Нарушение сна является одной из значимых проблем клинической медицины, зачастую ускользающей от внимания врачей многих специальностей [1, 2]. Как правило, специалисты уделяют больше внимания состоянию здоровья в период бодрствования, упуская из вида известный факт, что нарушения сна оказывают значимое влияние на качество бодрствования и течение различных заболеваний (медицина сна). У пожилых наблюдаются возрастные изменения сна, включая фазовое опережение сна, уменьшение длительности медленноволнового сна, что приводит к его фрагментации и раннему пробуждению [3]. Инсомния у пожилых сочетается с коморбидными расстройствами и дополнительным приемом лекарств. Когда пожилые пациенты жалуются на «бессонницу», важно выявить поддающиеся лечению заболевания и прием препаратов, которые могут быть причиной инсомнии, прежде чем начинать использование гипнотиков. Кроме того, необходим скрининг первичных нарушений сна, включая синдром апноэ во сне, синдром беспокойных ног и расстройства поведения во время сна с быстрым движением глаз.
Одной из частых причин инсомнии у пожилых является тревожное расстройство, обусловленное снижением адаптации к экзо- и эндогенным стрессорам [4, 5], что проявляется трудностью с засыпанием и поддержанием сна, ранним окончательным пробуждением. Нормализация сна у пожилых является важнейшим компонентом повышения качества жизни и снижения риска преждевременной смерти и бытового травматизма.
Важным признаком неврологической дисфункции, также ускользающим от внимания практикующих врачей, является метеочувствительность, которую можно отнести к дезадаптационным или стресс-индуцированным расстройствам [6, 7]. Метеочувствительность может значительно снижать повседневную активность из-за нестабильности функционирования сердечно-сосудистой системы (колебания артериального давления, сердечные аритмии) и развития симптоматики, как обусловленной цереброваскулярной патологией, так и не связанной с состоянием церебральной гемодинамики (например, первичные головные боли, мигренозная аура без головной боли, которые нередко расцениваются как вторичные из-за артериальной гипо- или гипертензии). Изменение атмосферного давления может провоцировать приступы болезни Меньера [8]. Дезадаптация сопровождается развитием тревоги и потребностью в дополнительной антигипертензивной терапии или увеличением дозы «вегетотропных» препаратов, нередко содержащих фенобарбитал.
Ввиду недостаточного внимания врачей первичного звена к инсомнии и метеочувствительности эти важнейшие стресс-индуцированные состояния становятся причиной самолечения пациентов. Перечень препаратов, которыми пациенты стремятся улучшить сон и снизить метеочувствительность, помимо антигипертензивных средств, включает антигистаминные, бензодиазепины, атипичные нейролептики, нейропротекторы, ноотропы, биологически активные добавки и другие средства, часть из которых неэффективна, а другие способны вызывать дневную сонливость, повышение риска падений и усугубление когнитивных нарушений.
Ввиду вышеописанного исключительную клиническую значимость приобретает необходимость поиска препарата, обладающего стресс-протективным эффектом (улучшение сна, снижение метеочувствительности), но не вызывающего сонливость и увеличение риска падений. В отечественной практике таким препаратом с более чем 60-летней историей является синтетический аналог гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) — аминофенилмасляной кислоты гидрохлорид (АФМК) Анвифен, показавший высокую эффективность при лечении различных состояний, обусловленных дефицитом активности стресс-лимитирующих систем [6, 9—14]. Препарат выпускается в желатиновых капсулах, что замедляет начало действия по сравнению с иными формами АФМК, в частности в таблетках. За всю историю применения препарата не было описаний негативного влияния АФМК на желудочно-кишечный тракт при использовании таблетированных (не защищенных капсулой) форм препарата.
Цель исследования — изучение эффективности Анвифена в капсулах и порошке у пожилых пациентов при лечении инсомнии и сопутствующей метеочувствительности как коморбидных стресс-индуцированных расстройств.
Материал и методы
Всего скрининг прошли 94 пациента, из которых в исследование были включены 67 больных в возрасте 60—70 лет, рандомизированных на две группы: 33 пациента 1-й группы (20 мужчин, 13 женщин) принимали Анвифен в капсулах; 34 пациента 2-й группы (19 мужчин, 15 женщин) — Анвифен в порошке. Средний возраст в 1-й группе 62 [61; 65] года, во 2-й — 63 [60; 66] года (p=0,28).
Критерии включения: возраст 60—70 лет; наличие инсомнии с оценкой по анкете субъективных характеристик сна <22 баллов; наличие метеочувствительности, значимо влияющей на повседневную активность.
Критерии невключения: наличие соматического заболевания или боли, влияющих на продолжительность и качество сна; значения по Краткой шкале оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination, MMSE) 24 балла и ниже; языковый барьер; регулярный прием психотропных препаратов или препаратов, обладающих седативным эффектом.
Пациенты 1-й группы принимали Анвифен по 250 мг (1 капсула) утром и днем, 500 мг (2 капсулы) в 22 ч, при ночном пробуждении — дополнительно 250 мг препарата (1 капсула). Пациенты 2-й группы принимали Анвифен в порошке (извлекая его из капсулы) по 250 мг утром и днем, 500 мг в 22 ч, при ночном пробуждении — дополнительно 250 мг препарата без капсулы. Длительность лечения составила 4 нед.
Методы исследования: анкета балльной оценки субъективных характеристик сна [15] за предшествующие 3 мес (норма — оценка выше 22 баллов), оценка метеочувствительности по числовой ранговой шкале (ЧРШ), в соответствии с которой 0 мм — отсутствие метеочувствительности, 100 мм — максимально негативное влияние метеочувствительности на повседневную активность за предшествующие 3 мес. Также оценивалось время от ночного приема Анвифена до наступления сна по 3-балльной шкале: «быстро», «долго», «очень долго». Обследование проводилось до начала лечения и после его окончания. Протокол исследования одобрен локальным Этическим комитетом Казанского федерального университета.
Статистическая обработка данных проведена с использованием программных пакетов Excel и Statistica 12.0. Перед началом набора данных был проведен анализ мощности исследования. Проверка на нормальность распределения признака осуществлялась с помощью W-теста Шапиро—Уилка. Описательный анализ включал определение медианы и квартилей (Me [Q1; Q3]) для ненормально и несимметрично распределенных параметров. Сравнительный анализ связанных групп основывался на определении достоверности разницы показателей T-критерию Вилкоксона, для оценки несвязанных групп использовался метод Манна—Уитни. Критический уровень значимости (p) при проверке статистических гипотез в исследовании принимался за 0,05.
Результаты
До лечения средний балл анкеты оценки субъективных характеристик сна составил 13 [12; 13] в 1-й группе и 12 [12; 13] во 2-й, статистически значимые отличия отсутствовали (p=0,97). Среднее значение метеочувствительности по ЧРШ в 1-й группе составило 75 [74; 78] мм, во 2-й — 77 [74; 78] мм без значимых межгрупповых отличий (p=0,26). Метеочувствительность проявлялась ощущением неопределенной дурноты (пациенты часто описывали ее как «головокружение»), астенией, головной болью с клиническими характеристиками головной боли напряжения [16], нестабильностью артериального давления, тревожностью при изменении погоды (атмосферного давления).
После завершения курса лечения в 1-й группе оба показателя статистически значимо улучшились по сравнению с исходными: оценка по анкете субъективных характеристик сна повысилась до 22 [21; 23] (p=0,0001) баллов, оценка метеочувствительности снизилась до 31 [30; 34] мм (p=0,0001). Во 2-й группе оценка по анкете субъективных характеристик сна повысилась до 25 [24; 25] баллов (p=0,0001), оценка метеочувствительности снизилась до 32 [32; 34] мм (p=0,0001). При оценке субъективных характеристик сна между группами выявлены отличия по показателям «качество сна» (p=0,00027) и «качество пробуждения» (p=0,0001), которые оказались лучше у пациентов, принимавших Анвифен в порошке (табл. 1 и 2).
Таблица 1. Показатели анкеты оценки субъективных характеристик сна, баллы, Me [Q1; Q3]
| Показатель | 1-я группа (n=33) | p2 | 2-я группа (n=34) | p1 | p2 | p3 | ||
| до лечения (среднее) | во время лечения | до лечения | во время лечения | |||||
| Время засыпания | 2 [2; 2] | 3 [3; 4] | 0,0001 | 2 [2; 2] | 4 [3; 4] | 0,72 | 0,0001 | 0,46 |
| Продолжительность сна | 3 [2; 3] | 4 [4; 4] | 0,0003 | 3 [2; 3] | 4 [3,5; 4] | 0,79 | 0,0001 | 0,92 |
| Ночные пробуждения | 2 [2; 2] | 3 [3; 3] | 0,0004 | 2 [2; 2] | 4 [4; 4] | 0,75 | 0,0001 | 0,08 |
| Сновидения | 2 [2; 2] | 4 [3; 4] | 0,0001 | 2 [2; 2] | 4 [3; 4] | 0,74 | 0,0001 | 0,89 |
| Качество сна | 2 [2; 2] | 4 [4; 4] | 0,0001 | 2 [2; 2] | 5 [4; 5] | 0,95 | 0,00001 | 0,00027 |
| Качество пробуждения | 2 [2; 2] | 4 [3; 4] | 0,0001 | 2 [2; 2] | 5 [4; 5] | 0,68 | 0,00001 | 0,00001 |
| Общее | 13 [12; 13] | 22 [21; 23] | 0,00001 | 12 [12; 13] | 25 [24; 25] | 0,97 | 0,000001 | — |
Примечание. p1 — значимость различий между группами до лечения; p2 — значимость различий в группах до и после лечения; p3 — значимость различий между группами после лечения.
Таблица 2. Оценка метеочувствительности по ЧРШ, мм, Me [Q1; Q3]
| 1-я группа | 2-я группа | p1 | p2 | ||
| до лечения | после лечения | до лечения | после лечения | ||
| 75 [74; 78] | 31 [30; 34] | 77 [74; 78] | 32 [32; 34] | 0,26 | 0,42 |
| p3А=0,00001 | p3В=0,000001 | ||||
Примечание. p1 — значимость различий между подгруппами до лечения; p2 — значимость различий между подгруппами после лечения; p3 — значимость различий между показателями одной подгруппы до и после лечения.
Скорость наступления сна после приема Анвифена при ночном (утреннем) пробуждении в 1-й группе 19 пациентов оценили как «долго», 14 — «очень долго», во 2-й группе: «быстро» — 28, «долго» — 6. Переносимость препарата пациенты обеих групп оценили как хорошую, каких-либо нежелательных явлений не отмечено.
Обсуждение
Инсомния является частным проявлением дезадаптационного синдрома (дистресс), который рано или поздно может привести к развитию устойчивой патологии. Существует тесная связь между инсомнией, депрессией и тревогой, при этом причинно-следственные отношения могут быть разнонаправленными [17—19]. Одним из механизмов развития стресс-индуцированных расстройств является дефицит стресс-лимитирующей ГАМКергической системы, что делает назначение ГАМКергических препаратов патогенетически обоснованным [20], но не лишенным риска значимых побочных эффектов, таких как избыточная сонливость и возрастание риска падений [21]. Анвифен, обладая выраженным анксиолитическим эффектом, не вызывает сонливости (по результатам наших многолетних наблюдений и данным анализа литературы). Весьма интересны результаты анкеты балльной оценки субъективных характеристик сна по пунктам «качество сна» и «качество пробуждения» по окончании лечения, которые значимо отличаются у пациентов двух групп. Анализируя этот раздел исследования, можно заключить, что Анвифен оказывает положительное влияние на сон, а прием препарата в порошке ускоряет наступление сна, что позволяет увеличить время сна, сокращая время ночного бодрствования, по сравнению с приемом препарата в капсуле. Прием препарата в капсуле требует большего времени для наступления сна, что сокращает его продолжительность и сказывается на оценке по критериям «качество сна» и «качество пробуждения». Все пациенты отметили переносимость препарата как хорошую, нежелательных эффектов не зафиксировано.
Другим значимым внешним фактором, влияющим на состояние здоровья, является метеочувствительность. Известно, что изменение погоды влияет на психологическое состояние человека [22]. При отсутствии воздействия экстремальных температур ключевым аспектом метеочувствительности является изменение барометрического давления [23—26], которое предъявляет высокие требования к автономной реактивности. По сути нулевая отметка на тонометре для измерения артериального давления соответствует величине атмосферного давления, и измеряя артериальное давление, мы определяем, насколько оно выше атмосферного. Если атмосферное давление изменяется (стрессорный фактор), вегетативная регуляция должна привести артериальное давление в соответствие с новым нулевым уровнем (эустресс). При вегетативной дизрегуляции (дистресс) неадекватная реакция приводит к артериальной гипер- или гипотензии, что проявляется типичными субъективными симптомами (дурнота, головная боль, заложенность ушей, неустойчивость тела, тревожность) и объективными признаками (артериальная гипер- или гипотензия, тахи- или брадикардия, аритмии). Назначение в такой ситуации ГАМКергического препарата для активации стресс-лимитирующей системы патогенетически оправдано. Выраженное снижение метеочувствительности во время лечения Анвифеном свидетельствует о значимости ГАМКергической системы для поддержания нормальной вегетативной реактивности [20]. Полученные нами данные позволили рекомендовать пациентам с метеочувствительностью даже без нарушений сна эпизодический прием Анвифена в дни перемены погоды как альтернативу препаратам, обладающим седативным эффектом. Показанием для назначения препарата в этой ситуации может быть астеническое состояние, всегда сопровождающее метеочувствительность.
Весьма важным аспектом является то, что Анвифен, по мнению пациентов, не вызывает сонливости и снижения работоспособности. Указанный в инструкции по медицинскому применению препарата Анвифен «активирующий» эффект иногда ошибочно расценивается как психостимуляция, что вызывает опасения у части врачей и пациентов. На самом деле, пациенты с астеническими и тревожно-невротическими состояниями имеют сниженный уровень повседневной активности, который за счет эффекта Анвифена возрастает до нормального, что, по сравнению с исходным сниженным уровнем, расценивается как активация.
Заключение
ГАМКергический препарат Анвифен как активатор стресс-лимитирующих систем, не обладающий седативным эффектом, показал высокую эффективность при лечении двух коморбидных состояний пожилого возраста — инсомнии и метеочувствительности. Использование препарата в форме порошка позволяет ускорить время наступления эффекта препарата, не увеличивая нежелательные эффекты. Одним из вариантов такой формы в перспективе может быть форма саше.
Работа выполнена за счет средств Программы стратегического академического лидерства Казанского (Приволжского) федерального университета (Приоритет-2030).
This work was supported by the Kazan Federal University Strategic Academic Leadership Program (PRIORITY-2030).
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.