Умеренные когнитивные нарушения (УКН) наблюдаются у 6—25% людей пожилого возраста [1]. По данным лонгитюдинальных эпидемиологических исследований, у 10—15% пациентов с УКН в течение 1 года развивается деменция [2, 3]. Выраженные когнитивные расстройства ухудшают профессиональную, социальную деятельность, снижают качество жизни пациентов и ухаживающих лиц. Поэтому важнейшей задачей ведения пациентов с УКН является снижение темпов прогрессирования когнитивного дефицита. В настоящее время появляется все больше исследований, посвященных лечению болезни Альцгеймера, в то время как сосудистые когнитивные нарушения изучаются в меньшей степени [4—6].
Снижение когнитивных функций вследствие цереброваскулярных заболеваний имеет свои особенности. В первую очередь страдают управляющие функции, а память долгое время остается сохранной [7]. Стадия УКН рассматривается как потенциально обратимая, потому как при определенных условиях симптоматика может регрессировать. Доказана роль образа жизни в этом процессе: высокая социальная и физическая активность, наличие увлечений могут способствовать регрессу когнитивных нарушений (КН).
Наиболее перспективен персонализированный подход к профилактике и лечению церебральных заболеваний, когда клиницисты при выборе наиболее эффективного воздействия учитывают индивидуальные особенности пациента. Поэтому большое практическое значение имеет изучение предикторов терапевтического ответа на различные виды лечения. Так, в работе H. Shimada и соавт. [8] анализировались предикторы обратного развития КН у пациентов с УКН. За 4 года наблюдения у 202 (51%) из 396 пациентов отмечалась нормализация когнитивных функций. При этом прогностически благоприятными факторами образа жизни были вождение автомобиля, путешествия, регулярные физические нагрузки, занятие садоводством или наличие иного хобби. К прогностически благоприятным признакам, не связанным с образом жизни, относились более молодой возраст, более высокие изначальные результаты нейропсихологических тестов, отсутствие жалоб на память, высокая интеллектуальная активность, отсутствие значительных изменений при нейровизуализации [9—11].
В настоящее время не существует единого общепринятого подхода к ведению пациентов с недементными КН. Однако, по мнению большинства экспертов, одним из наиболее перспективных направлений является комбинация нелекарственных методик, таких как планирование питания, физические упражнения и когнитивный тренинг. Эффективность их была показана в ряде крупных работ, посвященных комплексному нелекарственному лечению КН. В исследовании FINGER (Finnish Geriatric Intervention Study to Prevent Cognitive Impairment and Disability) участвовали 1260 пациентов 60—77 лет с высоким риском развития деменции, который оценивался по специальной шкале (Cardiovascular risk factors, Aging and Incidence of DEmentia (CAIDE) — кардиоваскулярные факторы риска развития деменции). Пациенты были разделены на две группы. Первая группа получала когнитивно-моторный тренинг 2—4 раза в неделю. Им также проводились коррекция рациона питания и контроль факторов сосудистого риска. Пациентам второй группы давались общие рекомендации по ведению здорового образа жизни. После 2 лет наблюдения 1-я группа показала достоверно более хорошие результаты в тестах на управляющие функции и темп познавательной деятельности по сравнению со 2-й группой. В то же время не было получено достоверных различий между группами по параметрам памяти [12].
M. Roheger и соавт. [13] изучали предикторы эффективности когнитивного тренинга в отношении когнитивных функций и повседневной активности у пожилых лиц без установленного диагноза деменции или преддементных расстройств. В исследовании принимали участие 2913 пациентов старше 60 лет. Когнитивные функции и повседневную активность оценивали спустя 6 нед, 3 и 6 мес после лечения. Было показано, что достоверным предиктором хорошего ответа на когнитивный тренинг являлся женский пол. Y. Shigihara и соавт. [14] рассматривали эффективность когнитивного стимулирования при УКН. Пациентам проводились нейропсихологическое исследование и магнитоэнцефалография. Более низкие исходные баллы по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) были связаны с лучшим ответом на терапию. В то же время ответ на терапию не зависел от исходного балла по шкале ADAS-Cog. Другим предиктором успешного лечения выступало наличие высокоамплитудной активности в лобных отделах головного мозга по данным магнитоэнцефалографии. Предикторы эффективности нелекарственного лечения оценивались также в работе T. Hsu и соавт. [15]: 141 пациент с деменцией выполнял регулярные физические упражнения в сочетании с арт- и трудотерапией, а также терапией воспоминаниями 1 раз в неделю в течение 6 мес. Лечение было наиболее успешным у пациентов с более высокими исходными баллами по шкале MMSE или более высоким уровнем депрессии. Прием нейролептиков и нарушение слуха были достоверно связаны с низкой эффективностью терапии. Изучалось влияние когнитивного тренинга на высшие мозговые функции у здоровых (n=4310). Более высокие результаты нейропсихологического тестирования через 3 мес занятий были отмечены у женщин и участников с более низким уровнем образования. Через полгода занятий эффективность метода была выше у пациентов с худшими показателями тестов до когнитивного тренинга [16, 17]. Таким образом, остается актуальным выделение субпопуляций пациентов с КН, у которых немедикаментозные методики могут быть наиболее эффективными.
Цель исследования — определение предикторов эффективности комплекса нелекарственных методов у пациентов с УКН сосудистой этиологии.
Материал и методы
Были обследованы 30 пациентов (18 (60%) женщин, 12 (40%) мужчин, средний возраст 63,7±8,8 года) с сосудистыми УКН, без инсультов в анамнезе.
Критерии включения: наличие информированного согласия, возраст старше 40 лет, диагноз хронической ишемии головного мозга, наличие КН по Монреальской шкале оценки когнитивных функций (MoCA) (результат <26 баллов), отсутствие изменений проводимой терапии в течение не менее 8 нед до включения, нейрорадиологические признаки сосудистого поражения головного мозга (гиперинтенсивность белого вещества, лакунарные инфаркты, церебральные микрокровоизлияния) по результатами МРТ, проведенной не ранее 1 года до начала исследования.
Критерии невключения: тяжелая депрессия (>29 баллов по шкале депрессии Бека), наличие клинических или нейрорадиологических признаков коморбидного нейродегенеративного заболевания, наличие иного неврологического или психического заболевания (за исключением хронической ишемии мозга), тяжелая или нестабильная сопутствующая соматическая патология, деменция. Диагноз деменции устанавливался на основании критериев DSM-5 [18].
Критерии исключения: отказ пациента от участия, декомпенсация соматической патологии, изменение проводимой медикаментозной терапии.
Пациентам были рекомендованы когнитивный тренинг в течение 30 дней по программе, разработанной совместно с проф. И.С. Преображенской, и ежедневный 30-минутный комплекс аэробных физических упражнений. Планирование питания осуществлялось в соответствии с принципами диеты MIND. MIND-диета (Mediterranean-DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension) Intervention for Neurodegenerative Delay) представляет сочетание основных принципов средиземноморской (Mediterranean) и антигипертензивной (DASH) диет. Она предусматривает повышенное потребление растительных цельнозерновых продуктов, ограничение молочных продуктов, полуфабрикатов, соли, сахара, животных жиров [19].
Пациенты ежедневно выполняли аэробные физические упражнения в течение 30 мин. Вид физической активности подбирался индивидуально, в зависимости от физической подготовленности и предпочтений пациента. Когнитивный тренинг проводился пациентами дома самостоятельно и включал упражнения, направленные на различные когнитивные домены.
Когнитивные функции исследовались с помощью теста MoCA, который считается наиболее чувствительным для диагностики недементных КН [20]. Состояние аффективной сферы оценивалось по шкале депрессии Бека.
Пациенты были разделены на две группы: 1-я, получившая эффект от терапии, и 2-я, в которой терапия не привела к улучшению. Эффективность нелекарственной терапии определялась как улучшение по шкале MoCA не менее чем на 1 балл.
Для статистического анализа применялся критерий Манна—Уитни для количественных переменных и критерий χ2 для категориальных. Для оценки связи между различными факторами и эффективностью терапии выбран метод бинарной логистической регрессии с 95% доверительным интервалом. На основании динамики результатов нейропсихологического тестирования была введена бинарная переменная, равная при положительной динамике единице, при отсутствии эффекта — нулю. В качестве предполагаемых предикторов рассматривались показатели, по которым были получены достоверные различия между группами: показатели шкалы MoCA исходно, образование, степень выраженности поражения белого вещества.
Исследование было одобрено локальным Этическим комитетом ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет) Минздрава России, протокол №06-22 16.03.2022.
Результаты
После 1 мес проведенной терапии улучшение в соответствии с приведенными выше критериями было зафиксировано у 22 (73%) пациентов. Они составили 1-ю группу. Остальные 8 пациентов не получили эффекта от лечения (2-я группа). Клинико-демографическая характеристика пациентов представлена в табл. 1. В 1-й группе динамика теста MoCA в среднем составила 1,7±0,9 балла, во 2-й — –0,4±0,5 балла.
Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика пациентов
| Показатель | 1-я группа (n=22) | 2-я группа (n=8) |
| Возраст, годы | 64,1±9,2 | 62,8±7,3 |
| Соотношение полов, м:ж | 10:12 | 2:6 |
| Уровень образования, годы | 10,9±2,3* | 14,9±2,0 |
| Тест MoCa исходно, баллы | 23,1±2,1* | 21,1±2,7 |
| Уровень депрессии по шкале Бека, баллы | 7,6±5,1 | 11,0±6,3 |
| Продолжают трудовую деятельность, n (%) | 14 (64) | 2 (25) |
| Степень поражения белого вещества, стадия по шкале Fazecas | 2,0±0,6* | 2,8±0,5 |
Примечание. * — p<0,05.
Пациенты 1-й группы имели достоверно более низкий уровень образования, чем во 2-й, более высокий исходный балл по тесту MoCA и менее выраженное поражение белого вещества. Также пациенты 1-й группы были несколько старше и имели более низкий уровень депрессии, однако различия по данным параметрам не достигали статистической значимости (см. табл. 1).
В отношении параметров, по которым были получены достоверные различия между группами, был проведен регрессионный анализ (табл. 2). В качестве достоверных предикторов хорошего ответа на комплекс немедикаментозных методик выступают уровень образования (B –0,999, p<0,05) и степень поражения белого вещества (B –2,761, p<0,01). Менее значимым предиктором оказался исходный балл теста MoCA (B 0,350, p<0,055).
Таблица 2. Коэффициенты регрессионной функции
| Предиктор | Коэффициент регрессии (B) | Стандартная ошибка (SE) | Значимость | Показатель возрастания шанса Exp (B) |
| Возраст, годы | 0,019 | 0,051 | 0,703 | 1,019 |
| Образование, годы | –0,999 | 0,425 | 0,019 | 0,368 |
| Тест MoCA исходно, баллы | 0,350 | 0,182 | 0,055 | 1,419 |
| Степень поражения белого вещества, стадия по шкале Fazecas | –2,761 | 1,002 | 0,006 | 0,063 |
Обсуждение
Выявление предикторов успешности терапии КН позволяет повысить эффективность и сделать лечение более адресным. В настоящем исследовании нами определены предикторы ответа на программу нелекарственного лечения, включающую планирование питания, физические упражнения и когнитивный тренинг. В результате регрессионного анализа установлено, что более низкий уровень образования и меньшая степень поражения белого вещества головного мозга являются положительными предикторами эффективности немедикаментозного лечения при недементных сосудистых КН.
В настоящее время имеется ограниченное количество исследований, рассматривающих уровень образования как возможный предиктор эффективности лечения КН. По данным эпидемиологических исследований, высокий уровень образования ассоциирован с более медленным прогрессированием когнитивного дефицита и позволяет отсрочить дебют когнитивного снижения [8, 21, 22]. Однако когнитивный тренинг у пациентов с субъективными КН был, напротив, более эффективен у пациентов с более низким уровнем образования [23]. В другой работе D. Clark и соавт. [24] на 2800 пациентах без КН проанализирован эффект когнитивной тренировки на различные домены когнитивных функций в зависимости от уровня образования. У пациентов с уровнем образования менее 12 лет отмечался лучший и более стойкий результат в отношении скорости обработки информации. Возможно, лучший ответ на терапию у пациентов с менее высоким уровнем образования объясняется тем, что когнитивные симптомы у таких пациентов развиваются при меньшем структурно-функциональном повреждении коры. И наоборот, у пациентов с высоким уровнем образования когнитивные симптомы развиваются значительно позже, при более тяжелом поражении мозга, соответственно, перспективы терапии у таких пациентов менее оптимистичны.
В нашем исследовании не было отмечено достоверной связи (p>0,05) с исходными результатами нейропсихологического тестирования по результатам регрессионного анализа, хотя пациенты 1-й группы имели достоверно более высокий балл по шкале MoCA исходно. Зависимость эффективности лечения от исходного уровня когнитивного статуса была рассмотрена в целом ряде исследований. J. Middelstädt и соавт. [25] проанализировали результаты когнитивной стимуляции в течение 8 нед у 71 пациента с легкой и умеренной деменцией. Низкие исходные характеристики когнитивного статуса были связаны с лучшими результатами терапии. В работе N. DeTore и соавт. [26], в которой принимали участие 300 пациентов, было доказано, что чем больше исходно были нарушены когнитивные функции, тем эффективнее оказался когнитивный тренинг. Важно отметить, что вышеуказанные работы включали пациентов с выраженными КН. В настоящем исследовании были пациенты только с УКН. Возможно, этим можно объяснить различия с данными литературы.
Эффективность лечения в ряде работ была связана с полом пациентов. Лучший эффект когнитивного тренинга был показан у женщин в отношении тестов на память и управляющие функции [27]. В отношении аэробных нагрузок также было отмечено преимущество женского пола. Это связывают с различиями в липидном обмене, метаболизме кортизола под влиянием половых гормонов [28, 29]. Однако в нашей работе пол не оказался достоверным предиктором лечения. Это может быть связано с малым числом мужчин в нашем исследовании.
Гиперинтенсивность белого вещества является одним из нейровизуализационных признаков сосудистого поражения головного мозга [30]. В настоящем исследовании мы получили достоверную связь между выраженностью поражения белого вещества и эффективностью нелекарственных методик. Большая сохранность белого вещества была связана с лучшим результатом вмешательства у пациентов с УКН. Схожие результаты получены в работе E. Boutzoukas и соавт. [31]. В цитируемой работе были проанализированы результаты 3-месячной когнитивной тренировки 62 здоровых (средний возраст 71,0±4,6 года). Эффективность тренинга имела достоверную обратную связь со степенью выраженности гиперинтенсивности белого вещества [31].
В то же время есть ряд работ, где не было получено каких-либо достоверных предикторов ответа на лечение. В вышеупомянутом исследовании FINGER также оценивались предикторы ответа на терапию. Достоверной связи между социально-демографическими характеристиками, экономическим статусом, исходными результатами нейропсихологических тестов, наличием или отсутствием сопутствующих заболеваний и эффективностью терапии отмечено не было [12]. В работе K. Innes и соавт. [32] участвовали 60 пациентов с субъективным когнитивным снижением, которые проходили музыкотерапию и сессии методик релаксации в течение 6 мес. Достоверных предикторов эффективности в этом исследовании также не было получено.
Заключение
Таким образом, нелекарственные методы лечения эффективны при недементных сосудистых КН, достоверными предикторами эффективности лечения, по нашим данным, являются более низкий уровень образования и меньшая степень сосудистого поражения белого вещества.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.