Саркома Юинга (СЮ) является второй по частоте злокачественной опухолью костной системы, она встречается в длинных трубчатых костях в 47% случаев, в плоских костях таза в 29%, в ребрах и позвонках в 12% и в нижней челюсти и черепе в 9% случаев [1, 12].
Впервые СЮ была описана в 1921 г. американским онкологом J. Ewing как «диффузная гемангиоэндотелиома кости». С тех пор многие исследователи пытались установить истинный гистогенез этой опухоли. Исходя из морфологических, иммуногистохимических признаков и данных электронной микроскопии, это новообразование представляет собой «примитивную мезенхимальную опухоль с мультипотентной дифференцировкой» [17].
Этот феномен был подтвержден исследованиями на клеточных линиях и срезах ткани [14—16]. Опухоль со схожей гистологической картиной, иммуногистохимическими и молекулярно-генетическими признаками была описана и в мягких тканях [20].
В совокупности с другими современными исследованиями [специфические транслокации t(11;22) и t(21;22)] это дало основание все шире применять в литературе термин «опухоль семейства СЮ» [1, 3].
Пик заболеваемости «костной» СЮ приходится на возраст 5—13 лет. В 75% случаев данные опухоли возникают у лиц в возрасте до 20 лет. СЮ составляет 6—9% всех злокачественных костных опухолей у детей. Отмечается некоторое преобладание пациентов мужского пола, соотношение лиц мужского и женского пола составляет 1,6:1 [4, 12].
СЮ имеет достаточно агрессивное течение, в 30% случаев проявляется мультицентрично, в 14—45% случаев при обнаружении первичного очага уже имеются отдаленные метастазы [5, 12].
Гистопатологическими характеристиками СЮ являются монотонные слои мономорфных округлых клеток со скудной цитоплазмой, округлые ядра, мелкие нуклеолы. Характерной патоморфологической особенностью является наличие PAS (periodic acid-Shiff staining)-положительных гранул в цитоплазме клеток опухоли, что указывает на наличие гликогена и является отличительной чертой от таких схожих опухолей, как лимфома, рабдомиосаркома. Молекулярно-генетический анализ выявляет патогномоничные хромосомные транслокации t(11:22)(q24;q12). Иммуногистохимическая экспрессия CD99, трансмембранный протеин, кодированный геном MIC-2, являются дополнительной информацией, подтверждающей диагноз [9—12].
В основании черепа встречаются как первичная, так и метастатическая СЮ.
Нами проведен сравнительный анализ первичной и метастатической СЮ основания черепа у больных, оперированных в одной клинике.
Материал и методы
С 2003 по 2011 г. в НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко оперированы 9 больных с СЮ основания черепа. В 5 случаях опухоль была первичной, в 4 — имела метастатический генез.
Первичная СЮ основания черепа, по сравнению с метастатической, возникает в более молодом возрасте. У 3 больных первичная СЮ основания черепа была выявлена в возрасте до 3 лет, у одного — в 16 лет и у одного — в возрасте 58 лет (табл. 1).
Больные с метастазами в основании черепа были в возрасте от 13 до 20 лет. При этом первичные опухоли у них возникали в возрасте от 11 до 14 лет. Промежуток с момента обнаружения первичной опухоли до проявления метастаза в основании черепа составлял от 24 мес до 8 лет.
В нашей группе больных преобладали пациенты мужского пола. Соотношение пациентов мужского и женского пола составляло 5:4 (1,25:1).
В дифференциальной диагностике первичной и метастатической СЮ ключевую роль играет анамнез. Во всех случаях метастатического поражения основания черепа были анамнестические данные о первичной опухоли и информация о проведенном ранее лечении по поводу первичного очага.
Локализация опухоли основания черепа определялась по данным КТ и МРТ. В 3 случаях больным выполнялись как КТ, так и МРТ. КТ во всех случаях выявляла остеолитические изменения в виде деструкций костных структур с образованием дефектов с неровными контурами и мелкими костными включениями в опухоли (рис. 1).
По данным МРТ опухоли имели преимущественно гетерогенное многоузловое строение, содержали кисты, очаги некроза и кровоизлияния. Ткань опухоли гиперинтенсивна относительно мозга и гипоинтенсивна относительно ликвора в режиме Т2, гипоинтенсивна относительно мозга и гиперинтенсивна относительно ликвора в режиме Т1. При внутривенном контрастировании опухоль негомогенно интенсивно накапливает контрастное вещество (рис. 2).
Данные КТ и МРТ при первичной СЮ практически не отличаются от таковых при метастатических опухолях. При последних чаще встречаются очаги некроза и кистозные трансформации.
Из структур основания черепа как при первичной СЮ, так и при метастазах чаще в патологический процесс вовлекались пирамида височной кости и клиновидная кость (табл. 2).
В нашем наблюдении из 4 метастазов в 2 случаях опухоль поражала основную кость, в 2 — пирамиду височной кости.
Из первичных опухолей в 2 случаях опухоль исходила из пирамиды височной кости, в одном случае из затылочной кости с распространением на области затылочного мыщелка и яремного отверстия. В одном наблюдении поражалась основная кость.
У одного больного опухоль распространялась на лобную, височную, клиновидную кости.
Клиническая картина обусловлена локализацией и распространенностью новообразования и не зависит от его первичности или вторичности. Если в литературе преимущественно описываются случаи поражения свода черепа, сопровождающиеся головной болью, повышением внутричерепного давления, то при поражении основания черепа на первый план выступают симптомы поражения черепных нервов.
Общемозговая симптоматика в виде головной боли, тошноты и рвоты наблюдалась в 2 случаях (табл. 3).
При поражении основной кости преимущественно возникали глазодвигательные нарушения и нарушения чувствительности на лице. При локализации опухоли в области пирамиды височной кости клиническая картина складывалась из симптомов поражения лицевого и слухового нервов.
В одном случае при поражении затылочной кости с распространением опухоли в область яремного отверстия, мыщелка затылочной кости и на пирамиду височной кости отмечалось поражение нервов IV, V, VII, IX, X, XII.
Результаты
Во всех 9 случаях было применено комбинированное лечение, включающее хирургическое удаление опухоли с последующими курсами химиотерапии и лучевой терапией. При хирургических вмешательствах стремились к максимальному удалению опухоли. Если при опухолях свода черепа тотальное удаление образования не представляет сложности, то при опухолях основания черепа часто это невозможно ввиду вовлечения функционально важных структур. В 7 случаях опухоль удалялась транскраниальным доступом: в 3 — субтотально, в 4 — тотально.
В 2 случаях осуществлялся эндоскопический трансназальный доступ к опухолям основной кости. У одного из этих больных оперативное вмешательство ограничилось биопсией и удалением доступной части опухоли из клиновидной пазухи. Основная часть опухоли располагалась в медиальных отделах средней черепной ямки, в кавернозном синусе, вследствие чего было принято решение воздержаться от ее удаления. В другом случае было выполнено эндоскопическое субтотальное удаление опухоли.
В 3 случаях проводилась химиотерапия по схеме RCT I, в 5 — по схеме RCT II. Число курсов колебалось от 8 до 10. В одном случае после выписки из клиники дальнейшую судьбу пациента проследить не удалось. В остальных 8 случаях после курсов химиотерапии проводилась лучевая терапия с СОД от 30 до 50 Гр.
После оперативных вмешательств 8 из 9 больных наблюдались от 11 до 92 мес. При метастатических опухолях катамнез составлял от 11 до 34 мес, при первичных опухолях — от 18 до 92 мес. С пациентом 58 лет с первичной опухолью пирамиды височной кости после выписки из клиники связь была утеряна. Рецидив метастатической опухоли в область пирамиды височной кости наблюдался у одного больного через 7 мес после удаления метастаза. Больной скончался через 7 мес после повторной операции вследствие генерализации онкологического процесса. 2 больных с метастазами в область основной кости скончались в течение 3 лет после удаления метастаза вследствие экстракраниальных метастазов. Больной с метастазом в область пирамиды височной кости наблюдается в течение 14 мес без признаков рецидива и экстракраниальной генерализации. В группе больных с первичной СЮ основания черепа признаков рецидива не наблюдается.
Все 9 случаев СЮ микроскопически были представлены опухолью, состоящей из мелких округлых клеток правильной формы, содержащих округлые или овальные ядра с высоким ядерно-цитоплазматическим отношением, разделенных фиброзными прослойками. Заключенная в клеточных ядрах дисперсия хроматина придает им характерный «зеркальный» вид. Митотическая активность в клетках СЮ во всех случаях была низкой. В 2 случаях первичной и 3 — метастатической СЮ определялись выраженные некрозы опухолевой ткани. Особенности морфологии опухоли (практически во всех случаях) затрудняли постановку диагноза СЮ только на основании морфологии, требовалось проведение дифференциальной диагностики с другими мелкоклеточными злокачественными опухолями (нейробластомой, рабдо- и лейомиосаркомой, лимфомой и т.д.).
Во всех случаях опухолевые клетки экспрессировали на мембранах поверхностный маркер СD99 (р30/32MIC2), а также виментин (рис. 3).
При проведении FISH-исследования в 90—95% опухолевых клеток определялась транслокация между хромосомами 11 и 22 [(t(11; 22) (q24; q12)], что является патогномоничным симптомом СЮ (рис. 4).
Обсуждение
В 90% случаев СЮ возникает в возрасте до 20 лет, пик заболеваемости приходится на возраст 5—13 лет [8]. Редко описывается СЮ у больных старшего возраста. В серии из 14 наблюдений, описанной K. Desai и соавт. [13], самый молодой пациент был в возрасте 18 мес, старший — 40 лет. Средний возраст больных был 14,5 года, и в подавляющем большинстве случаев заболевание проявлялось в возрасте до 30 лет. В литературе [25] имеется единственное описание случая СЮ черепа у пациента 54 лет.
Чаще заболевание наблюдается у пациентов мужского пола. По данным литературы [8], соотношение мужчин и женщин составляет 1,6:1—1,8:1.
В нашей серии соотношение мужчин и женщин составляло 1,2:1.
Первичная СЮ чаще поражает диафизы длинных костей (47%), кости таза (29%), ребра и позвонки (12%). Поражение черепа при СЮ встречается с частотой от 6 до 9%. Опухоль чаще поражает лобную и теменную кости. Реже в патологический процесс вовлекаются чешуя височной кости и сосцевидный отросток, решетчатая кость, глазница, пирамида височной кости [1, 3, 7, 9].
Описаны единичные случаи поражения основания черепа как первичной СЮ, так и ее метастазами. С начала прошлого века описано всего 36 случаев первичной СЮ черепа. Из них поражение основания черепа было в 13 (36,1%) случаях [13]. В этой группе поражение пирамиды височной кости наблюдалось в 6 случаях, глазницы — в 4, сосцевидного отростка — в 2, решетчатой кости — в 1 [13].
СЮ обладает высокой склонностью к метастазированию. В 75—80% случаев метастазы проявляются в течение первых 2 лет после обнаружения первичной опухоли. Чаще они возникают в легких (57%), в костях (34%) [24, 28]. Метастазы в ЦНС возникают в 10—37% случаев [5, 13]. A. Colak и соавт. [5] сообщают о 16% случаев метастазов в ЦНС, большинство из которых имели спинальное расположение. A. Kulick и J. Mones [15] сообщают о 32% случаев поражения ЦНС и отмечают, что церебральная манифестация обычно происходит в течение первых 2 лет у 90% больных.
Диагностика СЮ основания черепа комплексная. В дифференциальной диагностике между первичными и метастатическими СЮ ключевую роль играет анамнез [4]. Во всех описанных наблюдениях метастатического поражения черепа в анамнезе имелись данные о поражении той или иной части тела СЮ и о проведенном лечении [5].
Патогномоничных рентгенологических признаков, позволяющих дифференцировать первичную СЮ от метастатической, нет [6]. При краниографии и КТ черепа в костном окне выявляется деструкция костных структур [10]. Рентгенологически характерный для СЮ трубчатых костей признак «луковичной кожуры» при поражении черепа практически не наблюдается [10, 11].
По данным МРТ, опухоли имеют преимущественно гетерогенное многоузловое строение, содержат много кист, очаги геморрагии и некроза. Ткань гиперинтенсивна относительно мозга и гипоинтенсивна относительно ликвора в режиме Т2, гипоинтенсивна относительно мозга и гиперинтенсивна относительно ликвора в режиме Т1. При внутривенном контрастировании опухоль негомогенно интенсивно накапливает контрастное вещество [23].
Клиническая картина определяется локализацией и распространенностью опухоли и не имеет особой специфичности, в зависимости от того, первичная ли эта опухоль или метастатическая [5, 6]. По данным литературы [11, 13], если при конвекситальной локализации опухоли на первый план выступают такие симптомы, как головная боль (100%), повышение внутричерепного давления (75%), припухлость в области скальпа, то при поражении основания черепа клиническая картина проявляется в основном поражением краниальных нервов. Поражение пирамиды характеризуется парезом лицевого нерва, снижением слуха. При локализации опухоли в области клиновидной кости отмечаются симптомы поражения глазодвигательных нервов, тройничного нерва. Редко, при локализации опухоли в задней черепной ямке с вовлечением мыщелка затылочной кости, яремного отверстия, наблюдается симптоматика поражения каудальной группы нервов [24].
Точный диагноз устанавливается на основании патоморфологического исследования, подтвержденного результатами иммуногистохимического и генетического исследований [16].
Дифференциальную диагностику следует проводить с интракраниальными опухолями с круглыми клетками, такими как примитивная нейроэктодермальная опухоль, рабдомиосаркома, метастатическая нейробластома, лимфомы [10, 22].
Характерными гистологическими признаками СЮ являются округлые клетки, расположенные в виде солидных пластов, скудная цитоплазма, выступающие ядра, отсутствие образования розеток, митозы, присутствие костных структур [13]. Возраст больного и локализация опухоли облегчают диагностику. При иммуногистохимическом исследовании выявляется экспрессия виментина и CD99 с характерным мембранным окрашиванием [19]. Исследования выявляют негативные результаты в отношении экспрессии десмина, S-100 протеина, хромогранина (невральный маркер), лимфоидных маркеров CD20, CD3. СЮ отличается от нейробластомы, рабдомиосаркомы, лимфомы и др. отсутствием экспрессии синаптофизина, десмина, лейкоцитарного антигена и других маркеров [12, 18].
Диагностическим и прогностически важным фактором являются иммуногистохимическое, FISH-исследования, определяющие характерную для СЮ транслокацию [(t(11; 22) (q24; q12)] [12, 16].
Иммуногистохимическое исследование позволяет уточнить характер опухоли – во всех случаях наблюдалась экспрессия CD99 белка [2, 17].
Важно, что по иммуногистохимическим параметрам первичные и метастатические опухоли практически не различаются — в обеих группах отмечалась экспрессия одних и тех же белков [15, 16].
Однако имелись косвенные факторы, отличающие первичные опухоли от метастатических. При метастатических опухолях отмечается более высокий индекс мечения Ki-67 и большое количество митозов, что коррелирует с более агрессивным и злокачественным ростом опухоли и меньшей продолжительностью жизни больных по сравнению с группой первичных СЮ [12, 16].
В настоящее время оптимальным считается комбинированное лечение как первичной СЮ, так и метастатической [21].
Задача нейрохирургического вмешательства — максимальное уменьшение размеров опухоли.
В описанных K. Desai и соавт. [13] в 2000 г. 14 наблюдениях с первичной СЮ черепа в 9 случаях было выполнено субтотальное удаление опухоли, в 5 — тотальное. Рецидив был только в одном случае после тотального удаления опухоли. Следовательно, резекция опухоли должна быть максимально радикальной в пределах допустимой безопасности [6].
Выбор хирургического доступа в основном определяется локализацией опухоли. Если при конвекситальном поражении применяется только транскраниальный доступ, то при поражении основания черепа, особенно при поражении хиазмально-селлярной области, возможны эндоскопические трансназальные вмешательства [21].
Лечение СЮ мультимодальное; оно включает максимальное удаление опухоли, с последующей лучевой терапией и химиотерапией [1, 24].
Лучевая терапия применяется после оперативных вмешательств как адъювантный метод при первичных и при метастатических опухолях. Рекомендуемая схема лучевой терапии 1,5—2 Гр/сут, 5 дней в неделю, с СОД 40—50 Гр [12].
Раньше, когда лечебными опциями были только хирургия и лучевая терапия, прогноз при СЮ был неблагоприятным и 5-летняя выживаемость не превышала 8—15% [8]. В 1974 г. Rosen внедрил комбинацию мультимодальной химиотерапии после хирургического вмешательства и лучевой терапии. После этого 5-летняя выживаемость возросла от 10 до 55—60%. До 1990 г. применялась «round cell chemotherapy» (RCT)-I (круглоклеточная химиотерапия), которая состояла из 6 циклов циспластина с этопозидом, винкристином, доксорубицином и циклофосфамидом, назначаемыми с 3-недельным интервалом. После курсов химиотерапии проводилась лучевая терапия с СОД 40—50 Гр. При применении схемы RCT-I 5-летняя выживаемость составляла 20%. С 1993 г. применяется протокол RCT-II, что увеличило частоту 5-летней выживаемости до 50%. Данный протокол состоит из индукционной фазы из двух циклов йодофосфамида с этопозидом и винкристином с доксорубицином и циклофосфамидом, назначаемыми с 3-недельными интервалами. Через 8—9 нед после завершения индукционной терапии применяется лучевая терапия в СОД 40—50 Гр. Поддерживающая химиотерапия состоит из 6 циклов винкристина, доксорубицина, циклофосфамида и дактиномицина и назначается в дальнейшем с 3-недельным интервалом [1, 14, 25].
Прогностически наиболее неблагоприятным фактором при СЮ является наличие отдаленных метастазов к моменту установления диагноза [26]. Другими неблагоприятными факторами являются возраст больного старше 10 лет, размеры опухоли больше 200 мл, «срединное» поражение (например, таза и позвоночника), низкая эффективность химиотерапевтического лечения [14].
Результаты лечения больных с СЮ со временем улучшаются. По данным Mayo Clinic, с 1950 по 1968 г. 5-летняя выживаемость составляла только 21,8% [15, 23]. По данным от 2000 г., 5-летняя выживаемость при СЮ в этой же клинике достигла 74%. В другой большой серии наблюдений сообщается о 50—80% 2-летней выживаемости без признаков болезни после комплексного лечения [14].
Первичная СЮ основания черепа имеет более благоприятное течение, чем метастатическая опухоль. Из 14 больных 8 (57,1%) прожили более 5 лет. Это хороший результат по сравнению с данными литературы. Больные с краниальными метастазами обычно выживают не более 5 лет, вне зависимости от методов лечения [1].
Заключение
В основании черепа почти с одинаковой частотой встречаются как метастатическая, так и первичная СЮ. Первичные опухоли свойственны для возраста до 3 лет, в то время как метастатическое поражение встречается после 11 лет. Во всех случаях метастазирования в основание черепа имеются анамнестические данные о первичной опухоли. Клиническая картина складывается в основном из симптомов поражения краниальных нервов. Рентгенологических патогномоничных признаков, отличающих первичную СЮ от метастатической, нет. При патоморфологическом исследовании единственным отличием является более высокий индекс мечения Ki-67 при метастазах. Лечение как при первичных, так и при метастатических опухолях комбинированное, проводится по единой схеме и позволяет добиться относительно хороших результатов. Прогноз более благоприятен при первичной СЮ.
Комментарий
Являясь второй по частоте злокачественной опухолью костной системы, саркома Юинга (СЮ) поражает кости черепа в 9% случаев. В практике нейрохирурга она встречается крайне редко. Данные литературы, посвященные поражению черепа СЮ, в основном сводятся к описанию единичных случаев. Известно, что СЮ имеет достаточно агрессивное течение и в 30% случаев проявляется мультицентрично.
Данная работа интересна тем, что в ней проводится подробный сравнительный анализ метастатической и первичной СЮ основания черепа у больных, оперированных в одной клинике. Она является частью проблемы хирургии основания черепа. Несмотря на достижения современной нейрохирургии, не всегда удается радикально удалять опухоли основания черепа.
Авторы проанализировали 9 случаев СЮ основания черепа, прооперированных в НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко. При этом в 5 наблюдениях опухоль была первичной, в 4 — имела метастатический генез.
Вопрос дифференциальной диагностики первичной и метастатической СЮ центральной нервной системы является актуальным с точки зрения прогнозирования заболевания, так как известно, что прогноз при метастазах СЮ в ЦНС при всех методах лечения не очень благоприятный и продолжительность жизни больных не достигает 5 лет. При первичной СЮ применение лучевой терапии в сочетании с полихимиотерапией позволяет продлить жизнь пациентов более чем на 5 лет.
В работе подробно описана патоморфология опухолей. Авторы сравнили морфологическую, иммуногистохимическую и генетическую картины первичных и метастатических опухолей и показали их идентичность. Каких-либо различий между двумя категориями не найдено, что, с одной стороны, указывает на единые генетические и патоморфологические основы опухолей и, с другой, — обосновывает идентичность схемы лечения.
Тактика лечения больных была одинаковая — производилось максимально радикальное удаление опухоли с последующим лучевым и химиотерапевтическим лечением. Нейрохирургов больше интересуют, конечно же, аспекты хирургической тактики — максимальное уменьшение размеров опухоли. При СЮ максимально радикальное удаление опухоли является важным условием успешного лечения. Однако с учетом не очень благоприятного прогноза метастатических поражений, вероятно, нет необходимости стремиться к «калечащей» радикальности, которая приводит только к «лечению томограмм». Возможно, в таких случаях необходимо ставить акценты на радиохирургических методах лечения.
Г.Г. Шагинян (Москва)