Глиобластома (ГБ) является самой распространенной (65% всех глиальных опухолей) и в то же время агрессивной первичной опухолью головного мозга у взрослых, имеющей наиболее неблагоприятный прогноз. Показатель заболеваемости в среднем составляет 4-10 случая на 100 000 человек в год [9, 11]. Стандартом лечения ГБ является комбинация хирургического воздействия на опухоль с последующим применением адъювантной лучевой и химиотерапии. Несмотря на значительные успехи фундаментальных наук за последние десятилетия в области нейробиологии, нейроонкогенеза, а также серьезные достижения в области микронейрохирургии, совершенствование аппаратного обеспечения для проведения радиотерапии и радиохирургии и внедрение новых химиотерапевтических средств, не менее 75% пациентов умирают через 18 мес после постановки диагноза [11, 13]. Это обусловлено в первую очередь инфильтративным характером роста опухоли, ее высоким пролиферативным потенциалом и множеством молекулярных механизмов защиты клеток новообразования в отношении лечебного воздействия. Резекция опухоли в подавляющем большинстве случаев является первым этапом в лечении и определяет эффективность последующей адъювантной терапии. Доказана прямая связь между степенью радикальности резекции ГБ и общей выживаемостью пациентов. Так, при субтотальном удалении опухоли продолжительность жизни после постановки диагноза в 1,5 раза меньше, чем у пациентов, которым выполнена тотальная резекция [1, 10].
Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга с контрастированием является стандартом диагностики и предоперационного планирования при ГБ. Однако даже современные высокопольные томографы не позволяют визуализировать истинную распространенность инфильтрации опухолью структур головного мозга. Не менее 80% ГБ в выраженной степени накапливают контрастный препарат. При этом известно, что опухоль всегда распространяется за пределы зоны контрастирования по данным МРТ. В современной нейроонкологической практике именно зона ГБ, накапливающая контрастный препарат, рассматривается как объект эффективности хирургического воздействия и последующих методов адъювантной терапии.
С целью определения степени резекции контрастнакапливающей зоны ГБ, МРТ головного мозга должна осуществляться в пределах 72 ч после операции. Выполнение исследования в более поздний срок значительно снижает информативность данных нейровизуализации, в связи с развитием феномена «доброкачественного контрастирования», присоединением реактивного отека ткани головного мозга, измениния МР-сигналов от продуктов деградации гемоглобина в ложе удаленной опухоли. Одновременно с этим нужно отметить, что интерпретация МР-картины зоны оперативного вмешательства в пределах вышеуказанного диапазона также нередко является непростой задачей для опытного нейрохирурга и специалиста по нейровизуализации по нескольким причинам. В хирургии злокачественных глиом широкое распространение по всему миру получил гемостатический материал на основе окисленной целлюлозы Surgicel («Ethicon»). Для остановки кровотечения этот материал апплицируется в том или ином количестве в ложе удаленной внутримозговой опухоли, обеспечивая надежный гемостатический эффект в короткие сроки. Интенсивность МР-сигнала от Surgicel сопоставима при субъективной оценке с интенсивностью МР-сигнала от участков накопления контрастного вещества опухолью, что вносит значительную долю ошибки при интерпретации данных послеоперационной МРТ [2]. Особенно доля ошибки возрастает при небольшом количестве остаточных контрастируемых фрагментов злокачественной глиомы и, наоборот, при большом объеме гемостатического препарата в ложе опухоли. Присутствие в ложе удаленной опухоли продуктов деградации гемоглобина, отечные перифокальные изменения в зоне операции в сумме с гемостатическим материалом и истинными контрастирующимися остаточными фрагментами опухоли формируют сложный патоморфологический комплекс, объективная расшифровка которого весьма трудна. Ситуация оказывается еще более сложной в случае прогрессирования ГБ после предыдущего комбинированного лечения. В данном случае наличие зоны послеоперационных глиозных изменений, зона лучевого некроза, которые также нередко интенсивно накапливают контрастный препарат, еще более усложняют ситуацию. В настоящее время степень резекции ГБ по результатам МРТ с контрастированием определяется субъективно специалистом МРТ-диагностики и/или нейрохирургом. Понятно, что на современном этапе развития медицинской науки наряду с субъективным методом оценки должен существовать метод, дающий объективную информацию о степени резекции злокачественной глиомы.
Цель исследования - разделить границу контрастирования по результатам МРТ головного мозга между остаточными фрагментами злокачественной глиомы и находящимся в ложе опухоли гемостатическим материалом Surgicel.
Подсчитать до- и послеоперационный объем участков накопления контрастного вещества с помощью программной обработки изображений, полученных при МРТ головного мозга у пациентов с ГБ в раннем послеоперационном периоде (в течение 72 ч после операции). Тем самым создать объективный программный метод оценки степени радикальности резекции контрастнакапливающей части злокачественной глиомы.
Материал и методы
Для анализа до- и послеоперационных МРТ снимков головного мозга были сформированы две группы пациентов. 1-ю группу составили 12 пациентов с диагнозом ГБ головного мозга, у 4 из них операции выполнены по поводу рецидива ГБ после предыдущего комбинированного лечения, включавшего хирургический этап с последующей химиолучевой/лучевой терапией. У 10 пациентов был использован гемостатический материал Surgicel («Ethicon»), у 2 - Tachocomb («Nycomed Austria GmbH»). 2-ю группу составили 4 пациента с доброкачественными новообразованиями головного мозга (1 пациент с менингиомой, 3 - с акустической шванномой). У 4 пациентов был использован гемостатический материал Surgicel («Ethicon»).
Все пациенты прошли хирургическое лечение на базе центра ангионеврологии и нейрохирургии ФГБУ «ННИИПК им. Е. Н. Мешалкина» Минздрава России.
За сутки перед операцией и в течение 72 ч после нее всем пациентам выполнялась МРТ головного мозга с контрастированием на магнитно-резонансных томографах GeneralElectric «SignaInfinity» 1,5 Тл.
Каждый протокол стандартной методики МРТ головного мозга включал следующие импульсные последовательности: T1 SE H в сагиттальной плоскости, TE/TR=9/500 мс, толщена среза 5 мм; DWI в аксиальной плоскости при b=1000, TE/TR= 81,8/7000 мс, толщина среза 5 мм; Т2 FRFSE в аксиальной плоскости TE/TR=85,4/4240 мс, толщина среза 5 мм; 3DT1 SPGR S в аксиальной плоскости, TE/TR=9/30 мс, толщина среза 1,5 мм до введения контраста и с контрастированием.
Основы, положенные в разработку математического алгоритма
В пакете данных DICOM используется стандартизованный алгоритм упаковки изображения в расширении JPEG Lossless [10, 14]. Для проведения анализа изображения в вышеуказанном формате были импортированы в программу из DICOM-файла с целью исключения потери данных. Каждая из томограмм представлена последовательностью двухмерныхх изображений (срезы), дающих в совокупности трехмерное изображение. Каждый элемент двухмерного изображения (пиксель) соответствует своему элементу трехмерного изображения (воксель). Пиксели каждого изображения раскладываются по осям X и Y, а разные изображения (срезы) соответствуют разным значениям координаты Z. Интенсивность МР-сигнала в получаемых изображениях отображается по шкале градаций оттенков серого (от 0 до 255, аддитивная цветовая модель RGB), причем значение 0 соответствует нулевой интенсивности, а 255 - максимальной интенсивности МР-сигнала. Практика показывает, что на любом изображении можно выделить несколько непересекающихся зон интенсивности МР-сигнала, в каждую из которых попадают разные по типу ткани головного мозга (рис. 1).
Нами разработана программа, позволяющая в полуавтоматическом режиме сравнивать изображения двух томограмм одного и того же пациента до и после контрастирования. Ключевая идея алгоритма состоит в том, что контрастнакапливающая часть опухоли имеет высокую интенсивность при втором исследовании и низкую при первом. Остальные части томограмм имеют одинаковую относительную интенсивность в обоих исследованиях.
Перед проведением повоксельного сравнения томограмм необходимо сопоставить яркость и пространственное расположение двух наборов изображений, поскольку фактические изображения томограмм сильно различаются. Изменение яркости связано с особенностями процесса нормировки значений интенсивности МР-сигнала при формировании последовательности изображений срезов томограммы. При фиксации головы пациента в томографе возможны заметные различия, что порождает необходимость сопоставления пространственных координат двух МРТ-исследований.
Рассмотрим вначале пространственное сопоставление двух наборов изображений. Планирование МРТ-исследования на рабочей станции позволяет обеспечить высокую повторяемость срезов томограммы вдоль оси Z. Следовательно, пользователю достаточно один раз указать одно изображение первого исследования и соответствующее ему изображение второго исследования, чтобы программа могла автоматически сопоставить Z-координаты всех вокселей. Назовем эти изображения опорными. Для сопоставления X- и Y-координат достаточно указать пару точек одного опорного изображения и соответствующую им пару точек другого опорного изображения. По двум линейным уравнениям легко вычислить параметры поворота и сдвига, приводящие одно опорное изображение к другому. Эти же параметры поворота и сдвига необходимо использовать для сравнения других пар изображений.
После определения пространственного преобразования одного трехмерного массива вокселов в другой необходимо выполнить сопоставление уровня яркости двух томограмм. Для этого пользователь должен выделить прямоугольную область на одном из опорных изображений, включающую только изображение нормальной ткани головного мозга. В любой томограмме эта часть окрашена в серые тона, расположенные далеко от крайних значений 0 и 255, т.е. далеко от насыщения. Как было сказано ранее, пиксели в выделенной области должны иметь одинаковую интенсивность МР-сигнала в обеих томограммах. Программа автоматически определяет самый светлый и самый темный цвета в заданном пользователем прямоугольнике на одном опорном изображении, а затем определяет аналогичные цвета на другом опорном изображении. Путем сопоставления пар цветов на полученных изображениях легко вычисляется линейное преобразование яркости пикселей, включающее два коэффициента - коэффициент сдвига и коэффициент умножения.
После определения коэффициентов пространственного и яркостного преобразования программа выполняет преобразование всех вокселов томограммы до контрастирования в новое трехмерное изображение, полностью соответствующее томограмме после контрастирования.
Далее пользователь должен указать «область интереса», в рамках которой программа будет выполнять сравнение томограмм. Поскольку яркость контрастнакапливающей части опухоли всегда выше яркости нормальной ткани головного мозга, то достаточно выполнять вычитание значения яркости воксела томограммы до контрастирования из значения яркости соответствующего воксела томограммы после контрастирования. Полученную разность необходимо увеличить в несколько раз (для увеличения заметности изменений) и окрасить в красный цвет, чтобы подчеркнуть остаточную зону накопления контрастного вещества в опухоли. Ярко-голубым цветом программа выделяет гемостатический материал Surgicel. Интактная ткань головного мозга близка к черному цвету (рис. 2).
На основе вышеописанного алгоритма было создано программное обеспечение с целью автоматизации всего процесса анализа. Для анализа оператор открывает интересуемые МРТ-изображения, например в ИП SPGR, до и после введения контраста. На появившихся изображениях выбирает две сопоставимые точки с целью расчета и автоматической компенсации смещения области интереса в плоскости изображения на двух сопоставимых рисунках (кнопка 2 «Points»). Затем выбирает участок интактной ткани головного мозга и участок с опухолью головного мозга, нажимая впоследствии кнопку 3 (Get Report) для автоматического расчета остатка контрастнакапливающей части объемного образования (рис. 3).
Дизайн исследования. С целью определения работоспособности созданного алгоритма и программного обеспечения на его основе необходимо провести ряд тестов, которые наглядно демонстрируют такие параметры, как чувствительность и специфичность программы к контрастнакапливающей части ГБ, гемостатическому материалу Surgicel и адекватность разделения границы между ними; оценить степень операторозависимости созданного программного обеспечения и определить степень стандартизации результатов обработки МРТ-изображений программой независимыми специалистами.
До сих пор оценка радикальности удаления контрастнакапливающей части ГБ проводится визуально и отсутствуют стандартизованные методики, являющиеся «золотым стандартом» такой оценки. Для определения, насколько правильно программа проводит разделение границы между остаточными контрастнакапливающими фрагментами злокачественной глиомы и находящимся в ложе опухоли гемостатическим материалом Surgicel, обработанные программой МРТ-изображения предлагались для визуальной оценки 5 независимым специалистам (3 опытным нейрохирургам и 2 нейрорадиологам).
Специалисты проходили инструктаж по использованию созданного нами программного обеспечения и с помощью него оценивали степень резекции контрастнакапливающей части злокачественной глиомы в процентах. Затем проводилась сравнительная оценка полученных от каждого эксперта значений. Тем самым вычислялись абсолютные значения расхождений в заключениях специалистов и определялась степень операторозависимости работы алгоритма и степень стандартизации результатов обработки.
Специфичность работы алгоритма по отношению к гемостатическому материалу Surgicel оценивалась следующим образом: программе предлагалось разделить границу контрастирования по результатам МРТ между остаточными фрагментами ГБ и находящимся в ложе опухоли гемостатическим материалом Tachocomb («Nycomed Austria GmbH»). Последний имеет гипоинтенсивный сигнал на Т1 ВИ и, в отличие от Surgicel, легко отличим от остаточных контрастнакапливающих фрагментов опухоли.
В другом исследовании, оценивающем чувствительность и специфичность разработанного алгоритма для определения контрастнакапливающих остаточных фрагментов опухоли, программе предлагалось разделить границу по результатам МРТ между остаточными контрастнакапливающими фрагментами фокальных опухолей, имеющих неинфильтративный характер роста - менингиомы, невриномы слухового нерва, и находящимся в зоне оперативного вмешательства гемостатическим материалом Surgicel. В исследование включены опухоли без признаков инфильтративного роста, степень радикальности удаления которых не вызывала сомнений и трактовка до- и послеоперационных МРТ была однозначной.
Также протокол использования программного обеспечения включал время, затраченное специалистом на обработку данных одного пациента, остаточный объем контрастнакапливающей части опухоли, объем гемостатического материала Surgicel. Численные значения, определяющие остаточный объем контрастнакапливающей части опухоли и объем гемостатического материала Surgicel, сравнивались между специалистами с целью определения повторяемости результатов при анализе отдельно взятого случая.
Результаты
При проведении визуального анализа результатов обработки МРТ-изображений программой 5 независимыми специалистами было принято заключение, что программа адекватно разделяет границы между контрастнакапливающей частью опухоли и гемостатическим материалом Surgicel. Абсолютное расхождение в заключениях независимых специалистов относительно определения остаточного объема контрастнакапливающей части ГБ при использовании программы в среднем составило 0,14±0,02 см3, интервал 0,48 см3, коэффициент вариации 0,89.
Во всех случаях при нерадикальном удалении ГБ головного мозга программа визуализировала контрастнакапливающие остаточные фрагменты опухоли, дифференцируя их от гемостатического материала Surgicel.
При анализе тотально удаленных опухолей у пациентов 2-й группы патологических очагов программой выявлено не было, но сосуды и оболочки головного мозга, которые также хорошо накапливают контрастный препарат, воспринимались программой как фрагменты опухоли, внося ошибку при расчетах. Однако данная ошибка не превышает 3% от общего объема остаточной контрастнакапливающей части при анализе ГБ, так как диаметр просвета сосуда не может быть меньше длины стороны 1 воксела (0,5 мм) для идентификации на контрастном МРТ-изображении и то только в случае нахождения контраста в данном сосуде, а этим требованиям отвечают лишь магистральные сосуды и афференты опухоли, доля которых невелика. А попадание оболочек в «зону интереса» оператор исключал по условию инструкции пользователя программой.
Анализ случаев с интероперационным использованием гемостатического материала Tachocomb показал, что программа визуализирует только гемостатический материал Surgicel, определяя к нему 100% чувствительность и специфичность. Это связано с тем, что гипоинтенсивный сигнал от Tachocomb имеет меньшее значение цвета в градации серого в сравнении с нормальной тканью головного мозга. Поэтому при расчете отношения значения цвета Tachocomb к значению цвета нормальной ткани головного мозга получается значение меньше 1 (равенство 1), и при переводе его в цветовую модель RGB мы получаем черный цвет, который для пользователя программой незначим.
Среднее время, необходимое для обработки данных одного пациента, составляет 5,21±0,14 мин (от момента экспортирования данных в программу до получения результата).
У обследованных пациентов 1-й группы при использовании программы средний остаточный объем участков накопления контрастного вещества составил 5,55±1,64 см3. Относительный объем Surgicel от очага накопления контраста составил от 7,28 до 40,91% (рис. 4).
Обсуждение
Первичные злокачественные новообразования головного мозга имеют инфильтративный рост, границы опухоли выходят за рамки повышения интенсивности сигнала при МРТ-исследовании с контрастированием, и на сегодняшний день отсутствует «золотой стандарт» для определения истинных границ опухоли. Данная ситуация возникает по ряду причин: отсутствие единых подходов, методик для оценки объема и ограниченные разрешающие способности нейровизуализационной аппаратуры.
В условиях клинических испытаний определить истинный объем диффузно распространяющейся опухоли различными методиками и сравнить их точность достаточно сложно. Несмотря на это, усиление сигнала по результатам контрастной МРТ используется в качестве оценки объема опухоли и имеет прогностическое значение [4, 8]. Хирургическая тактика такова, что именно «контрастируемый» очаг подвергается воздействию для максимально безопасной резекции. O. Dewitte и соавт. [5] в своем анализе сообщали о корреляции между остаточным объемом и рецидивом в течение 6 мес. В 80% случаев рецидив образуется из макроскопических неудаленных остатков опухоли [4, 5]. В этой связи определение объема нерезецированной части опухоли в раннем сроке после оперативного вмешательства является крайне важным моментом в выработке дальнейшей тактики лечения. Логично предполагать, что чем выше будет точность методики, тем эффективней будет строиться дополнительная лечебная программа.
В современной литературе редко встречаются описания методики вычисления степени резекции удаления первичных злокачественных новообразований головного мозга. При анализе литературы можно выделить две методики.
1. Вычисление объема эллипсоида. При этом измеряются три ортогональных диаметра с последующим вычислением объема по формуле: S = 4/3 π·abc, где a, b, c - три радиуса (½ диаметра). Данный метод обладает простотой в использовании и высокой скоростью, но ожидаемо низкой точностью, так как объемное образование имеет сложную форму и подчас диффузный рост в ткань головного мозга. С помощью данного метода очень сложно оценить радикализм оперативного вмешательства, особенно при краевых остатках опухоли после операции. Также этот метод обладает низкой повторяемостью, что, конечно, относится к его отрицательным сторонам. Тем не менее во многих исследованиях по эффективности лечения злокачественных глиом используется именно этот метод.
2. Вычисление объема методом трейсинга. При этом в ручном или полуавтоматическом режиме производят выделение границ накопления контрастного вещества в опухоли с последующим вычислением объема на основании количества вокселов в «зоне интереса». Методика обладает низкой операторозависимостью и соответственно высокой повторяемостью, коэффициент вариации составляет 1,0-1,3. Среднее время, необходимое для обработки данных одного пациента, при ручном режиме составляет 21,2 мин, для полуавтоматического - 16,6 мин. Данная методика обладает хорошей точностью при анализе опухолей до операции, но по результатам послеоперационного МРТ-контроля при ее использовании невозможно определить границу между гемостатическим материалом Surgicel и остатками опухоли [3]. В этой связи справедлив вывод К.В. Шашкова [2] о том, что MPТ в первые 24-48 ч при использовании Surgicel в качестве интраоперационного гемостатика обладает низкой информативностью из-за появления высокого МР-сигнала в режиме Т1 от гемостатика [2].
Наше оригинальное программное обеспечение аккумулирует все положительные стороны двух вышеописанных методов определения радикальности операций и исключает проблему, связанную с наличием гиперинтенсивного сигнала от гемостатического материала. По отзывам пользователей программа проста в использовании, требует минимальной концентрации внимания оператора в «зоне интереса», обладает высокой скоростью анализа каждого случая (в 3,2 раза быстрее, чем при использовании второй методики в полуавтоматическом режиме), но при этом сохранена высокая точность в определении объема контрастируемой части опухоли и повторяемость результатов (низкая операторозависимость). Коэффициент вариации сопоставим со второй методикой и равен 0,89. Разработанная программа дает возможность четко определить границу между гемостатическим веществом Surgicel и участками накопления контраста опухолью, что значительно увеличивает точность результатов анализа. Ранее мы уже упоминали, что относительный объем Surgicel от очага накопления контраста составляет от 7,28 до 40,91% в «зоне интереса».
Выводы
1. Созданная программа позволяет увеличить точность оценки радикальности удаления злокачественных глиом головного мозга.
2. Программа создана для повседневной работы нейрохирурга, а также может быть использована для научных исследований в отношении эффективности лечения злокачественных глиом.
Комментарий
Проблема визуализации и объективной оценки остатков злокачественных глиом головного мозга в раннем послеоперационном периоде является актуальной задачей в нейрорадиологии. Методология диагностики - когда проводить исследование и какой метод является наиболее оптимальным для решения этих задач - уже достаточно отработана и понятна. Определены и известны влияния на интенсивность МР-сигнала часто используемых в нейрохирургии гемостатических препаратов - Тахокомба и Сурджицеля. При этом в большинстве нейрохирургических центров оценка остатков опухоли нейрорадиологами осуществляется «вручную». Для этого используются различные подходы - двухмерные и трехмерные измерения или реже применяются полуавтоматические измерения на специализированных и не во всех центрах доступных рабочих станциях, поставляемых отдельно производителями диагностического оборудования. Это процесс измерения и вычисления остатков опухоли или неточный при линейных измерениях в силу сложной конфигурации остатков, или трудоемкий по времени при трехмерных измерениях. В этой связи представленный в работе метод анализа изображений до и после операции и технология вычисления количественных результатов остатков глиобластомы на фоне гиперинтенсивных участков, обусловленных парамагнитным влиянием Сурджицеля, заслуживает особого внимания и развития. Более того, автоматизация измерений без участия исследователя позволяет объективизировать процесс оценки остатков новообразования. Большим преимуществом метода, надо отметить, является короткий временной фактор, необходимый для проведения всего процесса измерения. Работа подкреплена соответствующими статистическими оценками в стандартизации измерений среди наблюдателей. Единственным недостатком работы является небольшое количество наблюдений, ограничиваюших точность и достоверность определения эффективности представленного автоматизированного метода оценки послеоперационных МРТ-изображений. Статья может быть опубликована в журнале «Вопросы нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко».
И.Н. Пронин (Москва)
Комментарий
Представленная работа посвящена оценке радикальности удаления злокачественных глиальных опухолей головного мозга на основании разработки програмного обеспечения обработки изображений при МРТ головного мозга в раннем послеоперационном периоде.
Данная проблема является актуальной, учитывая распространенность глиальных опухолей, и оценка хирургической радикальности имеет большое значение для оценки в будущем результатов комбинированного лечения злокачественных глиом головного мозга. Авторы представляют совершенно новый подход для определения радикальности на основании оценки остаточной контрастируемой части опухоли с учетом гемостатических материалов, которые оставляют интраоперационно для гемостаза и которые часто затрудняют истинную оценку остаточной опухоли. Принцип основан на оценке изменений МР-сигнала по отношению к различным плотностям послеоперационных изменений в тканях. Абсолютно важным является выполнение послеоперационного МРТ-исследования в первые 72 ч после хирургического вмешательства. Авторы показали, что данная методика может использоваться для оценки радикальности и других опухолей, в частности менингиом и неврином, хотя в работе представлены отдельные наблюдения. Простота использования данной программы показывает, что несколько независимых экспертов показали идентичные результаты оценки радикальности. Одним из условий данной программы является необходимость наличия МРТ с высокой разрешающей способностью.
Радикальность удаления не только злокачественных, но и доброкачественных опухолей имеет определяющее значение для безрецидивной выживаемости, а соответственно влияет на выживаемость и прогноз.
Учитывая важность представленной работы и убедительные результаты, хотелось бы надеяться, что ее результаты в скором времени будут воплощены в рутинную практическую деятельность для оценки радикальности удаления опухолей.
Д.И. Пицхелаури (Москва)