В последнее время особое внимание исследователей привлекают вопросы раннего распознавания заболеваний шизофренического спектра на продромальных стадиях до формирования развернутых симптомов, позволяющих верифицировать эти расстройства в соответствии с существующими диагностическими критериями. Такой подход может оказаться перспективным в отношении разработки профилактических мероприятий. В этом контексте была разработана концепция высокого риска манифестации психоза [1, 2], предлагающая ряд критериев, к которым относятся так называемые аттенуированные позитивные симптомы (АПС; Attenuated Positive Symptoms — APS) [3] или короткие интермиттирующие психотические симптомы (Brief Limited Intermittent Psychotic Symptoms — BLIPS), впоследствии дополненных и другими симптомами. Позже к клиническому риску шизофрении стали относить «аттенуированные негативные симптомы» [4] и симптомы дезорганизации [5, 6]. В рамках подобных «расширенных» представлений о клиническом риске особое внимание привлекают больные юношеского возраста (период, в течение которого риск развития заболеваний шизофренического спектра максимален [7]), обратившиеся за специализированной медицинской помощью по поводу наиболее нозологически неспецифичных симптомов — депрессивных, встречающихся в том или ином клиническом проявлении до 91,7% случаев на инициальных этапах шизофрении [8].
Предметом настоящего исследования стало выявление нейроанатомических особенностей головного мозга в данной подгруппе больных с клиническим риском манифестации психоза.
Следует отметить, что исследования (в нозологически более вариабельных группах) указывают на морфометрические изменения в структуре серого вещества при клиническом высоком риске психоза (КВР), свидетельствующие о снижении его объемов или снижении толщины коры [9—14]. Однако в плане топографии аномалий результаты исследований остаются достаточно неоднозначными. Так, мегаанализ консорциума ENIGMA выявил распространенное снижение толщины коры в лобной, височной, теменной, поясной и затылочной коре, а также уменьшение объема правого гиппокампа [10]. Схожие результаты показало наше исследование [12], где было обнаружено двустороннее снижение толщины коры в лобной, височной и теменной долях. Метаанализ Y. Zhao и соавт. [14] сообщает об уменьшении толщины коры у пациентов с КВР в медиальной префронтальной коре обоих полушарий, а метаанализ D. Liloia и соавт. [11] обнаружил потерю серого вещества в группе КВР только в правой передней поясной коре. В исследовании E. Del Re и соавт. [9] в группе КВР, по сравнению со здоровыми испытуемыми, было обнаружено снижение толщины коры только в нижней теменной и надкраевой извилинах, а также на уровне тренда в оперкулярной части нижней лобной извилины, веретенообразной и средней височной извилинах.
В связи с этим можно предположить, что нейровизуализационные исследования с выбором более клинически очерченных групп позволят лучше структурировать профиль отклонений.
Цель настоящего исследования — определение морфометрических особенностей серого вещества головного мозга в группе больных юношескими депрессиями с клиническим риском манифестации психоза.
Материал и методы
Выборка включала 19 пациентов мужского пола (возраст 21,1±2,1 года), госпитализированных в клинику НЦПЗ по поводу первого депрессивного эпизода средней степени тяжести и тяжелой степени (F32.1, F32.2), у которых присутствовал клинический риск развития психоза, оцененный по шкале SOPS. Для выявления клинических признаков течения эндогенного процесса применялась оценка общей длительности заболевания, определяемой как период от момента появления первых, неспецифичных психопатологических признаков, выявляемых субъективно или объективно, в той или иной степени влияющих на уровень преморбидного функционирования, протекающих непрерывно или имеющих интермиттирующее течение с последующим присоединением отчетливых депрессивных симптомов, до момента госпитализации. Средняя длительность заболевания составила 43,3±14,3 мес. Средняя длительность очерченного депрессивного эпизода к моменту госпитализации составила 6,7±3,9 мес.
Критерии включения: юношеский возраст, первый депрессивный эпизод (F32), наличие в анамнезе симптомов клинического риска развития психоза, общая продолжительность заболевания, включая неспецифические психопатологические симптомы, не более 5 лет (на основании представления о значимости задержки медицинского вмешательства при аффективных расстройствах от 6 лет [15]), сохранение относительно высокого уровня социально-трудового функционирования с отсутствием длительных, >12 мес, перерывов в обучении (продолжительность одного академического отпуска) или >6 мес1 — в работе, отсутствие анамнестических данных о перенесенных психотических эпизодах.
Группу контроля составили 20 психически здоровых испытуемых, подобранных по полу, возрасту (21,10±1,75 года) и профилю латеральной организации.
Критерии исключения: соматические заболевания в состоянии обострения, наркотическая или алкогольная зависимость, тяжелые нейроинфекционные заболевания или черепно-мозговые травмы с потерей сознания >5 мин в анамнезе, леворукость, наличие противопоказаний к проведению МРТ. Дополнительным критерием исключения для группы контроля являлось наличие наследственного отягощения по психическим заболеваниям.
Исследование осуществляли в соответствии с этическими принципами проведения медицинских исследований согласно Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации. Все испытуемые подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.
Клиническое обследование. Степень выраженности депрессивных расстройств при поступлении оценивалась по шкале Hamilton Depression Rating Scale (HDRS), в соответствии с существующими критериями [16] общая сумма баллов по шкале позволяла верифицировать депрессивный эпизод средней степени тяжести (15,8% больных, n=3) и тяжелый (84,2% больных, n=16).
Для оценки наличия клинического риска по развитию психоза у больных применялась шкала SOPS [17]. Применялись следующие критерии: 1) наличие 3 баллов и более, по крайней мере, по одному из пунктов подшкалы позитивных симптомов SOPS, соответствующее критерию наличия аттенуированных позитивных симптомов [3]; или 2) наличие 52 баллов и более хотя бы по одному пункту подшкалы негативных симптомов SOPS, соответствующее критерию аттенуированных негативных симптомов [4]; или 3) наличие 3 баллов и более по пунктам Д1 (Странное поведение и явления) или Д2 (Причудливое мышление) подшкалы симптомов дезорганизации, что в соответствии с концепцией «ядерных» [5] симптомов шизофрении также могло отражать начало эндогенного процесса, а также 4) субъективные сведения о наличии в анамнезе АПС.
Средние значения по указанным шкалам в клинической группе при поступлении составили: по шкале HDRS 29,5±6,4 балла, по подшкале позитивных симптомов SOPS 8,8±3,5 балла, по подшкале негативных симптомов SOPS 20,6±2,7 балла, по подшкале симптомов дезорганизации SOPS 9,9±1,7 балла, по подшкале общих симптомов SOPS 11,3±2,3 балла, суммарный балл по шкале SOSP составил 50,7±5,9 балла.
Магнитно-резонансная томография и обработка изображений. Обследование проводили на магнитно-резонансном томографе 3T Philips Ingenia (Голландия). T1-взвешенные изображения были получены с использованием последовательности турбо-полевого эхо: TR=8 мс; TE=4 мс, угол поворота 8°, размер воксела 0,98×0,98×1,0 мм, 170 срезов, межсрезовое расстояние 0.
T1-взвешенные изображения были обработаны в пакете FreeSurfer (версия 7.1.1) [18] для получения детальных анатомических реконструкций каждого испытуемого. Были получены модели кортикальных поверхностей с определением толщины серого вещества согласно атласу R. Desikan и соавт. [19] и модели подкорковых образований с определением их объемов (таламус, хвостатое ядро, скорлупа, бледный шар, прилежащее ядро, гиппокамп билатарельно согласно встроенному атласу FreeSurfer [18]). Кроме того, были получены показатели объемов для 9 ядер миндалевидного тела, а также объемы всего миндалевидного тела билатерально согласно атласу [20].
Статистический анализ. Межгрупповые сравнения по морфометрическим показателям проводились в R 4.2.1. Был проведен множественный ковариационный анализ (или его непараметрический аналог, вычисленный в пакете R sm 2.2—5.6) с включением фактора возраста в качестве ковариаты, а в случае сравнений по показателям объемов в качестве ковариаты дополнительно учитывался показатель интракраниального объема. Уровни значимости корректировались на множественные сравнения отдельно для корковых (34×2=68 гипотез) и подкорковых (6×2+10×2=32 гипотезы) областей интереса по количеству анализируемых анатомических областей интереса по модифицированному методу FDR (q=0,05) [21].
Корреляционный анализ проводился с помощью пакета R ppcor 1.1. Рассчитывались ранговые парциальные корреляции между показателями МРТ, для которых были показаны межгрупповые различия, и следующими клиническими показателями: баллы шкал SOPS (отдельно с суммарными баллами по субшкалам позитивных и негативных симптомов и общим суммарным баллом) и HDRS. Возраст и хлорпромазиновый эквивалент учитывались как ковариаты. Уровни значимости коэффициентов корреляции корректировались на множественные сравнения по количеству анализируемых корреляций по модифицированному методу FDR (q=0,05) [21].
Результаты
Межгрупповые сравнения. В клинической группе, по сравнению с группой контроля, обнаружено снижение толщины серого вещества в левой и правой постцентральных извилинах и увеличение толщины в правой задней поясной коре и передней части передней поясной извилины (см. рисунок, таблицу).
Морфологические изменения серого вещества головного мозга у пациентов с депрессией и высоким риском развития шизофрении.
Сверху: показаны кластеры снижения и увеличения толщины серого вещества в двух полушариях (согласно атласу R. Desikan и соавт. [19]) в клинической группе по сравнению с группой контроля. F-значения результатов нанесены на кластеры в соответствии с цветовой шкалой. Внизу: боксплоты демонстрируют показатели толщины серого вещества коры для клинической группы (левые боксплоты) и контроля (правые боксплоты). Горизонтальными линиями отмечены медианы, верхняя и нижняя границы прямоугольников обозначают больший и меньший квартиль.
Межгрупповые различия между клинической группой и здоровым контролем, показавшие нескорректированные уровни значимости <0,05
| Толщина серого вещества | Пациенты, среднее ± std | Контроль, среднее ± std | p | F | Cohen d | Cohen d 95% ДИ |
| Левое полушарие | ||||||
| верхняя височная борозда | 2,50±0,13 | 2,62±0,15 | 0,010 | 7,3 | –0,86 | –1,54—0,19 |
| нижняя теменная извилина | 2,47±0,08 | 2,54±0,08 | 0,007 | 8,3 | –0,84 | –1,52—0,17 |
| нижняя височная извилина | 2,79±0,10 | 2,87±0,08 | 0,010 | 7,4 | –0,88 | –1,56—0,2 |
| постцентральная извилина | 2,10±0,08 | 2,18±0,06 | 0,002* | 10,8 | –1,07 | –1,76—0,37 |
| прецентральная извилина | 2,59±0,06 | 2,65±0,09 | 0,021 | 5,8 | –0,79 | –1,46—0,11 |
| верхняя теменная извилина | 2,18±0,07 | 2,23±0,08 | 0,020 | 6,0 | –0,77 | –1,44—0,09 |
| надкраевая извилина | 2,55±0,08 | 2,61±0,08 | 0,016 | 6,4 | –0,81 | –1,48—0,13 |
| поперечная височная извилина | 2,41±0,19 | 2,55±0,18 | 0,026 | 5,4 | –0,75 | –1,42—0,08 |
| Правое полушарие | ||||||
| нижняя теменная извилина | 2,51±0,07 | 2,58±0,08 | 0,005 | 9,2 | –0,95 | –1,63—0,26 |
| латеральная затылочная извилина | 2,22±0,08 | 2,29±0,11 | 0,029 | 5,2 | –0,71 | –1,38—0,04 |
| постцентральная извилина | 2,07±0,08 | 2,17±0,10 | 0,003* | 10,5 | –1,04 | –1,73—0,34 |
| задняя часть поясной коры | 2,60±0,13 | 2,48±0,10 | 0,003* | 9,9 | 0,97 | 0,28—1,66 |
| предклинье | 2,40±0,07 | 2,45±0,09 | 0,026 | 5,4 | –0,70 | –1,37—0,03 |
| передняя часть передней поясной извилины | 2,97±0,15 | 2,81±0,14 | 0,001* | 12,2 | 1,10 | 0,41—1,8 |
| верхняя теменная извилина | 2,17±0,05 | 2,22±0,07 | 0,007 | 8,2 | –0,85 | –1,52—0,17 |
| надкраевая извилина | 2,58±0,09 | 2,65±0,08 | 0,020 | 5,9 | –0,79 | –1,46—0,11 |
Примечание. * — уровни значимости, прошедшие коррекцию на множественность сравнений.
При исследовании подкорковых образований и отдельных ядер миндалины различий между клинической группой и контролем обнаружено не было.
Статистически значимых корреляций выявлено не было.
Обсуждение
В основной группе было обнаружено снижение толщины серого вещества в левой и правой постцентральных извилинах и увеличение толщины в правой задней поясной коре и передней части передней поясной извилины по сравнению с группой здоровых испытуемых. Снижение толщины коры в постцентральных извилинах билатерально согласуется, в частности, с данными мегаанализа консорциума ENIGMA, показавшим такой же результат в указанных областях [10]. В постцентральных извилинах локализована соматосенсорная кора, играющая ключевую роль в обработке сенсорной информации от разных частей тела человека, включенная также в процессы регуляции эмоций [22]. Как следствие, структурные аномалии (в том числе в виде снижения толщины коры) этой области регистрируются при широком спектре психических заболеваний [22] и, скорее, отражают общий уровень психопатологии, а не являются специфичными сугубо для заболеваний шизофренического спектра.
В сравнении с результатами, которые мы получили на ранее собранной выборке [12], в работе не обнаружены прочие зоны снижения толщины серого вещества, что может быть связано со стадией развивающегося эндогенного процесса при его наличии. Следует, однако, отметить, что по ряду областей было также выявлено снижение толщины коры, которое не проходило коррекцию на множественные сравнения (см. таблицу) — здесь могло сказаться влияние такого фактора, как относительно небольшой объем выборки.
Неожиданным и интересным оказался результат об увеличении толщины серого вещества в правой задней поясной коре и передней части передней поясной извилины. Аномалии поясной коры, по данным литературы, обнаруживаются как в группах КВР [10—12], так и при депрессии [23, 24]. Причем в метаанализе D. Liloia и соавт., 2021 [11], правая передняя поясная извилина оказалась единственной областью, в которой было зафиксировано снижение объемов серого вещества во всех исследуемых группах — клиническом риске, первом эпизоде и хронической шизофрении, соответственно, было высказано предположение, что указанная область может являться нейровизуализационным маркером шизофрении. В то же время в перекрестном исследовании основных психических расстройств консорциума ENIGMA, нацеленном на поиск их отличительных особенностей, сообщалось, что аномалии передней части передней поясной извилины могут быть специфичны для большого депрессивного расстройства [25]. Однако во всех указанных работах сообщалось об уменьшении толщины или объемов в поясной коре. Причина большего, чем в норме, объема может быть разной. В связи с этим стоит особо отметить, что наша выборка включала молодых (21,1±2,1 года) пациентов с активно продолжающимися онтогенетическими процессами, в рамках которых в этом возрастном диапазоне наблюдается снижение толщины коры, в том числе в области поясной извилины [26]. Таким образом, обнаруженная большая толщина коры может рассматриваться как следствие измененного онтогенеза.
Следует отметить в настоящей выборке сочетание депрессивных расстройств с «ядерными» симптомами шизофренического спектра. Есть данные, что наличие депрессивных расстройств является маркером более благоприятного прогноза в группах клинически высокого риска [27], и, возможно, обнаруженная большая толщина коры является следствием компенсаторных процессов и/или отражением имеющихся исходно у пациентов данной клинической группы «защитных» мозговых механизмов. Отсутствие корреляций найденных особенностей коры с психометрическими показателями повторяет ранее полученные нами результаты [12] и может быть связано с кросс-секционным характером используемых показателей. Кроме того, можно предположить, что психопатологическая симптоматика связана со сложной системой структурных и функциональных нарушений и сохранными сетями мозга, а не коррелирует напрямую со структурными изменениями в отдельных областях коры.
В завершение необходимо отметить, что определенным ограничением настоящего исследования являлось использование расширенных критериев клинического риска психоза. В исследование были включены пациенты не только с АПС, но и с более неспецифичными признаками негативных симптомов и симптомов дезорганизации — подобный подход потенциально может внести в данные некоторую неоднородность. С другой стороны, такой выбор оправдан с точки зрения планируемого нами изучения динамики заболевания данных пациентов. Симптоматика этой группы больных может развиваться в сторону усиления, приводящего к манифестации психоза, в сторону ослабления и полной редукции, а также возможен вариант стабильной персистенции на протяжении определенного временного периода [28]. Представляется, что катамнестические исследования позволят не только выявить анатомо-морфологические изменения головного мозга, но и проследить их связь с исходными клиническими особенностями пациентов.
Заключение
По итогам исследования методами структурной МРТ в группе пациентов с клиническим риском манифестации психоза было обнаружено снижение толщины серого вещества в постцентральных извилинах билатерально и увеличение толщины в правой задней поясной коре и передней части передней поясной извилины. Предполагается, что данная картина может отражать изменения коры головного мозга на ранних этапах эндогенного процесса — начинающееся снижение толщины серого вещества в одних областях и знаки измененного онтогенеза в других. Требуются дальнейшие исследования на больших выборках, сравнение различных клинических подгрупп и катамнестические исследования манифестации психоза.
Работа проведена при финансовой поддержке гранта РНФ 22-15-00437.
The work was carried out with the financial support of the RNF grant 22-15-00437.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
1 По данным Росстат за 2021 год, средняя продолжительность поиска работы в данном возрастном континенте у мужчин в РФ при незавершенной безработице составляет в среднем 6 мес.
2По имеющимся данным [4], аттенуированные негативные симптомы можно диагностировать при их степени выраженности от 3 до 5 баллов, по крайней мере, по одному из пунктов негативной подшкалы SOPS. Однако в настоящем исследовании с целью исключения ложноположительной квалификации негативных симптомов у больных с депрессией этот порог был увеличен до 5 и более.