Болезнь моямоя (БММ) характеризуется хроническим прогрессирующим стенозом терминального отдела обеих внутренних сонных артерий (ВСА), сопровождающимся образованием аномальной сосудистой сети, обеспечивающей коллатеральное кровообращение. Первые сообщения о единичных случаях этого заболевания были сделаны японскими исследователями K. Takeuchi, K. Shimizu (1957) [1] и K. Takeuchi (1961) [2]. В 1969 г. J. Suzuki, A. Takaku [3] опубликовали результаты клинико-ангиографического исследования 20 больных, включая 1 случай с патоморфологической верификацией. Авторы впервые предположили нозологическую самостоятельность заболевания и предложили его название — БММ, в переводе с японского обозначающее «клубы дыма» — именно они напоминают характерный признак этого заболевания, выявляемый при церебральной ангиографии и представляющий собой коллатеральную сеть сосудов. Предполагается, что ее развитие является компенсаторным, связанным с секрецией проангиогенных факторов в ответ на хроническую ишемию головного мозга [4] или с результатом аномального неоангиогенеза [5].

Различают определенную и вероятную БММ. Определенная БММ у взрослых диагностируется при двустороннем типичном поражении артерий неизвестной этиологии, у детей — как при одно -, так и при двустороннем. Вероятная БММ у взрослых диагностируется при наличии одностороннего поражения. У 36% пациентов односторонняя (вероятная) БММ в течение 5 лет прогрессирует до двусторонней [6, 7]. Это предполагает сходство патогенеза болезни с одно- и двусторонним поражением, что подтверждается генетическим исследованием [8].

Помимо идиопатической БММ, различают вторичную, ассоциированную с другими заболеваниями или развивающуюся после облучения головы. В этих случаях она обозначается как квазиБММ, или синдром моямоя (СММ) [9, 10]. Реже используются другие термины: моямоя-подобное заболевание, феномен моямоя, моямоя-подобная васкулопатия, ангиопатия моямоя [11]. Заболевания, с которыми ассоциируется СММ, обычно характеризуются острым или хроническим воспалением и включают аутоиммунные заболевания, в том числе соединительной ткани, фибромышечную дисплазию, различные васкулиты, атеросклероз, менингит, синдром Дауна, серповидно-клеточную анемию и нейрофиброматоз [10, 12—18]. Описано сочетание СММ с синдромом Снеддона (ишемические цереброваскулярные нарушения в сочетании с распространенным ливедо) [13]. Взаимоотношение БММ и интракраниального атеросклероза, который характерен для стран восточной Азии, нуждается в уточнении: является ли он причиной БММ или дополнительным отягощающим фактором [19]. Заболевания, ассоциированные с СММ, могут предшествовать его развитию и иногда обозначаются как лежащие в его основе [20]. В действительности, по нашему мнению, их объединяют не причинно-следственные отношения, а общие патогенетические механизмы, связанные с острым и хроническим воспалением.

Эпидемиология

БММ чаще всего встречается в странах Восточной Азии, особенно в Японии и Южной Корее. В Японии распространенность БММ в расчете на 100 тыс. населения составляет 5,22, случаев с односторонним поражением — 0,66, СММ — 0,34, а ежегодная частота в расчете на 100 тыс. населения — соответственно 1,13, 0,23 и 0,11. Доля СММ среди всех случаев БММ и СММ составляет 5,4% [21]. Распространенность БММ в других странах Востока ниже, чем в Японии: в Китае — 3,92 [22], на Тайване — 0,44 [23]. Эпидемиологические исследования по распространенности БММ в Западных странах отсутствуют. По данным отдельных исследований, ежегодная частота заболевания в США составляет 0,086 [24], а в Европе — 0,03 [25]. При этом у лиц азиатского происхождения, проживающих в США, заболеваемость значительно выше, чем у представителей белой расы. Отмеченные закономерности, связанные с этнической принадлежностью, указывают на генетическую предрасположенность к БММ [26—28].

Возраст начала БММ имеет бимодальное распределение с первым пиком в детском возрасте между 5 и 10 годами и вторым пиком в течение 4-го десятилетия [29]. В отличие от этого при СММ возраст дебюта заболевания носит однопиковый характер [15]. Наследственная отягощенность в Японии отмечается в 10—15% случаев. Заболевание чаще встречается у женщин, чем у мужчин, их доля, по данным разных авторов, составляет (63—78%) [17, 21]. Возраст больных с СММ меньше (75% больных моложе 18 лет), среди них несколько меньше женщин, чем при БММ (63 против 78%) [17].

Клинические и ангиографические проявления БММ и СММ, а также результаты хирургической реваскуляризации сходны [17]. Некоторые авторы отмечают большую частоту одностороннего поражения при СММ, чем при БММ [21].

Морфологические изменения

При морфологическом исследовании интракраниальных артерий (дистальный отдел ВСА, средняя мозговая артерия — СМА, передняя мозговая артерия — ПМА) выявляются концентрическое и эксцентрическое фиброзно-клеточное утолщение интимы, фрагментация внутренней эластичной мембраны и истончение медии. В гладкомышечных клетках (ГМК) отмечается вакуольная дегенерация [30]. В интиме может наблюдаться отложение липидов и эозинофилположительных включений [29, 31, 32]. Морфологические изменения артерий у европейцев с БММ аналогичны таковым у жителей Восточной Азии [33]. Иммуногистохимическое исследование утолщенной интимы выявляет альфа-актинположительные ГМК пролиферативного типа [34] и патологическую экспрессию в них IgG и белка S100A4, который участвует в регуляции клеточных процессов. C3-комплемент не выявляется [30]. Предполагается, что ГМК могут мигрировать из медии, изменяя свой фенотип с сократительного на пролиферативный, либо происходить из циркулирующих прогениторных клеток, как это наблюдается при других стенотических васкулопатиях (рестеноз после ангиопластики, атеросклероз) [35, 36]. Более чем в ¹/₂ (54%) из 28 секционных случаев E. Ikeda и Y. Hosoda [37] обнаружили тромботические изменения, чаще всего во ВСА, задней соединительной и задней мозговых артериях (ЗМА). Коллатеральные сосуды на основании мозга представлены расширенными перфорантными артериями и новообразованными сосудами с тонкой стенкой, фрагментированной эластичной мембраной, очаговым отложением фибрина, тромбозами и микроаневризмами, которые создают риск развития кровоизлияний [38].

Гистологические изменения интракраниальных артерий и коллатеральных сосудов при СММ, ассоциированном с внутричерепным атеросклерозом, имеют много общего с таковыми при БММ и включают утолщение интимы, фиброз, неровность и удвоение внутренней эластической мембраны [36]. Гистологические изменения при СММ, ассоциированном с болезнью Дауна, также близки к таковым при БММ: утолщение и фиброз интимы, изменение внутренней эластической мембраны, истончение медии. Отмечается отложение холестерина в интиме. Наружный диаметр интракраниальных артерий, в отличие от БММ, не уменьшен [39, 40].

Этиология и патогенез

Этиология и патогенез БММ остаются до конца не раскрытыми. Большое значение в настоящее время придается наследственной предрасположенности и различным гуморальным факторам, связанным с иммунными и воспалительными нарушениями.

Генетическая предрасположенность

Роль генетической предрасположенности к развитию БММ косвенно подтверждается эпидемиологическими и клиническими данными: наличие наследственной отягощенности у 10% больных, четкая зависимость распространенности болезни от этнической принадлежности, возможность развития заболевания у лиц с генетически детерминированными заболеваниями, такими как нейрофиброматоз, синдром Дауна, серповидно-клеточная анемия и наследственные заболевания соединительной ткани [15, 35, 41].

В 2011 г. впервые был идентифицирован вариант гена белка безымянного пальца (ring finger protein — RNF-213), c.14576G>A (p.R4810K, rS112735431), который ассоциирован с повышенной восприимчивостью к БММ у японцев. Он выявляется у 0,5—2,0% населения Восточной Азии, и общее число носителей этого генетического варианта составляет 16,16 млн [42, 43]. При семейной форме заболевания p.R4810K RNF213 обнаруживается в 95% случаев, при спорадической — в 80%, в контроле — в 1,8%. У корейцев и китайцев он встречается реже (80 и 20% соответственно), у представителей европейской расы не обнаруживается. Гомозиготный вариант p.R4810K RNF213 в японской и корейской популяциях больных ассоциирован с более ранним началом заболевания и более тяжелым его течением. Частота носителей p.R4810K выше при СММ, чем при БММ [35, 41]. Поскольку число больных с клиническими проявлениями болезни среди носителей этого варианта гена значительно меньше, предполагается значение не только наследственной предрасположенности, но и других факторов: проангиогенных, воспалительных и иммунных [20, 41, 44].

Выявлены и другие варианты гена RNF213, определяющие предрасположенность к БММ как в Азии, особенно в Корее, так и среди европейцев [45, 46]. В европейской популяции описано сочетание вариантов гена RNF213 и PAL D1, которые, по-видимому, действуют синергично, определяя предрасположенность к БММ [47]. RNF213 кодирует относительно крупный белок, который имеет двойную активность: E3 убиквитинлигазы и АТФазы, которые участвуют во многих клеточных процессах, таких как репликация ДНК, деградация белка, слияние мембран, передача сигналов и регуляция экспрессии генов [46—49].

Транскрипции RNF213 усиливаются под влиянием провоспалительных цитокинов, и в эндотелиальном ангиогенезе RNF213 функционирует как эффекторный путь фосфатидилинозитол-3-киназы и протеинкиназы B. Это предполагает важную роль воспаления в развитии БММ [41, 44].

У жителей Восточной Азии R4810K вариант гена RNF213 определяет восприимчивость не только к БММ, но и к внутричерепному атеросклерозу, поскольку обнаруживается у ¹/₄ этих пациентов [44]. Кроме того, R4810K вариант гена RNF213 выявляется у больных с СММ, не только ассоциированным с атеросклерозом, но и сочетающимся с такими заболеваниями, как синдром Дауна, нейрофиброматоз 1-го типа, ревматоидный артрит, миастения [50]. Возраст больных, носителей варианта гена RNF213, меньше, чем у неносителей, среди них больше женщин и чаще отмечается наследственная отягощенность [44].

S. Xu и соавт. [51] с помощью РНК-секвенирования (RNA-seq) изучили профиль экспрессии генов во внутричерепных артериях при БММ и сравнили его с таковым при интракраниальном атеросклерозе. Фрагменты корковых артерий для исследования были получены во время операции наложения экстра-интракраниального анастомоза. Идентифицированы 556 дифференцированно экспрессируемых генов, из которых 449 обладали повышенной регуляцией и 107 — пониженной. Гены с повышенной регуляцией в основном были вовлечены в организацию экстраклеточного матрикса, а с пониженной — связаны с функцией митохондрий и окислительным фосфорилированием. Анализ в зависимости от гендерной принадлежности выявил большее количество дифференцированно экспрессируемых генов. Большинство генов, специфичных для пола, кодировало белок и лишь 3% принадлежало к некодирующим РНК. Специфичные для пола дифференцированно экспрессируемые гены локализовались на всех хромосомах, большинство из них было аутосомным. Проведенное транскриптомное исследование предполагает, что экстраклеточный матрикс и функция митохондрий являются центральными молекулярными механизмами при БММ, а выявленные половые различия в экспрессии генов объясняют имеющиеся гендерные клинические особенности [51].

МикроРНК

МикроРНК представляет собой некодирующую РНК, которая регулирует экспрессию генов и играет важную роль в регуляции пролиферации, выживания, дифференцировки клеток, участвует в воспалении, нейрогенезе и ангиогенезе. МикроРНК также регулирует Toll-подобные рецепторы, участвующие в воспалении, регенерации и гомеостазе тканей. При БММ описано повышение экспрессии miRNA-106b, miRNA-126, микроРНК-196a2 и микроРНК Let-7c, что может служить маркером данного заболевания и быть патогенетически значимо. Экспрессия RNA-125a-3p при БММ понижена. В генезе БММ придается значение и длинным некодирующим РНК (lncRNAs), которые могут влиять через воспалительный каскад, включающий сигнальный путь мутаген-активируемой протеинкиназы [20, 52].

Роль воспаления, проангиогенных факторов и иммунных нарушений

В развитии аномального ангиогенеза при БММ придается значение эндотелиальным прогениторным клеткам (ЭПК) (синоним — эндотелиальные колониеобразующие клетки) и различным цитокинам, таким как фактор роста эндотелия сосудов (Vascular endothelial growth factor — VEGF), основной фактор роста фибробластов (basic fibroblast growth factor — bFGF), фактор роста гепатоцитов (Hepatocyte growth factor — HGF), трансформирующий фактор роста бета 1 (transforming growth factor beta 1 — TGFβ1) и тромбоцитарный фактор роста (platelet-derived growth factor — PDGF) [5, 20, 52].

ЭПК

Структура ЭПК периферической крови у детей с БММ изменена и напоминает таковую при старении, предполагая их патогенетическое значение. Морфологические и функциональные нарушения выявлены и в митохондриях ЭПК, что может играть определенную роль в патогенезе БММ. ЭПК секретируют различные ангиогенные факторы, включая VEGF, bFGF, PDGF, уровень которых при БММ повышен. Существуют противоположные мнения относительно роли ЭПК при БММ. Одни авторы описывают увеличение количества циркулирующих ЭПК и их снижение после операции реваскуляризации, другие — снижение ЭПК и нарушение их функциональной активности. Несмотря на противоречивость данных о роли ЭПК в патогенезе БММ, они указывают на аномальный ангиогенез, развитие которого, по-видимому, имеет определенную стадийность [20, 41, 52].

VEGF

VEGF имеет решающее значение для формирования кровеносных сосудов. Его уровень при БММ повышен в плазме, эндокринной системе, твердой мозговой оболочке, что предполагает его патогенетическое значение. Кроме того, имеет значение сверхэкспрессия VEGF в ответ на ишемию головного мозга [52]. Различают две изоформы VEGF: проангиогенную VEGF-A165a, регулирующую рост коллатералей, и антиангиогенную VEGF-A165b. Соотношение VEGF-A165a/VEGF-A165b при БММ выше, чем при интракраниальном атеросклерозе, причем в последнем случае оно повышается как после интенсивного медикаментозного лечения, так и после хирургической реваскуляризации [53].

bFGF

bFGF является полипептидом, который может стимулировать пролиферацию клеток мезодермы, нейроэктодермы, ГМК. Его содержание в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) у пациентов с БММ значительно повышено, а экспрессия в утолщенной интиме ВСА усилена, что предполагает его роль в развитии стеноокклюзирующего процесса. Значительное повышение bFGF в ЦСЖ при БММ, по сравнению с атеросклеротической окклюзией ВСА, также согласуется с патогенетической значимостью его сверхэкспрессии при БММ и не может рассматриваться как следствие ишемии головного мозга. Повышенная экспрессия bFGF не связана с полиморфизмом его гена [35, 52].

HGF

HGF секретируется эндотелием и ГМК сосудистой стенки и имеет важное значение в поддержании структуры сосудистой стенки, стимуляции роста эндотелия и миграции ГМК. Уровень HGF в ЦСЖ пациентов с БММ значительно выше, чем у пациентов с шейным спондилезом и окклюзией ВСА. Потенциальная патогенетическая значимость HGF при БММ подтверждается иммуногистохимическим исследованием, выявившим широкое распределение HGF и его рецептора C-Met в утолщенной интиме ВСА при БММ [52].

TGF-β1

Уровень экспрессии TGF-β1 в ГМК поверхностных височных артерий у пациентов с БММ значительно повышен, по сравнению с пациентами с атеросклерозом, а уровень TGF-β1 в сыворотке крови при БММ существенно выше, чем в норме. Это позволяет предполагать участие TGF-β1 в ангиогенезе и пролиферации эндотелия при этом заболевании [52].

В развитии БММ имеют значение и другие ростовые факторы и факторы, участвующие в ремоделировании экстраклеточного матрикса. В частности, повышен уровень сывороточного фактора роста тромбоцита — цитокина, который может вызывать утолщение интимы, а в гене, который контролирует его продукцию, выявлен полиморфизм. Имеются данные о повышении уровня металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов — ферментов, участвующих в ремоделировании внеклеточного матрикса и ангиогенезе при васкулопатиях. Эти изменения обнаружены не всеми исследователями [41, 52].

Провоспалительные и противовоспалительные цитокины

Еще в 1969 г. при описании БММ J. Suzuki и A. Takaku [3] отметили, что в анамнезе многих больных имеется указание на «различные воспалительные заболевания» в области головы. По их мнению, они могли вызывать персистирующий спазм в сонной артерии, который в дальнейшем мог приводить к органической окклюзии и развитию коллатералей. На патогенетическое значение воспаления указывает тот факт, что СММ может развиваться на фоне заболеваний, в генезе которых имеет значение острое и хроническое воспаление (атеросклероз, аутоиммунные заболевания, менингит, облучение) [20]. Роль воспаления в развитии БММ подтверждается и эпидемиологическим исследованием, проведенным J. Mejia-Munne и соавт. [54]. Проанализировав большую базу данных, авторы показали, что БММ чаще всего ассоциирована с факторами риска для развития атеросклероза (гиперлипидемия, артериальная гипертония, диабет 2-го типа, курение), в генезе которого большое значение принадлежит воспалению, реже — с аутоиммунными заболеваниями.

В настоящее время установлено, что провоспалительные и противовоспалительные цитокины имеют большое значение в развитии как БММ, так и СММ [20]. Противовоспалительные цитокины (интерлейкины-4, -10, -13), интерферон-α, TGFβ1 активируют различные ангиогенные факторы (VEGF, bFGF, PDGF, HGF), матриксные металлопротеиназы, фактор, индуцируемый гипоксией-1 (HIF-1), и клеточный белок-1, связывающий ретиноевую кислоту-1 (CRABP-1). Они также стимулируют макрофаги-2, которые активируют иммунные реакции, вовлеченные в процесс ангиогенеза. T-регуляторные клетки и T-хелперы, которые реализуют свое действие через VEGF, также влияют на процесс ангиогенеза. Провоспалительные цитокины (интерферон-γ, -β, фактор некроза опухоли-α, интерлейкины-1, -6) действуют через RNF213-зависимый путь, который определяет повышенную восприимчивость к БММ. Активация транскрипции RNF213 в эндотелии и ГМК сосудистой стенки через различные внутриклеточные сигнальные пути вызывает гиперплазию интимы [20].

Хотя в последние годы интенсивно изучается патогенез БММ, включая генетическую предрасположенность, различные молекулярные пути, вовлеченные в формирование стеноза интракраниальных артерий (пролиферация и миграция клеток артериальной стенки, ремоделирование внеклеточного матрикса, апоптоз и сосудистое воспаление), некоторые из которых вовлечены в патогенез и атеросклероза, и фибромышечной дисплазии, в стороне от обсуждения остается вопрос изолированного и ограниченного поражения артерий, что отличает БММ от других стеноокклюзирующих заболеваний [55].

Клиническая картина заболевания

Основным клиническим проявлением БММ являются ишемические нарушения мозгового кровообращения (НМК): транзиторные ишемические атаки (ТИА) и ишемический инсульт, значительно реже — внутричерепные кровоизлияния [56—58]. Ишемические НМК обусловлены стеноокклюзирующим поражением артерий каротидной системы и обычно рецидивируют. Очаговая неврологическая симптоматика определяется локализацией зон ишемии в головном мозге и чаще всего представлена моно- или гемипарезами, нарушением чувствительности и речи. В редких случаях развиваются обмороки, зрительные симптомы, хореиформный гиперкинез, псевдопсихические симптомы. Ишемические нарушения могут быть спровоцированы физической или интеллектуальной нагрузкой, обезвоживанием, гипертермией, у детей — плачем [35].

Внутримозговые и внутрижелудочковые кровоизлияния у взрослых пациентов с БММ в азиатском регионе регистрируются в 20% случаев [35], тогда как в западных странах встречаются редко [11, 59]. У детей с БММ развитие кровоизлияний нехарактерно [11, 14]. Источником кровоизлияний служит разрыв хрупкой стенки коллатеральных сосудов. Субарахноидальное кровоизлияние встречается редко и иногда возникает из-за разрыва мешотчатых аневризм, расположенных в виллизиевом круге (чаще всего в вертебрально-базилярной системе), в ответ на изменение схемы кровообращения [35].

Головная боль является частым клиническим проявлением БММ и может предшествовать другим неврологическим проявлениям заболевания. Чаще всего она имеет мигренеподобный характер, и ее происхождение связывают с раздражением болевых рецепторов твердой мозговой оболочки расширенными трансдуральными коллатералями. Другой причиной может быть хроническая гипоксемия [35, 60].

Эпилептические приступы развиваются у 11% взрослых пациентов с БММ. Отличительными чертами этих пациентов от больных без эпилепсии служат более высокий рейтинг по модифицированной шкале Рэнкина, а также раннее развитие приступов и наличие атрофии коры головного мозга [61]. У детей с БММ эпилептические приступы встречаются чаще и связаны с ишемией коры головного мозга в условиях нарастающего окклюзирующего процесса в СМА. Операция реваскуляризации приводит к уменьшению или даже исчезновению приступов [62]. При наличии неконтролируемых приступов и признаков мезиальной височной эпилепсии у больных с СММ, уже перенесших операцию реваскуляризации, проводится операция гиппокампэктомии [63].

Когнитивные нарушения являются одним из клинических проявлений БММ и представлены широким спектром расстройств, среди которых доминируют снижение памяти и внимания [64]. Кроме того, могут развиваться речевые нарушения, трудности пространственной ориентировки, счета. Когнитивные нарушения обнаруживаются не только у больных, перенесших инсульт, но и у больных без острых цереброваскулярных эпизодов, и у больных, у которых единственным проявлением заболевания является головная боль. Когнитивные нарушения более выражены у больных, перенесших кровоизлияние, чем у больных с ишемическим инсультом [64]. Когнитивные нарушения развиваются не только у взрослых, но и у детей, особенно при поражении обеих ВСА и наличии инсульта в анамнезе. Их развитие связывают с хронической гипоксемией головного мозга [35].

Инструментальная диагностика

Контрастная церебральная ангиография

Характерные для БММ изменения включают: 1) стеноз или окклюзию терминального отдела ВСА с/без вовлечения проксимального отдела ПМА и/или СМА; 2) наличие патологической сосудистой сети вблизи стенозированных или окклюзированных артерий; 3) двусторонность поражения [29].

Поскольку БММ является прогрессирующим заболеванием, ангиографическая картина меняется в зависимости от стадии заболевания [3]. Выделяют 6 стадий ангиографической картины: 1-я — сужение ВСА; 2-я — появление патологической сети сосудов моямоя; 3-я — усиление сосудов моямоя; 4-я — уменьшение сосудов моямоя; 5-я — редукция сосудов моямоя; 6-я — исчезновение сосудов моямоя [3].

МРТ и МР-ангиография (МРА), являясь неинвазивными методами, имеют большое значение в диагностике БММ и СММ, поскольку позволяют обнаружить стеноокклюзирующий процесс в интракраниальных артериях. Обнаружение патологической сети коллатералей при низкопольной МРА затруднено. В этой ситуации помощь оказывает МРТ головного мозга, которая выявляет мелкоточечные выпадения сигнала от кровотока (deep tiny flow void — DTFV) в области базальных ганглиев, которые рассматриваются как эквивалент патологической сети сосудов моямоя, видимых на ангиограммах [7]. Возможность 7Тл МРА по выявлению глубоких анастомозов при БММ сопоставима с таковой при субтракционной цифровой [65].

МРТ в режиме T1 и T2 и ее сочетание с КТ могут помочь в предварительной диагностике БММ и СММ, выявляя признаки стеноокклюзирующего процесса в интракраниальном отделе ВСА, ПМА, СМА и ЗМА, а также наличие коллатеральных сосудов [66, 67].

Характерными признаками БММ, по данным МРТ с высоким разрешением на изображениях с поперечным сечением СМА, являются утолщение стенки, концентрический тип стеноза, гомогенная интенсивность МР-сигнала от измененной стенки, а также признаки коллатералей вблизи пораженного сегмента СМА. По мере прогрессирования заболевания отмечается уменьшение наружного диаметра артерии, тогда как толщина стенки остается неизменной [68, 69]. По данным S. Yang и соавт. [65], отличительными чертами БММ по сравнению с СММ при атеросклерозе являются концентрический тип утолщения стенки СМА, более однородное усиление МР-сигнала от нее, меньшая площадь сечения артерии на уровне окклюзии/стеноза, меньший индекс ремоделирования (отношение площади сечения СМА в месте ее наибольшего стеноза к аналогичному показателю противоположной интактной стороны). В отличие от этого для СММ при атеросклерозе характерны эксцентрический тип утолщения стенки СМА, более гетерогенное накопление контрастного вещества артериальной стенкой и большая площадь сечения артерии в месте ее стеноза/окклюзии. Указанные особенности МРТ-признаков обусловлены различными морфологическими изменениями артериальной стенки при БММ и СММ в рамках интракраниального атеросклероза. При БММ они представлены диффузным утолщением интимы, истончением медии в связи с апоптозом ГМК и констрикцией артерий [32]. В отличие от этого атеросклеротические бляшки неоднородны по своему составу и включают фиброзную капсулу, отложение липидов, кальцификаты, зоны некроза, воспаление и неоваскуляризацию, что и объясняет гетерогенную интенсивность сигнала и накопление контрастного вещества. Патологическая сеть коллатералей, выявляемая при МРТ и МРА, значительно более выражена при БММ, чем при СММ, у больных с интракраниальным атеросклерозом. Причем в последнем случае она обнаруживается вблизи стеноза/окклюзии СМА, но не определяется в области базальных ганглиев. Накопление контрастного вещества стенкой СМА наблюдается как при БММ, так и СММ в рамках интракраниального атеросклероза и не зависит от остроты ишемического инсульта. Необходимо иметь в виду, что феномен накопления контрастного вещества может быть ложным, обусловленным замедлением пристеночного кровотока в месте стеноза [65]. Высокоразрешающая МРТ имеет значение и в определении риска развития внутримозгового кровоизлияния на поздних стадиях БММ, поскольку предиктором его развития является хореидальный анастомоз, обнаруживаемый при этом исследовании [70].

Типичным МРТ-признаком БММ является диффузное лептоменингеальное накопление контрастного вещества («симптом плюща»), впервые описанное T. Ohta и соавт. в 1995 г. [71]. Позже этот симптом использовался для описания высокой интенсивности сигнала линейной формы вдоль корковых борозд на поверхности мозга в режиме FLAIR. Он обнаруживается примерно у ¹/₂ больных на стороне поражения и почти у ¹/₃ бессимптомных пациентов с БММ. Предполагается, что данный МР-феномен связан с замедленным ретроградным кровотоком в компенсаторно расширенных пиальных артериях через лептоменингеальный анастомоз, в связи с чем может использоваться для оценки в нем кровотока [72]. Выраженность «симптома плюща» в режиме FLAIR отрицательно коррелирует с мозговым кровотоком в состоянии покоя и церебральным сосудистым резервом по однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ), позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) [68, 73].

Методы оценки церебральной гемодинамики

Оценка церебральной гемодинамики при БММ и СММ чрезвычайно важна для выбора оптимального времени проведения операции реваскуляризации. С этой целью используются ОФЭКТ, ПЭТ, КТ с ксеноновым усилением (Xe-КТ), перфузионная КТ, МР-перфузионные методики без введения (ASL) и с введением (DSC) контрастного вещества. У каждой из них есть свои достоинства и недостатки. ОФЭКТ, ПЭТ и Xe-КТ обеспечивают хорошую количественной оценку кровотока, однако дорогостоящи и сопряжены с лучевой нагрузкой, что ограничивает их применение. В отличие от этого перфузионная КТ, ASL и DSC, а также допплерография более доступны и безопасны [74—77].

Ультразвуковое исследование — неинвазивный, доступный и экономичный метод, который может использоваться для оценки гемодинамики при БММ. Допплерография позволяет измерить объемный кровоток во ВСА, который служит косвенным показателем мозгового кровотока в соответствующем полушарии большого мозга. Транскраниальная допплерография при БММ позволяет оценить стеноокклюзирующее поражение в интракраниальных артериях и его динамику после операции [78, 79].

Дифференциальный диагноз БММ в основном проводится с интракраниальным атеросклерозом, который, как и БММ, характерен для жителей Восточной Азии. В отличие от этого для европейцев типична экстра-, а не интракраниальная локализация атеросклероза [80]. Сравнение различных клинико-лабораторных и инструментальных параметров, проведенное Z. Chen и соавт. [81], показало, что при ишемическом инсульте, обусловленном БММ, частота гиперлипидемии, артериальной гипертензии, диабета, гипергомоцистеинемии и повышенной агрегации тромбоцитов была меньше, чем при атеросклерозе. При БММ очаги ишемии чаще располагаются в зоне смежного кровообращения (87,14% против 40,49%). КТ-ангиография почти у всех пациентов с СММ при интракраниальном атеросклерозе обнаруживает бляшки в стенках артерий, а МРТ с высоким разрешением — неоднородное утолщение стенки и неравномерное сужение просвета. В отличие от этого при БММ бляшки обнаруживаются редко, а утолщение стенки и сужение просвета является равномерным.

Лечение

Согласно рекомендациям Японского исследовательского комитета по изучению БММ и общества по инсульту, больным с признаками ишемии головного мозга показана операция прямой реваскуляризации — наложение экстра-интракриниального микрососудистого анастомоза (ЭИКМА) между ветвями поверхностной височной артерии и СМА. Это снижает частоту ПНМК, уменьшает риск развития ишемического инсульта и кровоизлияний (из сети сформировавшихся коллатералей), повышает ежедневную активность больных и улучшает когнитивные функции, долгосрочный прогноз в отношении течения заболевания, улучшает церебральную гемодинамику и метаболизм мозга. Эндоваскулярное лечение стеноокклюзирующего процесса не рекомендуется [82]. Детальный анализ хирургических методов лечения представлен в обзоре А.А. Шульгина и соавт. [83]. Наряду с ЭИКМА, применяются методы непрямой реваскуляризации, которые заключаются в перемещении хорошо васкуляризированных мягких тканей непосредственно на поверхность головного мозга с целью формирования новых экстра-интракраниальных коллатералей.

Анализ 134 операций по реваскуляризации головного мозга, проведенный в НИИ нейрохирургии им. Бурденко, показал, что частота послеоперационных осложнений в виде ишемического инсульта составила 5,3%, а ТИА — 27%. Факторами риска развития периоперационных осложнений были критический стеноз/окклюзия ЗМА, грубый перфузионный дефицит 2—3-й степени, ТИА или ишемический инсульт в течение 3 мес до операции. Авторы рекомендуют проведение хирургического лечения на ранней стадии заболевания для снижения риска церебральных поражений при прогрессировании заболевания, а также тяжелых периоперационных осложнений [84]. Операция реваскуляризации с нарастающей частотой используется в США. Однако неснижающаяся частота осложнений указывает на необходимость совершенствования технических и методических подходов [85].

Медикаментозное лечение включает применение антитромбоцитарных препаратов. Они могут быть единственным методом лечения, когда хирургическая реваскуляризация откладывается из-за недавнего ишемического инсульта, при относительно легком течении заболевания, хорошей спонтанной реваскуляризаци или наличии противопоказаний. Двойная антиагрегантная терапия не рекомендуется из-за повышенного риска внутримозгового кровоизлияния. При наличии резистентности к аспирину может использоваться низкомолекулярный гепарин. Имеются сообщения о применении статинов, снижающих уровень матриксной металлопротеазы-9 и ингибирующих образование неоинтимы [35, 44, 52, 82]. В острой фазе ишемического инсульта может проводиться внутривенный тромболизис только после исключения риска геморрагических осложнений [82].

Раскрытие патогенетических механизмов БММ открывает перспективу нехирургических подходов к лечению: применение определенных трофических факторов или препаратов, которые влияют на ангиогенез; противоопухолевых препаратов, которые уменьшают пролиферацию ГМК; использование ретиноидов для снижения миграции и пролиферации ГМК, стимулируемых факторами роста; терапия, основанная на ингибировании микроРНК, связанных с БММ, и терапия стволовыми клетками для замены или восстановления функции эндотелиальных или ГМК-предшественников, которые нарушены при БММ; терапия, направленная на увеличение уровня кавеолина (его уровень в периферическрй крови при БММ снижен) — белка, который способствует новообразованию коллатералей и уменьшению гиперплазии интимы. Однако ни один из этих подходов в настоящее время не был протестирован у пациентов с БММ [41].

В заключение еще раз следует подчеркнуть, что БММ и СММ — одна из малоизвестных причин НМК в молодом и среднем возрасте, развивающегося вследствие постепенно прогрессирующего поражения дистального отдела ВСА и отходящих от него СМА и ПМА. Диагностика БММ/СММ основана на обнаружении в них стеноокклюзирующего процесса в сочетании с формированием патологической сети коллатералей на основании мозга. В патогенезе заболевания большое значение имеет генетическая предрасположенность, воздействие ряда про- и противовоспалительных цитокинов, различных ростковых факторов. В развитии БММ и интракраниального атеросклероза, по-видимому, имеется много общих патогенетических механизмов. На это указывают общая этническая предрасположенность, общие генетические факторы, некоторое сходство морфологических изменений артерий, а также возможность развития при интракраниальном атеросклерозе СММ. Причина локальности стеноокклюзирующего поражения артериальной системы (дистальный отдел ВСА и ее ветви) в литературе остается за рамками обсуждения. На наш взгляд, она связана с трансаксональным распространением нейротропных «агентов» по ветвям тройничного нерва, иннервирующего дистальный отдел ВСА и его ветви, что вызывает в их стенке сложный каскад изменений с участием цитокинов и ростовых факторов, приводящий к изменению фенотипа ГМК клеток с сократительного на пролиферативный, их миграцией в интиму с развитием ее гиперплазии.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.