Спинальная мышечная атрофия (СМА) — прогрессирующее нервно-мышечное заболевание, которое обусловлено потерей или мутацией обоих аллелей гена выживаемости мотонейронов 1 (SMN1) с аутосомно-рецессивным типом наследования и характеризуется прогрессирующей дегенерацией α-мотонейронов в стволе головного мозга и передних рогах спинного мозга, что приводит к мышечной атрофии, слабости, потере достигнутых моторных навыков и осложнениям, которые могут снизить качество жизни и привести к смерти [1—3].

Исторически СМА классифицировали в зависимости от возраста начала заболевания и максимальной достигнутой двигательной функции. Пациенты со СМА имеют различные двигательные способности и тяжесть заболевания и обычно подразделяются на пять основных подтипов на основе нескольких клинических критериев, включая достижение (или неспособность достичь) определенных показателей двигательного развития, возраст начала и продолжительность жизни: СМА 0-го типа была предложена для чрезвычайно тяжелой формы СМА у новорожденных, которая проявляется еще внутриутробно и приводит к смерти в течение нескольких недель после рождения; СМА 1-го типа (болезнь Верднига—Гоффмана, тяжелый инфантильный тип) развивается до 6-месячного возраста, при этом пациенты не могут самостоятельно сидеть без поддержки, а смерть обычно наступает из-за дыхательных нарушений до 2 лет жизни; СМА 2-го типа (болезнь Дубовица, промежуточный хронический инфантильный тип) с дебютом в возрасте от 6 до 18 мес, при этом пациенты не могут стоять или ходить без поддержки; СМА 3-го типа (болезнь Кугельберга—Веландер, хронический ювенильный тип) с началом в возрасте после 18 мес, при этом дети могут ходить до начала прогрессирования заболевания; и СМА 4-го типа (дебют во взрослом возрасте после 18 лет), самая благоприятная форма заболевания [1].

СМА является одним из наиболее распространенных моногенных нейродегенеративных заболеваний с частотой от 1:6000 до 1:11 000 новорожденных [1, 4]. В большом мультиэтническом исследовании для проверки возможности высокопроизводительного генетического тестирования носителей СМА в России общая частота носительства составила 1:54 [5]. СМА является основной генетической причиной смертности младенцев и маленьких детей [6, 7].

При всех видах СМА по мере прогрессирования заболевания выявляются мышечная гипотония, симметричная мышечная слабость и атрофия преимущественно проксимальных мышц плеча и тазового пояса, снижение или отсутствие глубоких сухожильных рефлексов, тремор пальцев и кистей рук, фасцикуляции мышц языка, гипорефлексия и ортопедические деформации (контрактуры крупных суставов, сколиоз). Прогрессирующая дыхательная недостаточность и частые легочные инфекции часто встречаются при СМА 1-го и 2-го типов. Другие распространенные клинические симптомы СМА: задержка физического развития, нарушения сна, пневмония, остеопения и остеопороз с патологическими переломами, слабый кашель и нарушенный мукоцилиарный клиренс, снижение жизненной емкости легких, нарушение моторики желудка и пищевода, недержание мочи, вывих тазобедренного сустава и боль в суставах и мышцах [1].

СМА вызывается гомозиготной делецией (в 98% случаев) или мутацией гена SMN1, расположенного на хромосоме 5q (локус 5q11.2—q13.3) и кодирующего белок SMN, который экспрессируется как в мотонейронах, так и в других клетках. У человека имеется два гена SMN: центромерный (SMN1) и теломерный (SMN2). В ходе эволюции у человека произошла инвертированная дупликация в области 5q13, что привело к появлению дупликации ряда генов в данной области, в том числе дублирующего гена SMN2 для гена SMN1. У других видов имеется только один ген SMN, который эквивалентен гену SMN1 у человека [8].

В гене SMN2 из-за трансляционно синонимичной замены C на T в нуклеотиде 6 экзона 7 пре-мРНК подвергается альтернативному сплайсингу, который исключает экзон 7 из 85—90% зрелых транскриптов с гена SMN2, что приводит к выработке нестабильного нефункционального белка SMN∆7. Благодаря альтернативному сплайсингу с гена SMN2 синтезируется полноразмерная мРНК, которая обеспечивает лишь около 10—15% синтеза полноценного функционального белка SMN, который обычно продуцируется с гена SMN1. Дефицит SMN приводит к клиническим проявлениям и прогрессированию заболевания. Таргетная терапия, направленная на модификацию транскриптов, полученных с гена SMN2, рассматривается как приемлемый вариант терапии. В сочетании с имеющимися данными о том, что количество копий SMN2 также влияет на течение заболевания (чем больше число копий гена SMN2, тем менее агрессивно заболевание), это подтверждает наличие центрального и периферического механизмов действия препарата рисдиплам. У пациентов со СМА 1, 2 и 3-го типов уровень белка SMN снижен на ~70, ~50 и ~30% соответственно по сравнению с уровнем SMN у здоровых [9]. Эти данные свидетельствуют, что умеренные различия в уровне SMN могут изменять тяжесть заболевания [9]. Поэтому у пациентов со СМА, у которых имеется лишь несколько копий гена SMN2, уровень SMN значительно снижен [6, 8].

Восстановление уровня белка SMN у пациентов со СМА происходит путем увеличения продукции сплайсинга пре-мРНК с гена SMN2 с включением экзона 7 в транскрипт мРНК, что увеличивает экспрессию полноразмерного белка SMN. Как было показано, такой терапевтический подход является действенным для СМА, о чем также свидетельствует одобрение антисмыслового олигонуклеотида — нусинерсена, также способствующего включению экзона 7 в пре-мРНК с гена SMN2 [6—8].

Препарат рисдиплам (RG-7916/RO-7034067, Эврисди ТН), разработанный компаниями «PTC Therapeutics», «SMA Foundation» и «F. Hoffmann-La Roche» для лечения СМА [10], представляет собой малую молекулу — производное пиридазина с химической формулой C₂₂H₂₃N₇O (7-(4,7-диазаспиро[2,5]октан-7-ил)-2-(2,8-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он), молярная масса 401,474 г/моль [11].

Рисдиплам представляет модификатор сплайсинга, который так изменяет сплайсинг пре-мРНК с гена SMN2, что она содержит всю информацию, необходимую для получения полноценного функционального белка SMN. В отличие от нусинерсена, имеющего только один центр связывания, рисдиплам имеет два центра связывания с пре-мРНК: 5’ss интрона 7 (5’ss — от англ. 5’site splicing — 5-й сайт сплайсинга) и ESE2 в экзоне 7 (ESE2 — от англ. exonic splicing enhancer 2, экзонный энхансер сплайсинга 2) (рис. 1). Таким образом, рисдиплам способствует выработке полноразмерного и функционального белка SMN из гена SMN2, вследствие чего ожидается увеличение уровня функционально активного белка SMN внутри клеток для сохранения здоровья мышц [9, 12, 13].

Рис. 1. Препарат рисдиплам действует в основном на пре-мРНК гена SMN2.

Рисдиплам продемонстрировал дозозависимый эффект в отношении сплайсинга с гена SMN2, о чем свидетельствует изменение отношения полноразмерной мРНК, полученной с гена SMN2, к мРНК SMN∆7, что интерпретируется как доказательство механизма действия препарата с точки зрения ожидаемого фармакодинамического эффекта [14].

Доклинические исследования фармакологии

В 2016 г. появилось сообщение об идентификации и исследовании трех классов малых молекул, которые могут модифицировать альтернативный сплайсинг с гена SMN2: производные кумарина, изокумарина и пиридо-пиримидинона [12]. Разработка соединений кумарина и изокумарина была прекращена из-за сигналов по безопасности in vitro, поскольку они дали положительный результат в тесте Эймса и в исследованиях фототоксичности и имели неоптимальные физико-химические свойства [13, 15]. Некоторые соединения из класса пиридо-пиримидинона показали отличную фармакокинетику (ФК) и эффективность in vivo и имели благоприятный профиль безопасности [15]. В доклинических исследованиях соединение (RG-7800 или RO-6885247), которое было обнаружено в серии производных пиридо-пиримидинонов, специфически модифицировало альтернативный сплайсинг экзона 7 с гена SMN2 в клетках, полученных от пациентов со СМА, что повышало выживаемость мышей SMN∆7 (экспериментальная модель СМА), восстанавливало количество синапсов в спинном мозге, способствовало росту мышц и приводило к увеличению размера и улучшению функции мышц. Клиническое исследование данного соединения было приостановлено в связи с выявленными нежелательными явлениями (НЯ) со стороны сетчатки, которые были отмечены при высоких дозах в долгосрочном исследовании хронической токсичности [3, 9, 13, 15].

Исследования по выявлению лекарственного средства — модификатора сплайсинга гена SMN2 с улучшенным профилем безопасности, ФК и фармакодинамикой (ФД), подходящего для длительного лечения пациентов со СМА, продолжились. Исследователи сосредоточились на изменении ключевых элементов в молекулах для снижения щелочности, объема распределения и поглощения ультрафиолетового излучения при одновременном повышении активности с целью снижения требуемой эффективной дозы воздействия [15]. Была проведена оценка нескольких новых гетероароматических соединений вместо пиразолопиразинового фрагмента в правой части, а использование фрагмента имидазопиридазина привело к увеличению эффективности примерно в 10 раз, что позволило получить новый и перспективный подкласс соединений [15]. Следующим шагом было установление связи химической структуры и активности влияния на сплайсинг гена FOXM1 (белок семейства Forkhead M1) с целью дальнейшего повышения селективности в пользу увеличения сплайсинга с гена SMN2 в уже существующем пуле из 210 соединений [15]. В дальнейшем исследователи оценили образование N-деалкилированных метаболитов при использовании определенных соединений в поисках оптимальной аминогруппы, щелочности и липофильности молекулы. В итоге рисдиплам вышел на первое место из-за сочетания очень высокой активности, значительно сниженной щелочности, отсутствия риска фототоксичности и активных метаболитов [15].

Впоследствии рисдиплам был оптимизирован в отношении характеристик ФК и продемонстрировал повышенную специфичность в отношении мишени для сплайсинга с гена SMN2 по сравнению с другими модификаторами сплайсинга [3, 9, 14, 15]. Рисдиплам эффективно корректирует нарушенный сплайсинг пре-мРНК с гена SMN2 человека в культивируемых клетках путем полного смещения баланса альтернативной реакции сплайсинга в сторону включения экзона 7 гена SMN2 и продукции полноразмерной мРНК и функционального белка SMN. Увеличение уровня белка SMN после лечения рисдипламом было показано в фибробластах и двигательных нейронах, полученных от пациентов со СМА. При изучении полученных от пациентов культивируемых фибробластов методом ненаправленного полногеномного секвенирования было обнаружено, что сплайсинг с двух других генов влияет на терапевтически значимую концентрацию этого соединения: STRN3 (стриатин-3) и SLC25A17 (представитель 17 семейства переносчиков растворенных веществ 25).

Ген FOXM1, кодирующий ключевой регулятор клеточного цикла и сплайсинг с гена MADD (активирует MAP-киназу домена смерти), также был подвержен влиянию, но при более высоких концентрациях соединения рисдиплама [9, 12, 13]. В настоящее время функции этих генов связываются с остановкой клеточного цикла в определенной стадии, индукцией образования микроядер и клеточного апоптоза [15]. Белок FOXM1 играет решающую роль в делении клеток и экспрессируется в быстро делящихся клетках желудочно-кишечного тракта, мужских половых клетках, клетках кожи и клетках-предшественниках клеток крови в костном мозге. Выключение гена FOXM1 или изменение его вариантов сплайсинга может привести к остановке митоза и апоптозу, в зависимости от стадии клеточного цикла [15].

Было проведено 13 доклинических исследований на лабораторных животных, по результатам которых установлено, что ежедневное введение рисдиплама в течение 39 нед приводило к значительному увеличению уровня белка SMN у мышей, крыс и обезьян во всем организме (во всех тканях, включая мышцы, головной мозг, спинной мозг и периферические ткани) [3].

В ходе доклинического изучения рисдиплама проводили отбор тканей из ключевых органов, поражаемых при СМА (головной мозг и мышцы), для оценки первичных или вторичных конечных точек в исследованиях ФК, ФД и токсикологии. Внутрибрюшинное или пероральное однократное и многократное введение рисдиплама в течение 39 нед приводило к сходной динамике уровня препарата в плазме крови, головном мозге и мышцах мышей (n=90), крыс (n=148) и обезьян (n=24). Уровень рисдиплама в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) у обезьян соответствовал концентрации свободного соединения в плазме крови. Незначительное отклонение от данной закономерности наблюдалось в ЦСЖ у крыс по сравнению с уровнем свободного соединения в плазме крови и в концентрации в головном мозге у мышей по сравнению с общей концентрацией в плазме крови. Наблюдалась тесная корреляция между концентрацией рисдиплама в плазме крови и в тканях, концентрация препарата в плазме крови соответствовала его концентрации в тканях. Не выявлено отклонений от данной закономерности при изменении вводимой дозы [3].

В нескольких исследованиях ФД было изучено влияние перорально вводимых низкомолекулярных модификаторов сплайсинга гена SMN2 на уровни белка SMN в ключевых тканях-мишенях мышиных моделей СМА. У мышей со СМА с C/C-аллелями, которым RG-7800 вводили 1 раз в сутки в течение 30 дней, повышался уровень белка SMN в крови, головном мозге и мышцах. В другом доклиническом исследовании сходное увеличение количества белка наблюдалось в трех видах тканей в течение 30 дней введения RG-7800. В еще одном исследовании после ежедневного введения RG-7800 в течение 10 дней у мышей со СМА с C/C-аллелями проводили отбор нескольких видов тканей и анализировали уровни белка SMN [3]. В крови, головном мозге, спинном мозге и коже уровень белка SMN увеличился в 1,64—2,02 раза, тогда как в поджелудочной железе — почти в 4 раза. В некоторых тканях наблюдалась небольшая разница в исходных уровнях белка SMN у мутантных мышей со СМА с C/C-аллелями по сравнению с гетерозиготными мышами, что уменьшало период для оценки эффекта. Увеличение уровня белка SMN было минимальным в печени, а в мышцах и сердце отмечалось увеличение концентрации белка SMN на 23 и 31% соответственно по сравнению с исходным уровнем.

Отмечено сходное дозозависимое повышение уровня белка SMN в головном мозге и мышцах (0,1 мг/кг/сут: головной мозг — на 28%, мышцы — на 32%; 1 мг/кг/сут: головной мозг — на 206%, мышцы — на 210%) через 7 дней введения рисдиплама 1 раз в сутки у мышей с SMN∆7 (n=6 или n=7 в группах с различными дозами) [3]. Также показано, что введение рисдиплама 1 раз в сутки в течение 219 дней продлевало выживаемость мышей с SMN∆7 [7]. Авторы оценивали увеличение уровня белка SMN по сравнению с контрольными гетерозиготными животными и обнаружили связь между увеличением белка SMN в крови и головном мозге. В том же исследовании было показано, что рисдиплам улучшает моторные функции, увеличивает прирост массы тела и выживаемость мышей с SMN∆7 [3].

Рисдиплам не является субстратом для белка 1, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью у человека (MDR1), и является слабым субстратом для белка резистентности рака молочной железы (BCRP) у человека. Уровень рисдиплама в ЦСЖ яванских макак соответствовал концентрации свободного препарата в плазме крови, что указывает на отсутствие влияния белка BCRP на рисдиплам у обезьян. Учитывая, что обезьяны считаются наиболее близкими к человеку видами в отношении эффлюксных транспортеров (>95% гомологии аминокислотных последовательностей для белков BCRP и MDR1), можно ожидать, что уровень рисдиплама в ЦСЖ человека будут соответствовать таковому у обезьян. Следовательно, общая концентрация лекарственного препарата в ЦСЖ или плазме крови у человека может быть пригодна для оценки фармакологически активного соединения, доступного для модификации альтернативного сплайсинга SMN2 в ЦНС. Проникновение в области ствола и коры головного мозга было сходным у обезьян, ожидается, что рисдиплам продемонстрирует аналогичные свойства у человека. У каждого из трех исследованных видов (мыши, крысы и обезьяны) рисдиплам выводился из центрального компартмента параллельно элиминации из плазмы крови, независимо от вида, дозы или продолжительности введения. Через несколько недель после прекращения введения препарата он полностью выводился, уровень препарата был ниже предела количественного определения в головном мозге, ЦСЖ и плазме крови [3].

Результаты доклинических исследований дают основания полагать, что рисдиплам также должен распределяться в ЦНС у пациентов со СМА после приема внутрь, и ожидается, что это приведет к повышению уровня функционального белка SMN в ЦНС и сохранности α-мотонейронов спинного мозга [3].

Фармакокинетика и метаболизм рисдиплама

Фармакокинетические характеристики рисдиплама изучены у здоровых взрослых и пациентов со СМА [2]. После приема внутрь в растворе фармакокинетика рисдиплама была приблизительно линейной. Масса тела и возраст оказывают значимое влияние на фармакокинетику [16]. Рисдиплам быстро всасывается со средним значением t_max от 2 до 3 ч при приеме натощак. Максимальная концентрация в плазме (C_max) и общая экспозиция в плазме крови (площадь под кривой; AUC) увеличивались пропорционально дозе. Период полувыведения в фазу элиминации составил около 40—50 ч. Прием пищи не оказывал значимого влияния на ФК рисдиплама; лишь медиана t_max увеличивалась до 5 ч [2].

В исследовании FIREFISH у младенцев со СМА 1-го типа при применении рисдиплама в терапевтической дозе 0,2 мг/кг 1 раз в сутки расчетная экспозиция (средняя AUC «концентрация—время» 0—24 ч) составила 1930 нг.ч/мл [16, 17]. В исследовании SUNFISH (пациенты с поздней манифестацией СМА — от 2 до 25 лет при наборе в исследование) при применении рисдиплама в дозе 0,25 мг/кг 1 раз в сутки у пациентов с массой тела <20 кг и 5 мг 1 раз в сутки у пациентов с массой тела >20 кг расчетная экспозиция составила 2070 нг.ч/мл [19, 20]. В исследовании RAINBOWFISH при применении рисдиплама у младенцев с пресимптомной формой СМА в возрасте от 16 дней до 2 мес в терапевтической дозе 0,15 мг/кг 1 раз в сутки расчетная экспозиция после 2 нед составила 2080 нг.ч/мл [28]. Наблюдаемая C_max в исследовании FIREFISH при применении рисдиплама в дозе 0,2 мг/кг составила 194 нг/мл; в исследовании SUNFISH часть 2 при применении рисдиплама — 120 нг/мл; в исследовании RAINBOWFISH при применении рисдиплама в дозе 0,15 мг/кг — 113 нг/мл [16—20].

Установленные популяционные фармакокинетические параметры составили 98 л для кажущегося центрального объема распределения, 93 л для периферического объема и 0,68 л/ч для межкамерного клиренса [2]. Рисдиплам преимущественно связывался с сывороточным альбумином без связывания с альфа-1-кислым гликопротеином, свободная фракция составляет 11%. Рисдиплам в основном метаболизируется флавин-монооксигеназами 1 и 3 (FMO1 и FMO3), а также изоферментами цитохрома CYP1A1, CYP2J2, CYP3A4 и CYP3A7 [2, 14].

Одновременный прием итраконазола, мощного ингибитора цитохрома CYP3A, по 200 мг 2 раза в сутки с однократным пероральным приемом рисдиплама (6 мг) не выявил клинически значимого влияния на фармакокинетику рисдиплама (показатель AUC повышен на 11%, C_max снижен на 9%) [2, 14]. В ходе популяционного фармакокинетического анализа был установлен кажущийся клиренс (CL/F) рисдиплама — 2,6 л/ч. Эффективный период полувыведения у пациентов со СМА около 50 ч. До 53% рисдиплама (из них 14% — в неизмененном виде) выводилось с калом и 28% — с мочой (из них 8% — в неизмененном виде). Неизмененный рисдиплам был основным компонентом в плазме, что составило 83% от всех метаболитов препарата, находящихся в кровотоке. Фармакологически неактивный метаболит M1 был определен как основной циркулирующий метаболит [2, 14]. ФК рисдиплама у японских пациентов и европеоидов не отличалась.

Безопасность применения рисдиплама

В исследовании хронической токсичности рисдиплама, вводившегося ежедневно в течение 39 нед в трех различных дозах яванским макакам, наблюдалась ретинальная токсичность [2]. После введения рисдиплама были обнаружены изменения сетчатки (дегенерация фоторецепторного слоя, микрокистозные образования во внутренних слоях центральной области сетчатки, жидкостные образования во внешнем ядерном слое в периферических отделах сетчатки, угнетенная скотопическая (палочки) B-волна и в несколько меньшей степени угнетенная фотопическая (колбочки) B-волна), диагностированные с помощью оптической когерентной томографии (ОКТ) и электроретинограммы (ЭРГ) на неделях ~20, ~27 и ~35 лечения. Изменения по ОКТ прогрессировали с течением времени у нескольких животных, получавших высокую дозу, с незначительными изменениями, ЭРГ — у животных, получавших 3 мг/кг/сут рисдиплама. Признаки истончения ткани нейроретинального пояска или разрушения зрительного нерва, а также изменений в слое нервных клеток отсутствовали [2, 15].

Дегенерация фоторецепторов (наиболее выраженная на периферии) наблюдалась только при применении средних и высоких доз рисдиплама (при этом средняя доза, применяемая у макак, была в 2 раза выше терапевтической дозы рисдиплама у людей). В течение 22-недельной фазы после лечения было отмечено некоторое улучшение структуры слоев дальней периферии сетчатки, однако изменения области с выраженной дегенерацией клеток (только у животных, получавших высокие дозы препарата) остались прежней выраженности [2, 15, 21]. Микрокистозные образования во внутреннем ядерном слое были отмечены у обезьян, получавших только высокие дозы (в 4 раза превышающие одобренную дозу у пациентов со СМА). Изменения в виде микрокистозных образований были обратимы, что подтверждено с помощью ОКТ спектральной области, ЭРГ и гистопатологии.

Экспериментальные исследования показали, что рисдиплам обладает высокой способностью связывать меланин, вызывая его удержание в пигментированных клетках сетчатки [2]. Высокая концентрация рисдиплама в этих клетках могла привести к нарушению лизосомальной/аутофагосомной функции, влияя, таким образом, на рециркуляцию фоторецепторов. Эта особенность, очевидно, специфична для обезьян, поскольку пигментированные крысы демонстрировали аналогичный потенциал связывания меланина без токсичности для сетчатки даже в более высоких дозах [2, 21]. Возможными долгосрочными последствиями, связанными с такими структурными изменениями в сетчатке, могут быть нарушение ночного зрения или потеря периферического зрения. Не было отмечено нарушений зрения, связанных с микрокистозными изменениями ни у одной из обезьян, в том числе у животных с выраженной дегенерацией фоторецепторов [2].

Результаты доклинических исследований дали основание ожидать, что полный терапевтический эффект при СМА будет наблюдаться при двукратном увеличении белка SMN, что было достигнуто при дозах значительно ниже токсического воздействия на сетчатку у обезьян. Таким образом, рисдиплам был допущен к клиническим исследованиям в дозе, которая с точки зрения системного воздействия не приводила к ретинальной токсичности у обезьян; во все исследования было включено офтальмологическое обследование [21].

Отсутствовали НЯ, связанные с введением препарата, приведшие к прекращению участия пациентов со СМА 1-го типа в части 2 исследования FIREFISH (n=41). У всех пациентов было зарегистрировано по меньшей мере 1 НЯ, общее количество НЯ составило 254: по меньшей мере 1 серьезное НЯ (СНЯ) было зарегистрировано у 24 (59%) пациентов. СНЯ, приводящие к изменению дозы или прерыванию терапии, зарегистрированы у 1 пациента, а НЯ 3—5-й степени тяжести — у 22 (54%) [17]. Частота тяжелых пневмоний у младенцев со СМА 1-го типа (из частей 1 и 2 исследования) снизилась примерно в 2 раза между первым и вторым 6-месячными периодами. Не наблюдалось офтальмологических нарушений, связанных с приемом рисдиплама [18, 21]. Наиболее частыми НЯ были инфекции верхних дыхательных путей (n=28, 68%), пневмония (n=16, 39%), пирексия (n=16, 39%), запор (n=8, 20%), диарея (n=4, 10%) и макулопапулезная сыпь (n=4, 10%). Наиболее частые СНЯ — пневмония (n=13, 32%), бронхиолит (n=2, 5%), дыхательная недостаточность (n=2, 5%) и снижение тонуса (n=2, 5%). Летальный исход зарегистрирован у 3 младенцев: пневмония у младенца мужского пола в возрасте 4,5 мес на момент введения первой дозы с летальным исходом на 51-й день исследования; острая дыхательная недостаточность, возникшая на 68-й день исследования у младенца мужского пола в возрасте 6,9 мес на момент введения первой дозы; и пневмония с летальным исходом на 79-й день исследования у младенца мужского пола в возрасте 4,6 мес на момент введения первой дозы. Данные явления расценены как не связанные с рисдипламом и вторичные по отношению к респираторным осложнениям, связанным со СМА [17].

Наиболее частыми НЯ у пациентов в части 1 исследования SUNFISH (n=51) были пирексия (n=28, 55%), кашель (n=18, 35%), рвота (n=17, 33%) и инфекции верхних дыхательных путей (n=16, 31%) [19]. В части 2 исследования SUNFISH в течение периода от 6 до 12 мес частота СНЯ в группе рисдиплама снизилась с 35,02 СНЯ/100 пациенто-лет за первые 6 мес до 29,17 СНЯ/100 пациенто-лет, при этом частота СНЯ увеличилась в 2,5 раза в группе плацебо — с 13,31 до 33,90 СНЯ/100 пациенто-лет. Наиболее частыми НЯ в группе рисдиплама (n=120), по сравнению с группой плацебо (n=60), были инфекции верхних дыхательных путей — у 38 (31,7%) пациентов, плацебо — у 18 (30,0%); назофарингит — у 31 (25,8%), плацебо — у 15 (25,0%); пирексия — у 25 (20,8%), плацебо — у 10 (16,7%); головная боль — у 24 (20,0%), плацебо — у 10 (16,7%); диарея — у 20 (16,7%), плацебо — у 5 (8,3%); рвота — у 17 (14,2%), плацебо — у 14 (23,3%); кашель — у 17 (14,2%), плацебо — у 12 (20,0%). Наиболее частые СНЯ: пневмония — у 9 (7,5%) пациентов, плацебо — у 1 (1,7%), гастроэнтерит — у 2 (1,7%), плацебо — у 2 (3,3%), бактериемия — у 2 (1,7%), плацебо — 0, грипп — у 2 (1,7%), плацебо — 0, пирексия — у 2 (1,7%), плацебо — 0. Результаты лабораторных исследований, основные показатели жизнедеятельности и данные ЭКГ были сопоставимы в обеих группах [20]. Офтальмологических нарушений не наблюдалось ни у одного пациента [21].

В исследовании JEWELFISH не было зафиксировано НЯ, связанных с препаратом, которые бы привели к выбыванию пациентов. Офтальмологический мониторинг, как и во всех других клинических исследованиях рисдиплама, не выявил никаких отклонений в сетчатке, наблюдаемых в доклинических исследованиях на обезьянах [21]. Данные по безопасности доступны для 173 пациентов, получавших рисдиплам в течение 0,9—47,0 мес. В общей сложности у 159 пациентов было зарегистрировано 923 НЯ. Наиболее частые — инфекции верхних дыхательных путей (n=30), пирексия (n=30), головная боль (n=28) и тошнота (n=20). У 24 пациентов было зарегистрировано как минимум 1 СНЯ. СНЯ суправентрикулярной тахикардии было расценено как связанное с введением рисдиплама (следствие гипоксии), разрешилось при продолжении терапии рисдипламом. Общий профиль НЯ при лечении рисдипламом у пациентов, ранее получавших лечение, соответствовал таковому у пациентов, ранее не получавших лечение. Наиболее частые НЯ у пациентов в исследовании JEWELFISH, ранее получавших нусинерсен (n=76), — пирексия (n=17), головная боль (n=15) и инфекцит верхних дыхательных путей, тошнота и диарея (по n=14) [22].

В предварительных результатах исследования RAINBOWFISH по оценке безопасности клинического применения показано отсутствие НЯ, которые привели бы пациентов к прекращению участия в исследовании. Наиболее частые НЯ — заложенность носа (33%), кашель (25%), рвота (25%), экзема (17%), боль в животе (17%), диарея (17%), гастроэнтерит (17%), папулезная сыпь (17%) и лихорадка (17%).

Данные клинических исследований препарата рисдиплам у беременных отсутствуют. В исследованиях на животных была показана эмбриофетальная токсичность и тератогенность рисдиплама. На основании этих данных было установлено, что рисдиплам проходит через плацентарный барьер и может оказывать повреждающее действие на плод. Безопасность применения препарата рисдиплам во время родов и родоразрешения не установлена. Исследований применения препарата рисдиплам в период грудного вскармливания не проводилось. Неизвестно, выводится ли препарат рисдиплам с грудным молоком у человека. Исследования у крыс показали, что рисдиплам выводится с грудным молоком [23, 24].

Согласно данным доклинических исследований, фертильность у мужчин со СМА может быть нарушена в ходе терапии препаратом рисдиплам. В репродуктивных органах крыс и обезьян наблюдались дегенеративное поражение и снижение количества сперматозоидов. Показано, что влияние на сперматозоиды обратимо после отмены рисдиплама [25, 26].

Перед началом лечения рисдипламом рекомендуется с пациентами-мужчинами обсуждать стратегии сохранения фертильности. Мужчины могут рассмотреть возможность консервации спермы перед началом лечения или сделать это по прошествии как минимум 4 мес после завершения лечения рисдипламом. Мужчины, которые хотят завести ребенка, должны прекратить лечение рисдипламом как минимум на 4 мес [30]. На основании данных доклинических исследований влияния препарата рисдиплам на фертильность у женщин не ожидается. Однако перед началом терапии препаратом рисдиплам следует проверить статус беременности у женщин репродуктивного потенциала. Беременных следует четко проинформировать о потенциальном риске для плода [30].

Мужчинам и женщинам репродуктивного возраста следует соблюдать требования в отношении контрацепции: женщины детородного потенциала должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение как минимум 1 мес после приема последней дозы; мужчины и их партнерши детородного потенциала должны вместе использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение как минимум 4 мес после приема последней дозы пациентом-мужчиной [30].

Результаты клинических исследований рисдиплама

Рисдиплам изучали в одном завершенном исследовании фазы I (NCT02633709) у 25 здоровых добровольцев мужского пола, из которых 18 получали рисдиплам. Исследование состояло из трех частей: часть с однократным пероральным введением рисдиплама в возрастающих дозах (0,6—18 мг), включая поисковое исследование влияния пищи, и часть взаимодействия с итраконазолом у 8 испытуемых [2]. Цели этого первого исследования применения препарата у человека заключались в оценке безопасности, переносимости, ФК и ФД рисдиплама, влияния ингибитора цитохрома P450 3A (CYP3A) итраконазола на ФК рисдиплама у здоровых добровольцев мужского пола. Рисдиплам хорошо переносился при применении как натощак, так и после приема пищи. Он продемонстрировал линейную ФК в исследуемом диапазоне доз и многофазное снижение со средним конечным периодом полувыведения от 40 до 69 ч. Прием пищи не оказывал значимого влияния, а итраконазол оказывал лишь незначительное влияние на ФК в плазме крови, указывая на то, что CYP3A метаболизирует малую часть рисдиплама. Максимальная исследованная доза рисдиплама 18,0 мг приводила к расчетному максимальному увеличению уровня мРНК SMN2 приблизительно на 41% (95% ДИ: 27, 55%) [2].

В данном клиническом исследовании на здоровых добровольцах все примененные дозы рисдиплама хорошо переносились. Летальных исходов, СНЯ, досрочного прекращения участия в исследовании по причине НЯ зарегистрировано не было. Не наблюдалось клинически значимых изменений лабораторных параметров безопасности, основных показателей жизнедеятельности, ЭКГ, результатов офтальмологического обследования. Эти данные послужили основой для проведения исследований рисдиплама фаз II и III у пациентов со СМА, некоторые из этих исследований фазы II/III в настоящее время продолжаются (FIREFISH, SUNFISH, JEWELFISH и RAINBOWFISH) [25—28].

FIREFISH (NCT02913482) — открытое опорное клиническое исследование из двух частей без перерыва у младенцев со СМА 1-го типа [23]. Часть 1 представляла собой исследование с повышением доз у 21 младенца, основная цель — оценка безопасности рисдиплама у младенцев и определение дозы для части 2. Согласно протоколу, 4 из включенных младенцев (когорта A) должны были получать низкую дозу в течение более 12 мес для оценки долгосрочной безопасности при многократном введении препарата. В соответствии с протоколом допускался более быстрый переход остальных 17 пациентов (когорта B) к ожидаемой терапевтической дозе, использованной в части 2 [16]. Результаты части 1 исследования FIREFISH (сводные данные за 12 мес) пациентов показали, что 19/21 (90%) младенцев были живы без использования постоянной вентиляции легких и не имели значимых респираторных событий после 12 мес лечения. Под термином «респираторное событие» понимались трахеостомия или вентиляция легких в течение не менее 16 ч в день непрерывно в течение более 3 нед при отсутствии или после разрешения острого обратимого события. Могли получать питание перорально (самостоятельно или с использованием назогастрального зонда) после 12 мес лечения 18 (86%) из 21 младенца. До настоящего времени не было ни одного случая постоянной вентиляции легких/трахеостомии, а также событий, связанных с лекарственным препаратом, приводящих к его отмене. Могли сидеть без поддержки в течение не менее 5 с (оценка по шкале развития младенцев Бэйли, 3-е издание, BSID-III) 7 (33%) из 21 пациента; у пациентов когорты B — 1 из 17 смог поддерживать свой вес (оценка по шкале Хаммерсмита, HINE-2) и 9 (53%) — смогли удерживать голову в вертикальном положении (оценка по шкале HINE-2). На 12-м месяце 11 (59%) из 21 пациента имели ≥40 баллов при оценке по шкале детской больницы Филадельфии для оценки двигательных функций при нейромышечных заболеваниях у новорожденных (CHOP-INTEND) [16]. Достижение оценки в 40 баллов по шкале CHOP-INTEND является своеобразной границей, которую практически никогда не преодолевали пациенты со СМА 1-го типа при естественном течении заболевания.

Часть 2 исследования FIREFISH представляет собой опорное исследование рисдиплама в одной группе у 41 младенца со СМА 1-го типа в течение 24 мес с последующим открытым дополнительным исследованием. Набор пациентов в часть 2 был завершен в ноябре 2018 г., а наблюдение за пациентами должно было продолжаться не менее 5 лет. Основная цель части 2 — оценка эффективности терапии рисдипламом, которую проводили на основании достижения первичной конечной точки: доли младенцев, сидящих без поддержки после 12 мес лечения (сидение без поддержки в течение не менее 5 с). Результаты части 2 исследования FIREFISH через 12 мес показали, что 12 (29%) младенцев смогли сидеть без поддержки в течение 5 с, что означает достижение первичной конечной точки (p<0,001). В общей сложности 38 (93%) из 41 младенца были живы, а у 35 (85%) — отсутствовали значимые респираторные события. Младенцы достигли таких этапов моторного развития, как сидение и стояние, которые никогда не наблюдались у младенцев со СМА 1-го типа, не получавших лечение: 37 (90%) младенцев достигли увеличения общей оценки по шкале CHOP-INTEND более чем на 4 балла, 23 (56%) — после 12 мес лечения достигли >40 баллов (среднее изменение относительно исходного уровня общего балла по шкале CHOP-INTEND — 20 баллов), 35 (85%) младенцев, оставшихся в живых, сохраняли способность глотать после 12 мес лечения, не было никаких связанных с препаратом явлений по безопасности, требующих отмены лечения [17].

В общей сложности 62 пациента с СМА 1-го типа были включены в исследование FIREFISH (21 — в часть 1 и 41 — в часть 2), из них 58 получили терапевтическую дозу рисдиплама. Медиана возраста возникновения клинических признаков и симптомов СМА 1-го типа составила 1,5 (0,9—3,0) мес. Медиана возраста на момент включения в исследование составила 5,6 (2,2—6,9) мес, медиана времени между возникновением симптомов и приемом первой дозы — 3,7 (1,0—6,0) мес. Женского пола были 60% пациентов, представителями европеоидной расы — 57%, азиатской — 29% [30]. Исходное значение по шкале CHOP-INTEND составило 23 балла (8—37), индекса по шкале HINE-2 — 1,0 (0,0—5,0). Исходные демографические данные и характеристики заболевания пациентов в части 1 исследования сопоставимы с таковыми в части 2. Ключевые результаты эффективности рисдиплама у пациентов в исследовании FIREFISH части 1 и 2 через 12 и 24 мес после инициации терапии рисдипламом представлены в табл. 1 и на рис. 2 и 3.

Таблица 1. Ключевые результаты эффективности на 12-м и 24-м мес исследования FIREFISH, части 1 и 2, доля пациентов (90% ДИ)

Рис. 2. График Каплана—Мейера выживаемости без событий (FIREFISH части 1 и 2).

Цензурированы два пациента в части 2, поскольку рано осуществили визит 24 мес, 1 пациент был цензурирован после прекращения лечения и умер спустя 3,5 мес.

Рис. 3. Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем баллов по шкале CHOP-INTEND (FIREFISH части 1 и 2).

Данные о выживаемости и выживаемости без использования вентиляции легких были объединены для всех пациентов, получавших любую дозу рисдиплама в обеих частях исследования (n=62). Из 62 больных умерли 6 детей (4 — в течение первых 3 мес после включения в исследование), еще 1 отказался от лечения и умер через 3,5 мес. Для оценки конечных точек по эффективности (критерии двигательной функции и развития, кормление и использование ресурсов здравоохранения) были объединены данные пациентов, получавших терапевтическую дозу рисдиплама (все пациенты в части 2 и пациенты в части 1 из когорты B, получавшие высокие дозы препарата; n=58) (см. табл. 1).

Согласно оценке по шкале HINE-2, пациент, ответивший на терапию, характеризуется увеличением итоговой суммы на 2 балла, или достижением максимального показателя способности брыкаться, или увеличением на 1 балл по основным критериям двигательной функции (способность держать голову, переворачиваться, сидеть, ползать, стоять или ходить). У пациентов со СМА оценивался способ кормления, а именно способность принимать пищу через рот, что включало пациентов, которых кормили исключительно через рот (всего 41 пациент через 12 и 24 мес), и пациентов, которых кормили как через рот, так и с помощью назогастрального зонда (всего 8 пациентов через 12 мес и 7 — через 24 мес после инициации лечения рисдипламом) (см. табл. 1).

Под термином «госпитализация» понимались все госпитализации, которые длились как минимум 2 дня. Респираторным событием считалось достижение конечной точки постоянной вентиляции легких (трахеостомия, или >16 ч неинвазивной вентиляции легких в течение 1 сут, или интубация в течение более 21 дня подряд после разрешения острого респираторного события). Только 4 пациента достигли конечной точки по постоянной вентиляции легких до 24 мес. Тем не менее все эти 4 пациента достигли увеличения как минимум на 4 балла по шкале CHOP-INTEND по сравнению с их исходным уровнем (см. табл. 1) [30].

SUNFISH (NCT02908685) — двойное слепое плацебо-контролируемое опорное клиническое исследование у детей, подростков и молодых взрослых (2—25 лет) со СМА 2-го и 3-го типов [24]. SUNFISH состоит из двух частей: Часть 1 (n=51) — исследование по подбору дозы, оценивающее безопасность, переносимость, ФК и ФД различных уровней доз рисдиплама у пациентов со СМА 2-го и 3-го типов, способных и не способных к самостоятельному передвижению; часть 2 (n=180) — подтверждающее исследование, оценивающее безопасность и эффективность дозы рисдиплама, выбранной по результатам части 1, по сравнению с плацебо у пациентов со СМА 2-го и 3-го типов.

Часть 1 исследования SUNFISH включала пациентов в широком возрастном диапазоне и с различными клиническими характеристиками (различный изначальный функциональный уровень, наличие сколиоза и множественных контрактур крупных суставов), которые никогда ранее не включались в клинические испытания. У пациентов, получавших рисдиплам, зарегистрировано 2,5-кратное увеличение уровня полноразмерной мРНК SMN, продуцируемой геном SMN2, по сравнению с исходным. Эти результаты свидетельствуют о том, что рисдиплам способствует правильному сплайсингу мРНК SMN2 у пациентов со СМА. Поскольку низкий уровень белка SMN сопровождается потерей нервной и мышечной функции, эффекты рисдиплама на сплайсинг мРНК SMN2 подтверждают, что терапия воздействует на основную причину СМА. НЯ, в основном легкие, разрешались на фоне продолжения лечения и были связаны с основным заболеванием. Ни одно из связанных с препаратом НЯ не привело к прекращению участия в исследовании [19, 25].

После 12 мес лечения рисдипламом в терапевтической дозе было отмечено клинически значимое улучшение двигательных функций (шкала двигательных способностей, связанных с повседневными функциями, MFM32). Среднее изменение, по сравнению с исходным уровнем, составило 2,7 балла (95% ДИ: 1,5, 3,8). В части 1 исследования SUNFISH состояние двигательных функций в группе рисдиплама сравнивали с группой естественного течения СМА по шкале MFM32. Общее изменение баллов по шкале MFM32, по сравнению с исходным уровнем, после 12 и 24 мес было выше у пациентов, получавших рисдиплам (после 12 мес различие на 2,7 балла, p<0,0001; после 24 мес — на 4 балла, p<0,0001). В группе естественного течения заболевания отмечалось ухудшение двигательных функций, как и ожидалось для естественного прогрессирования СМА (после 12 мес среднее изменение 0,6 балла; после 24 мес среднее изменение 2,0 балла) [30].

Набор пациентов в часть 2 исследования SUNFISH был завершен в сентябре 2018 г.: 180 неамбулаторных пациентов со СМА 2-го (71%) или 3-го (29%) типа. Слепой период продолжался 52 нед, после чего пациенты, получавшие плацебо, начинали получать рисдиплам в терапевтической дозе, общая продолжительность наблюдения за пациентами должна была быть не менее 60 нед. Пациентов рандомизировали в соотношении 2:1 в группу лечения рисдипламом или группу плацебо. Пациенты были стратифицированы по возрастным группам (2—5, 6—11, 12—17 и 18—25 лет). Медиана возраста пациентов на момент начала лечения составила 9 (2—25) лет, медиана времени между возникновением первых симптомов СМА и приемом первой дозы — 102,6 (1—275) мес. Из 180 пациентов, включенных в исследование, 51% были женского пола, 67% — представителями европеоидной расы и 19% — азиатской. Группы хорошо сбалансированы по исходным демографическим и клиническим характеристикам, за исключением сколиоза (63,3% пациентов в группе рисдиплама и 73,3% — плацебо) [30].

Первичной конечной точкой в части 2 было изменение показателя по шкале MFM32, по сравнению с исходным уровнем, к 12-му месяцу от инициации терапии. Ключевой вторичной конечной точкой была доля пациентов с изменением общего балла MFM32 на 3 балла или более от исходного уровня к 12-му месяцу. Общий балл MFM32 выражается в процентах от максимально возможного балла, при этом более высокие баллы указывают на лучшую двигательную функцию. Еще одна ключевая вторичная конечная точка — пересмотренный модуль верхних конечностей — значения по шкале для оценки двигательной активности верхних конечностей у пациентов со СМА (RULM), которая позволяет оценить состояние двигательных функций проксимальных и дистальных отделов руки. Суммарное значение варьирует от 0 (невозможно выполнить все задания) до 37 баллов (все действия выполняются полностью без компенсаторных приемов) [25].

Проведенный первичный анализ результатов части 2 исследования SUNFISH после 12 мес лечения представлен на Конгрессе AAN 2020 (дата завершения сбора данных 06.09.19). Значения по шкале MFM32, по сравнению с исходным уровнем, были значительно выше у пациентов, получавших рисдиплам, чем у получавших плацебо (Δ=1,55 балла, p=0,0156) (табл. 2). Пациенты в возрасте 2—5 лет, получавшие рисдиплам, продемонстрировали наибольшее увеличение баллов по шкале MFM32 по сравнению с группой плацебо (на >3 балла у 78,1 и 52,9% соответственно). Пациенты старше 18 лет достигли стабилизации заболевания (изменение от исходного уровня по общему баллу MFM32 составило >0 баллов: 57,1 и 37,5% соответственно). У пациентов со СМА 2-го и 3-го типов наблюдалось сопоставимое улучшение, по сравнению с исходным уровнем, согласно оценке по шкале MFM32 (1,54 балла, 95% ДИ: 0,06, 3,02 и 1,49 балла, 95% ДИ: –0,94, 3,93 балла соответственно) по сравнению с группой плацебо [20, 25, 30].

Таблица 2. Эффективность лечения пациентов с поздней манифестацией СМА через 12 мес лечения (исследование SUNFISH часть 2)

Согласно оценке по шкале RULM, рисдиплам статистически значимо улучшал функцию верхних конечностей через 12 мес по сравнению с плацебо (Δ=1,59 балла, p=0,0028). Пациенты в возрасте 2—5 лет имели наибольшее увеличение баллов по шкале RULM (3,41 балла, 95% ДИ: 1,55, 5,26 балла), улучшение также отмечалось у пациентов старше 18 лет (1,74 балла, 95% ДИ: –1,06, 4,53 балла) [20, 25, 30]. Лица, осуществляющие уход, и пациенты старше 12 лет отметили увеличение независимости после лечения рисдипламом. Ни одно из связанных с лечением явлений безопасности не привело к прекращению участия в части 2 исследования SUNFISH [20].

JEWELFISH — многоцентровое открытое исследование для оценки безопасности, переносимости, ФК и ФД при приеме внутрь рисдиплама 1 раз в сутки у пациентов со СМА в возрасте от 6 мес до 60 лет, ранее включенных в исследование MOONFISH с модификатором сплайсинга RO-6885247 (NCT02240355) или ранее получавших лечение нусинерсеном, олезоксимом или онасемноген абепарвовеком [26]. Набор пациентов завершен, наблюдение за ними продолжается [22, 26, 30]. Из 174 пациентов, включенных в исследование, 76 ранее получали терапию нусинерсеном (9 пациентов со СМА 1-го типа, 43 — со СМА 2-го типа и 24 — со СМА 3-го типа) и 14 ранее получали онасемноген абепарвовек (4 пациента со СМА 1-го типа и 10 — со СМА 2-го типа). Медиана возраста пациентов на момент приема первой дозы рисдиплама 14 (1—60) лет. Исходно у 83% из 168 пациентов в возрасте 2—60 лет выявлен сколиоз (у 39% — тяжелый), у 63% — показатель по расширенной шкале оценки двигательной функции Хаммерсмита (HFMSE) составлял <10 пунктов. В исследовании также принимали участие 16 амбулаторных пациентов (2—46 лет). После 4 нед терапии рисдипламом у пациентов отмечалось увеличение уровня белка SMN в крови >2 раз, по сравнению с исходным уровнем, которое сохранялось на протяжении периода лечения (не менее 2 лет) [30].

Поисковые точки эффективности оценивали по шкалам MFM32 и RULM для пациентов в возрасте 2—60 лет, и BSID-III и HINE-2 — младше 2 лет и в тесте с 6-минутной ходьбой у амбулаторных пациентов в возрасте старше 6 лет. На момент первичного анализа, запланированного на 24-й месяц лечения, пациенты в возрасте 2—60 лет показали стабилизацию двигательных функций (по шкалам MFM-32 и RULM n=137 и n=133 соответственно). Пациенты младше 2 лет (n=6) сохраняли или приобретали такие двигательные навыки, как способность держать голову, переворачиваться или сидеть без поддержки. В тесте 6-минутной ходьбы среднее улучшение составило 30,88 м (95% ДИ: –5,54, 67,29). Все амбулаторные пациенты сохранили способность ходить. Данные о безопасности, полученные в исследовании JEWELFISH, соответствуют установленному профилю безопасности рисдиплама у пациентов, ранее не получавших лечение по поводу СМА [30].

RAINBOWFISH — открытое многоцентровое исследование с одной группой для изучения эффективности, безопасности, ФК и ФД рисдиплама у новорожденных с генетически диагностированной досимптомной СМА в возрасте от рождения до 6 нед (на момент введения первой дозы) [27]. В исследование включались новорожденные с предсимптомной СМА, независимо от количества копий SMN2, которые будут получать рисдиплам в течение 24 мес, с последующим дополнительным исследованием продолжительностью 36 мес, набор пациентов проводился во всем мире. Первичные анализы будут проведены, когда последний включенный новорожденный достигнет 12 мес лечения. Первичная конечная точка — доля младенцев с двумя копиями гена SMN2, способных сидеть без поддержки после 12 мес лечения. Вторичные конечные точки — долгосрочная оценка двигательного и прочего развития. Ожидается, что исследование RAINBOWFISH предоставит ценную информацию о раннем введении рисдиплама наряду с продолжающимися исследованиями FIREFISH (СМА 1-го типа), SUNFISH (СМА 2-го и 3-го типов) и JEWELFISH (все типы СМА и предыдущее лечение олезоксимом, онасемноген абепарвовеком или терапией, нацеленной на сплайсинг SMN2) [28].

На сегодняшний день ни отдельные пациенты, ни когорты ни в одном из исследований не соответствовали критериям прекращения лечения. В настоящее время пациенты из первой и второй частей клинических исследований FIREFISH и SUNFISH были переведены на длительную терапию в рамках дизайна исследований. Часть 2 исследования FIREFISH достигла первичной конечной точки, т.е. числа пациентов, сидящих без поддержки в течение не менее 5 с (шкала BSID-III) после 12 мес лечения (29% пациентов), что недостижимо у пациентов со СМА 1-го типа без лечения [17, 29]. Часть 2 исследования SUNFISH также достигла первичной конечной точки по общему изменению значений по шкале MFM32 по сравнению с исходным уровнем, что было статистически значимо выше у пациентов, получавших рисдиплам, чем в группе плацебо (Δ=1,55, p=0,0156) [20].

Показания к применению рисдиплама

Рисдиплам впервые был одобрен FDA 7 августа 2020 г. для лечения пациентов в возрасте 2 мес и старше с СМА. Препарат Эврисди (рисдиплам) был зарегистрирован в Российской Федерации с показаниями для лечения СМА у взрослых и детей, а с 2023 года показания были расширены — разрешено применение с рождения [30]. В марте 2021 г. рисдиплам также получил одобрение в ЕС для лечения пациентов в возрасте ≥2 мес со СМА 1, 2 или 3-го типа или имеющих от одной до четырех копий гена SMN2 [31]. Поскольку рисдиплам является модулятором сплайсинга гена SMN2, он чувствителен к количеству копий гена SMN2. Рисдиплам не исследовался у пациентов со СМА с одной копией гена SMN2.

Клинически значимых межлекарственных взаимодействий при применении рисдиплама с другими лекарственными средствами не выявлено, кроме препаратов, влияющих на CYP3A4 [2, 30, 31].

Заключение

На основании результатов доклинических и клинических исследований у здоровых добровольцев и пациентов со СМА, установлен потенциал рисдиплама для применения в качестве нового препарата для лечения пациентов со СМА 1, 2 и 3-го типов, что привело к его одобрению Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA), Европейской комиссией (EC), в Российской Федерации (26.11.2020 года) и в более 50 странах в мире [30]. До одобрения рисдиплама FDA зарегистрированные варианты терапии СМА были ограничены нусинерсеном МНН (Спинраза ТН), вводимым интратекально антисмысловым олигонуклеотидом [32] и генной терапией онасемноген абепарвовеком МНН (Золгенсма ТН), который вводится внутривенно [33, 34]. Таким образом, по-прежнему существует высокая неудовлетворенная потребность в альтернативных методах лечения СМА (большинство пациентов со СМА не получают терапию, модифицирующую заболевание), особенно с удобными способами введения и системным распределением.

Недавние клинические исследования рисдиплама (FIREFISH, SUNFISH, JEWELFISH, RAINBOWFISH), в которых приняли участие более 450 пациентов (в возрасте от нескольких дней до 60 лет с разной степенью тяжести заболевания и разным уровнем функциональных способностей, с наличием или отсутствием контрактур и сколиоза (включая тяжелую форму сколиоза), неамбулаторные и амбулаторные, ранее не получавшие лечение или получавшие), показали, что он хорошо переносится пациентами со СМА. Не наблюдалось никаких связанных с лечением отклонений по безопасности, требующих прекращения участия в исследовании. Данные из реальной клинической практики — по всему миру более 11 тыс. пациентов получают терапию рисдипламом — также подтверждают безопасность и хорошую переносимость препарата.

Рисдиплам предназначен для приема внутрь и широко распределяется в ЦНС и периферических тканях. Восстановление уровня белка SMN у пациентов со СМА путем увеличения продукции сплайсинга пре-мРНК SMN2 для включения экзона 7 в транскрипт мРНК с целью увеличения экспрессии полноразмерного белка из гена SMN2 является действенным терапевтическим подходом для пациентов со СМА. На сегодняшний день по-прежнему высоки неудовлетворенные медицинские потребности при СМА (большинство пациентов со СМА в мире до сих пор не получают терапию, модифицирующую течение заболевания; существует множество препятствий для доступа к терапии, например бюрократические, финансовые и др.; скрининг новорожденных проводится только в нескольких странах, но не во всем мире, а также поскольку разработанные в настоящее время методы лечения не могут полностью вылечить пациента со СМА). Благодаря тому, что рисдиплам можно принимать per os, он имеет значительные перспективы для применения у детей, а также у пациентов со СМА с тяжелым сколиозом.

Конфликт интересов. Д.В. Влодавец является главным исследователем в клинических исследованиях СМА для компании F. Hoffmann-La Roche (FIREFISH — NCT02913482; SUNFISH — NCT02908685; RAINBOWFISH — NCT03779334). Также является главным исследователем в клинических исследованиях компаний PTC Therapeutics, Novartis, NS Pharma, Sarepta Therapeutics, Biogen, Pfizer, Modis, Biocad.

Conflicts of interest. D. Vlodavets is a principal investigator in SMA clinical studies for F. Hoffmann-La Roche (FIREFISH — NCT02913482; SUNFISH — NCT02908685; RAINBOWFISH — NCT03779334). He is also a principal investigator in clinical studies for PTC Therapeutics, Novartis, NS Pharma, Sarepta Therapeutics, Biogen, Pfizer, Modis Therapeutics, BIOCAD.