19, применяемые для индукции иммунного ответа против SARS-CoV-2, представляют продукты, основанные на фармацевтической технологии использования нуклеиновых кислот и клеточной интернализации липидных наночастиц, содержащих мРНК, кодирующую шиповидный S-гликопротеин SARS-CoV-2, который приводит к активации антигенпрезентирующих клеток и в конечном счете к выработке антител против шиповидного белка S [19].
Экстренное внедрение в общество этих вакцин сопровождалось контролем поставщиками вакцин и национальными органами здравоохранения появления побочных реакций, случаев госпитализации и летальности, ошибок введения вакцины (например, проблемы с хранением) [20] с передачей информации в «Систему отчетности о побочных эффектах вакцины» и Европейскую базу данных предполагаемых побочных реакций на лекарства [21—23]. В дальнейшем связь данных о побочных реакциях/явлениях с вакцинацией против COVID-19 оценивалась независимыми экспертами, неврологами и регулирующими органами по опубликованным исследованиям и дополнительным приложениям [11, 12, 24].
Изначально для классифицирования побочных явлений/реакций после проведенной иммунизации были использованы критерии ВОЗ — «неблагоприятное медицинское явление, которое следует за вакцинацией и не обязательно имеет причинно-следственную связь с использованием вакцины». Критерии ВОЗ отражали ряд местных реактогенных (болезненность и припухлость в месте инъекции и др.), системных (лихорадка, слабость, миалгия, головная боль и тошнота) изменений в течение 7 дней, а также побочных, нежелательных явлений, опасных для жизни, сопровождающихся летальным исходом либо нетрудоспособностью в течение 28 дней и инвалидизацией при любой дозе вакцины. Из них к серьезным неблагоприятным исходам относились: состояние, требующее госпитализации, появление у новорожденного врожденных дефектов, опасные для жизни реакции, инвалидность, летальный исход [25].
Но в последующем «побочные поствакцинальные реакции/явления» стали классифицировать, опираясь на «Common Toxicity Criteria», основанные на группировании их в соответствии с патофизиологическими, анатомическими и биологическими категориями. К ним относятся: аллергические/иммунологические реакции, гематологические реакции, нарушения коагуляции (кровотечение, тромботические реакции), конституциональные симптомы, дерматологические, желудочно-кишечные, неврологические реакции (например, афазия, головокружение, атаксия, судороги, тремор), офтальмологические, локализованная боль, нелокализованная боль, реакции со стороны сердечно-сосудистой, легочной, почечной/мочевыводящей и половой систем [26].
При изучении неврологических и нейропсихологических поствакцинальных побочных эффектов особое внимание в обязательной отчетности уделяли: параличу Белла, цереброваскулярным осложнениям (ишемический инсульт, тромбоз церебральных венозных синусов и др.), судорогам, функциональным неврологическим расстройствам, нейропатиям, невриту зрительного нерва, синдромам Гийена—Барре, Миллера—Фишера и другим демиелинизирующим заболеваниям, а также некоторым гипотетическим механизмам, способным привести к описанным побочным эффектам [27, 28].
Проведены исследования по изучению возможных патофизиологических механизмов развития побочных реакций с введением экстренно внедренных вакцин. Так, ранее препараты на основе нуклеиновых кислот применялись в терапии различных типов рака, таких как меланома, рак легких, почек, предстательной железы, лейкемия, ибо полученный при этом эффект наращивания продукции специфических антител был нацелен на разрушение опухолевых клеток. В свою очередь активация альтернативного пути комплемента с формированием провоспалительной среды (взаимодействие между нуклеиновыми кислотами, фактором некроза опухоли(ФНО)-α, зрелыми дендритными клетками и рецепторами TLR3 и TLR7) способна вести к прогрессированию аутоиммунных заболеваний, таких как красная волчанка и ревматоидный артрит [29—31]. Таким образом, все вакцины на основе нуклеиновых кислот способны вести к развитию сильного иммунного ответа с поражением тканей/органов (возможно формирование полиорганной недостаточности), а также к повышенному риску тромбоэмболических осложнений [26]. В свою очередь поражение легочной ткани, приводя к гипоксии ЦНС, может проявиться когнитивными и двигательными нарушениями [32]. Белок шипа S, экспрессируемый в обеих технологиях нуклеиновых кислот и обладающий патогенностью наряду с развитием тромбоэмболических осложнений, способен усилить агрегацию тромбоцитов и образование тромбов [33], а также преодолевать гематоэнцефалический барьер и поглощаться нервными клетками, легкими, печенью, почками и селезенкой и потенциально вызывать врожденные иммунные реакции [34, 35]. Установлено, что высокая частота поствакцинальных реакций, таких как одышка, лихорадка, кровоизлияние в мозг, головная боль, остановка сердца и утомляемость, соответствует типичным признакам острой легочной эмболии [35].
Белки аденовирусной векторизованной вакцины способны вызвать острофазовый иммунный ответ, который сопровождается высвобождением интерлейкина (ИЛ)-6, ФНО и активацией клеток врожденного иммунитета, таких как тучные клетки и нейтрофилы. Такой цитокиновый каскад способствует развитию острого шокового синдрома, приводя к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови, острой дыхательной и полиорганной недостаточности [26, 36, 37]. Еще до пандемии COVID-19 В.Р. Вебер и соавт. [38] утверждали, что иммунитет и гемостаз являются по сути единым целым, а нарастание содержания провоспалительных цитокинов (особенно ИЛ-6, ФНО) коррелирует с нарушением сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. Ранее упоминалось [39], что применение аденовирусной векторной терапии способно привести к тяжелой иммунно-индуцированной реакции с развитием тромбоцитопении и агглютинации эритроцитов человека. Повышение провоспалительных цитокинов (ИЛ-1α, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-7), хемокинов и интерферонов, отмечаемое как при COVID-19, так и после вакцинации, может объяснить развитие воспаления в структурах периферической и центральной нервной системы [40], демиелинизирующих заболеваний [41, 42], эпилептических приступов [43], синдрома Гийена—Барре [44] и инсульта [45].
Сравнительный анализ Европейской базы данных о предполагаемых побочных реакциях на лекарства и Системы отчетности о побочных эффектах вакцин выявило, что при вакцинации против COVID-19 (с 2020 г. по октябрь 2021 г. у 7,8 млн вакцинированных лиц) наблюдался более высокий риск регистраций наиболее серьезных побочных реакций в сравнении с противогриппозными вакцинами. При этом у вакцинированных лиц от COVID-19 в возрасте 65 лет и старше отмечена более высокая частота случаев смерти, госпитализаций и угрожающих жизни реакций, чем у молодых (оценки относительного риска между 1,49 и 8,61), которые примерно в 77,6—89,1% случаев фиксировались в течение первых 7 дней после вакцинации. Из наиболее частых побочных эффектов были выделены такие, как аллергические, конституциональные реакции, неврологические, дерматологические, желудочно-кишечные реакции, локализованные и нелокализованные боли [26].
Рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое испытание вакцины BNT162b2 («Pfizer» и «BioNTech») у 43 448 испытуемых лиц старше 16 лет установило легкие местные и системные явления, которые чаще регистрировались у пожилых, нежели у молодых. Эти явления, а также головные боли в основном регистрировались после 2-й дозы вакцины, нежели после 1-й [5, 46]. Поствакцинальное нарушение сна (бессонница/расстройство сна/аномальные сновидения) отмечались чаще у лиц молодого возраста и были непродолжительными [47, 48]. В оценочных отчетах регулирующих органов сообщалось о 4 случаях (3 — через 3, 9, 48 дней и 1 — через 37 дней после вакцины) паралича Белла в группе вакцинации по сравнению с 0 случаями в группе плацебо [47, 48], что соответствовало ожидаемой частоте в общей популяции [48]. Эффективность BNT162b2 («Pfizer» и «BioNTech») вакцин была признана высокой (95%), с положительным соотношением пользы и риска, но при этом рекомендация по наблюдению за случаями паралича Белла и аллергическими (анафилактическими) реакциями сохранялась.
В рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом испытании вакцины BNT162b2 мРНК—1273 Moderna COVID-19 установлена наибольшая реактогенность, чем при многих из используемых стандартных вакцин. Головная боль регистрировалась чаще после 2-й дозы вакцины, чем после 1-й (35,3 и 24,5% соответственно), и чаще у молодых (65,8%), чем у пожилых (46,2%). При этом головная боль у 3,1% обследованных продолжалась до 28 дней после вакцинации. Парестезии, гиперестезии чаще встречались в группе, получавшей вакцину, чем в группе плацебо (20 против 7), как и нарушения сна (бессонница, кошмарные сновидения) (30 против 15). Имелись случаи нарушений мозгового кровообращения и транзиторной ишемической атаки (ни одного в группе плацебо). При этом авторы не сочли ни один из них связанным с вакцинацией и наблюдаемый профиль безопасности вновь был признан благоприятным [49].
В итоге проведенного исследования по выявлению неблагоприятных неврологических и нейропсихологических поствакцинальных эффектов описали аносмию, ощущение жжения, головокружение, паралич лицевого нерва, головную боль, гипестезию, заторможенность, мигрень, паросмию, ухудшение качества сна, судороги, транзиторную ишемическую атаку, тремор и др. [50]. S. Assiri и соавт. добавили синдром Гийена—Барре в качестве редкого побочного эффекта вакцины Janssen против COVID-19 [30]. Также Г.Е. Ройтберг и соавт. [51] описали клинический случай пациента с синдромом Гийена—Барре после вакцинации Sputnik V.
Систематизированный обзор, проведенный на основании отчетов о диагностированных иммунозависимых неврологических поствакцинальных осложнений 18 крупных исследований, указывает на регистрацию наиболее частого (55%) осложнения в виде паралича лицевого нерва, менее частые — реактивация опоясывающего герпеса, демиелинизирующие заболевания и нейропатии. Механизм их развития связан со снижением толерантности к антигенам миелиновой оболочки, индуцированным вакциной, приводящей к продукции интерферона типа 1, транзиторной лимфопении и иммунной дисрегуляции [52]. Установлены наиболее часто встречаемые причины летального исхода вакцинированных: тяжелые иммуноассоциированные состояния с опосредованной антителами активацией тромбоцитов (тромбоцитарный фактор 4) [53], приводящие к эмболии легочной артерии, инфаркту миокарда, тромбозу церебральных венозных синусов. Отмечалось формирование инфильтратов нейтрофилов и гистиоцитов при миокардите [54, 55], реактивных астроцитов, микроглии и пенистых макрофагов с развитием острого диссеминированного энцефаломиелита. F. Permezel и соавт. [56] указывают на случаи поствакцинального кровоизлияния в мозг.
Отмечена связь повышенной летальности среди вакцинированных лиц старше 65 лет [26] с изменениями центральных биологических функций и структур у пожилых, повышенным уровнем в сыворотке провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-15, ИЛ-8) [56] и активацией факторов свертывания крови, включая фибриноген, факторы VII, VIII и Виллебранда [57], с изменениями сосудистой системы (атеросклеротические заболевания, кровоизлияния, аневризмы, сосудистые когнитивные нарушения, нарушения микроциркуляции) [58].
Проспективное обсервационное исследование 627 383 вакцинированных лиц из Великобритании указало на то, что системные побочные эффекты были более выражены среди вакцинированных, ранее перенесших SARS-CoV-2-инфекцию (в 1,6 раза больше после первой дозы Оксфорд-АстраЗенека (ChAdOx1 nCoV-19) и в 2,9 раза — после первой дозы Pfizer-BioNTech (BNT162b2)), чем среди лиц, не болевших COVID-19. При этом обе вакцины снижали риск заражения SARS-CoV-2 на 12-й день после вакцинации [59, 60].
В проведенном исследовании R. Garg и соавт. [61] у пациентов, получивших вакцину на основе аденовектора, регистрировали тромбоз церебрального венозного синуса (чаще у женщин детородного возраста), а у лиц после введения мРНК-вакцины — паралич Белла, реактивацию опоясывающего герпеса. Указано, что в результате феномена молекулярной мимикрии возможно развитие острого поперечного миелита, острого диссеминированного энцефаломиелита и острой демиелинизирующей полинейропатии.
Оценивая связь между вакцинами против COVID-19 и риском тромбоцитопении, тромбоэмболических осложнений у 30 млн человек из Великобритании, J. Hippisley-Cox и соавт. [62] установили повышенный риск развития таких гематологических и сосудистых осложнений, как венозная/артериальная тромбоэмболия, тромбоз церебральных венозных синусов, ишемический инсульт, инфаркт миокарда и др., которые чаще развивались в короткие промежутки времени после введения первых доз мРНК-вакцин ChAdOx1 nCoV-19 и BNT162b2 и сопровождались госпитализацией вакцинированного или фатальным исходом. Отмечено, что риск большинства этих осложнений был значительно выше и дольше после заражения SARS-CoV-2, чем после вакцинации в той же популяции, что указывало на актуальность применения данных вакцин.
M. Kakovan и соавт. [45] отметили, что развитие поствакцинального ишемического инсульта чаще отмечается после вакцинации ChAdOx1 nCoV-19 у женщин в возрасте от 26 до 60 лет на 1—21-е сутки после вакцинации. Ряд исследований показывает, что формирование поствакцинальной артериальной [63] и внутричерепной [63, 64] гипертензии может быть связано с развитием поствакцинального геморрагического инсульта [45, 65], который чаще отмечался после 2-й дозы вакцины на основе аденовируса шимпанзе (ChAdOx1 nCoV-19), экспрессирующей спайковый белок SARS-CoV-вакцины (даже если введение 1-й дозы прошло без осложнений), у лиц в возрасте от 30 до 57 лет на 5—12-е сутки после вакцинации [66]. Установлено, что нежелательные явления у больных, получивших вакцину Ad26.COV.2.S, развивались позже, чем у получивших ChAdOx1 nCoV-19 [67]. Таким образом, необходимо учесть, что развитие инсульта может стать важным неврологическим осложнением не только самого заболевания (COVID-19) [68, 69], но и регистрироваться у вакцинированных лиц [70]. Развитие поствакцинального инсульта с бурной клинической картиной возможно при ассоциации тромбоза и тромбоцитопении в присутствии либо в отсутствие антител к тромбоцитарному фактору 4. Становится важным, что тромботическая тромбоцитопения довольно редко возникает при тромбоцитопенической пурпуре, гепарин-индуцированной и аутоиммунной тромбоцитопении и синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови [71].
И все же большинство случаев инсульта после вакцинации против COVID-19 M. Kakovan и соавт. [45] связывают с вакцино-индуцированной тромботической тромбоцитопенией. Американское общество гематологов совместно с группой экспертов-гематологов Великобритании разработали рекомендации по диагностированию вакцино-индуцированной тромботической тромбоцитопении у лиц с сильной головной болью, болью в животе, тошнотой и/или рвотой, болью в спине, одышкой, болью или отеками ног, с петехиями или легкими синяками, которые появились от 4 до 30 дней после вакцинации, где для подтверждения церебрального/абдоминального тромбоза, тромбоцитопении необходимым становится проведение общего анализа крови, определение уровня фибриногена, D-димера и наличия положительного теста PF4-HIT с помощью ELISA с сопоставлением симптоматики [45].
Терапия инсульта, появившегося на фоне вакцино-индуцированной тромботической тромбоцитопении, является трудоемкой. Данная терапия, как правило, проводится совместно с гематологами, неврологами, при необходимости — нейрохирургами и включает высокие дозы иммуноглобулина, антикоагулянтную терапию с использованием пероральных антикоагулянтов прямого действия, переливание тромбоцитов, криопреципитата либо проведение плазмафереза [45, 72, 73]. Таким образом, клиницисты должны знать о возможности развития инсульта после вакцинации против COVID-19, чтобы обеспечить быструю диагностику и лечение.
Появление большого количества публикаций с описанием поствакцинальных побочных явлений/реакций в период пандемии создало необходимость в проведении модификаций вакцин. Так, с учетом установленных патогенетических нежелательных свойств мРНК и векторизованных вакцин в качестве их модификации было проведено снижение их токсичности, где с целью уменьшения цитокинового каскада (провоспалительных рисков, иммуногенности) мРНК вакцин в ее модификации использован псевдоуридин [74], а в целях снижения гепатотоксичности векторизованных вакцин в их модификации использован E2b-модифицированный аденовирус [75].
В отчетах о побочных реакциях не всегда представлены убедительные доказательства причинно-следственной связи между вакцинацией и побочными реакциями. Данная связь могла возникнуть ввиду ряда событий после вакцинаций или неучтенных искажающих факторов, таких как сопутствующий прием лекарственных средств или сопутствующие заболевания [5, 76, 77].
При изучении данных, документирующих поствакцинальные осложнения и неблагоприятные поствакцинальные исходы, ученые стараются установить наиболее достоверные факторы, способствующие их развитию либо отсутствию негативного исхода. В результате использования ряда статистических подходов к таким факторам отнесены: аллергический анамнез и болезни сердца, большая продолжительность стационарного лечения, одышка, различного рода боли, в том числе головная, кашель, астения и инвалидность [78]. Таким образом, влияние предсуществующих повреждений органов (нарушение функции почек, заболевания со стороны сердечно-сосудистой системы, сахарный диабет) может стать предрасполагающим фактором, влияющим на неблагоприятный поствакцинальный прогноз при пандемии COVID-19.
Используя животную модель, L. Nicolai и соавт. [79] показали, что внутривенная инъекция ChAdOx1 nCov-19 запускает аутоиммунитет в селезенке, направленный на тромбоциты, что провоцирует развитие синдрома тромбоцитопении, т.е. в качестве потенциальной профилактической меры появления этого важного побочного эффекта необходимо контролировать, чтобы игла не попала в кровеносный сосуд.
Для превентивной терапии поствакцинальных осложнений учеными устанавливаются ранние клинические и лабораторные предвестники их появления. Так, ранее одним из предикторов развития ишемического инсульта считали высокий показатель сывороточного ИЛ-6 [68], при этом повышенный уровень ИЛ-6 является и предиктором тяжести COVID-19 [68, 80]. А следовательно, становится актуальным продолжение проведения исследований по поиску предикторов поствакцинальных осложнений для оказания своевременной помощи вакцинированному. Так, расщепление на фоне тромбоцитопении фибрина приводит к образованию D-димера, т.е. данный показатель может стать предиктором, позволяющим отличить идиопатическую первичную тромбоцитопению от вторичной тромбоцитопении вследствие системного тромбоза [81]. Имеет место корреляция уровня D-димера с тромбозом церебральных венозных синусов, чаще наблюдаемых у молодых пациентов и преимущественно у женщин [82]. Установлено, что уровень активированного частичного тромбопластинового времени A и D-димера был ниже после введения векторной вакцины Ad26.COV.2.S, чем у лиц, получавших векторную вакцину ChAdOx1 nCoV-19 [66].
Учитывая вышеизложенные результаты, а также недооценку побочных реакций с частотой занижения сведений о несерьезных и серьезных побочных реакциях врачами поликлиник примерно в 91—99%, врачами стационаров — в 92—98% [83], становится перспективным продолжение проведения клинических исследований в полном объеме. Дискуссии о пользе и вреде вакцин против COVID-19 продолжаются. Некоторые публикации о побочных патофизиологических эффектах вакцины опровергаются в продолжающихся исследованиях [84—86]. Многие гипотезы требуют дальнейшего изучения, включая обширные клинические и биологические исследования, что создает актуальность для дальнейшего проведения исследования.
Заключение
Частота появления поствакцинальной иммуноассоциированной тромботической тромбоцитопении и формирование выраженного иммунного ответа с поражением тканей/органов создают риск для формирования поствакцинальных цереброваскулярных осложнений и гипоксии в ЦНС. Возможность развития инсульта на фоне вакцино-индуцированной тромботической тромбоцитопении после вакцинации против COVID-19 диктует клиницистам необходимость обеспечить ее своевременную диагностику и превентивную терапию. Необходимо учитывать, что белок шипа S, применяемый в обеих технологиях нуклеиновых кислот, обладает патогенностью и способен преодолеть гематоэнцефалический барьер и поглощаться нервными клетками, что способствует появлению поствакцинальных неврологических осложнений. Выявление неврологических поствакцинальных осложнений позволит продолжить проведение фармакологической модификации разработанных вакцин с целью снижения их токсичности. На современном этапе перспективна разработка математической расчетной модели для установления «предикторов, предрасполагающих к развитию неблагоприятного поствакцинального исхода либо отсутствию неблагоприятных эффектов вакцинации против COVID-19» с достоверностью свыше 90%. Это позволит определить круг лиц, которым понадобятся дополнительные наблюдение и уход (например, проведение вакцинации в местах, где имеется доступ к всесторонней клинической поддержке) с целью снижения негативных последствий. Усовершенствование алгоритма профилактических мероприятий, направленных на снижение частоты побочных поствакцинальных реакций, позволит предотвратить снижение качества жизни вакцинированных. Учитывая огромное число экстренно привитых от COVID-19, количество серьезных неврологических событий ничтожно мало. Становится необходимым проведение крупных совместных исследований для получения достоверных доказательств или опровержений причинно-следственной связи между вакцинацией и неврологическими побочными эффектами.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.