Список сокращений

ОВ — общая выживаемость

БРВ — безрецидивная выживаемость

ВООЗ — выживаемость, обусловленная основным заболеванием

ЛК — локальный контроль

Больные с распространенными злокачественными опухолями краниофациальной локализации с интракраниальным распространением, в том числе с инвазией кавернозного синуса, внутренней сонной артерии, черепных нервов, твердой мозговой оболочки и вещества мозга, до последнего времени считались неоперабельными. Теоретическим обоснованием такого подхода являлась классификация TNM, в соответствии с которой удаление опухолей стадии Т4 является нецелесообразным. Соответственно таким больным после гистологической верификации процесса обычно назначали (и часто назначают) только паллиативное лечение [1—3].

Классификация TNM создавалась в эпоху, когда отсутствовали эффективные адъювантные методы, и только радикальное хирургическое вмешательство могло существенно влиять на ожидаемую продолжительность жизни больного [4]. Сегодня, с развитием фармакологии и лучевых методов лечения, сопоставимые, а иногда и лучшие результаты в ряде случаев могут быть достигнуты и без хирургического удаления новообразования [5—7]. Это означает, что стадия опухоли по классификации TNM уже не может рассматриваться как фактор, определяющий целесообразность или нецелесообразность хирургического вмешательства.

Далее, особенностью злокачественных опухолей основания черепа является свойство вызывать внутричерепную гипертензию и дислокацию мозга как за счет формирования крупных внутричерепных узлов, так и за счет перитуморозного отека при интрадуральном распространении новообразования. Отек и дислокация мозга обычно оказывают наибольшее влияние на ожидаемую продолжительность жизни больного. Кроме того, перитуморозный отек мозга может быть причиной развития судорожных припадков, вплоть до эпилептического статуса, трудно контролируемых противосудорожной терапией. Наконец, угрозу для жизни могут представлять профузные носовые кровотечения, наблюдающиеся у некоторых таких больных [8—11]. В этих ситуациях даже нерадикальное хирургическое вмешательство позволяет устранить непосредственную угрозу для жизни больного, а дальнейшее адъювантное лечение дает шансы на продление жизни, иногда существенное [12]. Следует иметь в виду, что медиана продолжительности жизни больных со злокачественными опухолями основания черепа существенно выше, чем при глиомах высокой степени злокачественности [13, 14].

Первичные злокачественные опухоли основания черепа чаще возникают из слизистой оболочки околоносовых пазух. Частота метастазирования этих опухолей в лимфоузлы колеблется от 7% при синоназальной карциноме до 23% при аденокарциноме и составляет в среднем 11%, отдаленные метастазы наблюдаются не более чем в 19% случаев. Второй по частоте является ольфакторная нейробластома (эстезионейробластома). Эта опухоль возникает из клеток обонятельного эпителия, часто распространяется интрадурально и вызывает внутричерепную гипертензию и дислокацию мозга [15, 16]. Частота метастазирования эстезионейробластомы варьирует от 5 до 45% [17]. Опухоли мезенхимального происхождения, такие как хондросаркома, рабдомиосаркома и другие, встречаются реже [9, 18, 19].

В настоящее время в ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России накоплен уникальный опыт оперативного лечения первичных злокачественных опухолей основания черепа c интракраниальным распространением.

Цель исследования — анализ факторов, влияющих на продолжительность жизни и безрецидивного периода после первичных и повторных хирургических вмешательств у больных с первичными злокачественными опухолями передних и средних отделов основания черепа с интракраниальным распространением.

За период с 2004 по 2018 г. в ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России прошли лечение 139 пациентов (47 женщин и 92 мужчины) с первичными злокачественными опухолями передних и средних отделов основания черепа с интракраниальным распространением (стадия T4 по классификации TNM или для эстезионейробластом — стадия С по классификации Kadish) [20]. Исследование проводилось методом тотальной выборки, критерием включения являлась гистологическая верификация диагноза в лаборатории патоморфологии НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко. Анализировали как архивные (86), так и текущие (53 с 2014 г.) наблюдения. В компьютерную базу данных вводили формализованную информацию, описывающую демографические данные, жалобы, анамнез заболевания, сопутствующие заболевания, клиническую картину, данные магнитно-резонансной томографии и компьютерной томографии, прямой церебральной ангиографии, сведения о проведенном лечении. Для оценки степени социально-трудовой адаптации на этапах лечения использовали индекс Карновского.

В проведении хирургического вмешательства придерживались принципа максимального удаления опухоли до здоровых границ, но в пределах «физиологической дозволенности» (Н.Н. Бурденко), т. е. пораженные опухолью магистральные сосуды не иссекались, пораженная опухолью паренхима мозга иссекалась до границ нормальной ткани в функционально менее значимых зонах.

С целью выявления факторов, наиболее важных для прогноза при первичных и повторных вмешательствах, и выработки оптимальной тактики лечения в этих ситуациях исследуемые разделены на две группы: оперированные первично (1-я группа) и повторно (2-я группа).

Анализировали прогностическую значимость следующих факторов: пола, возраста, предшествующего лечения, инвазии твердой мозговой оболочки, инвазии паренхимы мозга, вовлечения в опухоль медиальных отделов основания передней и средней черепных ямок, кавернозного синуса, внутренней сонной артерии, послеоперационных осложнений (включая инфекционные), локализации, радикальности удаления и гистологической характеристики опухоли, проведения и характера адъювантного лечения.

Мишени нашего исследования: 5-летняя общая выживаемость (ОВ), 5-летняя безрецидивная выживаемость (БРВ), 5-летняя выживаемость, обусловленная основным заболеванием (ВООЗ), и 5-летний локальный контроль (ЛК) опухоли. Показатель О.В. рассчитывали от даты операции до смерти или последнего осмотра пациента, БРВ — от даты операции до момента появления рецидива и/или отдаленного метастаза, или смерти. ЛК оценивали как период с момента операции до появления рецидива или продолженного роста опухоли в зоне хирургического вмешательства. Показатель ВООЗ рассчитывали как период с момента операции до смерти по причинам, связанным с основным онкологическим заболеванием; умершие от других причин в это число не включались.

Статистический анализ данных выполнен с помощью языка программирования R (версия 3.4.4) в интегрированной среде разработки IDE RStudio (версия 1.1.442). Для визуализации функций ОВ и БРВ использовали метод Каплана—Майера. Параметры распределения количественных переменных представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения. Характеристики распределения категориальных переменных представлены в процентах. Гипотезы о различиях в распределении количественных признаков в независимых выборках тестировали с помощью непараметрического критерия Манна—Уитни. Взаимосвязь между категориальными переменными оценивали с помощью критерия Хи-квадрат (χ²) и точного теста Фишера. Статистическую значимость различий ОВ и БРВ в группах оценивали с помощью логрангового критерия. Результаты проверки статистических гипотез признавали статистически значимыми на уровне статистической значимости p<0,05.

Подробная характеристика исследуемых пациентов приведена в табл. 1.

В течение 3 мес с момента появления первых симптомов диагноз установлен и гистологически верифицирован у 25 (18%) пациентов, у остальных 114 (82%) — позже. На момент госпитализации в ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» гистологический диагноз верифицирован у 63 (45,3%) пациентов, в 29 (20,9%) случаях биопсия опухоли произведена в стационаре. Из 139 пациентов оперативное вмешательство ранее проведено 50 пациентам, лучевая терапия — 11 (7,9%), химиотерапия — 9 (6,5%), химиотерапия и лучевая терапия — 19 (13,7%).

Согласно классификации TNM, опухоли на стадии T4a имели 9 (6,5%) пациентов, T4b — 121 (87%) пациент, и 9 (6,5%) пациентов имели эстезионейробластомы на стадии С по классификации Kadish. В большинстве наблюдений регионарные и отдаленные метастазы отсутствовали (58,3 и 59,7% соответственно). Твердая мозговая оболочка проращена в 99 (75,6%) случаях, инфильтрация мозга отмечена в 48 (35,8%) случаях (табл. 2).

Гистологическая характеристика опухолей представлена в табл. 3. Преобладали различные виды рака, чаще — плоскоклеточный рак.

Клиническая характеристика пациентов представлена в табл. 4.

В зависимости от топографоанатомического варианта расположения опухоли использовали следующие хирургические доступы: трансназальный — в 49 (35,3%) случаях, фронтобазальный — в 33 (23,7%), орбитозигоматический — в 19 (13,7%), лобно-височный — в 14 (10,1%), височный — в 4 (2,9%), латеральная орбитотомия выполнена в 3 (2,2%) случаях, супраорбитальный доступ — в 2 (1,4%), трансорбитальный доступ — в 1 (0,7%) случае. Комбинированный трансбазальный+эндоскопический трансназальный доступ применяли в 11 (7,9%) случаях, лобновисочный-эндоскопический трансназальный — в 1 (0,7%), орбитозигоматический+эндоскопический трансназальный — в 1 (0,7%). В 1 (0,7%) случае проведена блок-резекция, в 11 (7,9%) случаях опухоль удаляли в два этапа.

Все операции в нашем исследовании были нерадикальными, т. е. ни в одном случае не удалось достичь макроскопически полного удаления опухоли в пределах непораженных тканей. Наибольшую радикальность обеспечивало применение комбинированного (транскраниального и эндоскопического трансназального) доступа; наименее радикальные вмешательства осуществлены из эндоскопического доступа (рис. 2),

Медиана ОВ после удаления опухоли основания черепа составила 138 мес (доверительный интервал — ДИ 95% 39,7—66,2) (рис. 3).

По данным одно- и многофакторного анализа, на продолжительность жизни в значительной степени оказывали влияние послеоперационная лучевая терапия, повторная операция, наличие инфильтрации мозга (рис. 4, 5).

Медианы ОВ и ВООЗ равны и составили 138,3 мес. Медиана БРВ составила 43,8 мес; 5-летняя ОВ — 63,6%, 5-летняя БРВ — 40,8%, 5-летняя ВООЗ — 64,8%, 5-летний ЛК — 65,7%. Выживаемость пациентов 1-й группы в течение 1 года, 2—3 лет составила 81,4, 71,8 и 67,8% соответственно. Влияния инфильтрации мозга на выживаемость в анализируемой группе пациентов не выявлено (рис. 6, 7).

Результаты лечения пациентов данной группы существенно хуже. Случаев 5-летней выживаемости не зафиксировано. Показатель 1, 2 и 3-летней выживаемости составил соответственно 59,3, 50,8 и 31,8%. Медиана О.В. составила 27,1 мес, ВООЗ — 27,1 мес, БРВ — 18,2 мес, ЛК — 9,1 мес. В данной группе инфильтрация мозга являлась неблагоприятным прогностическим фактором (рис. 8, 9).

Очевидно, что резекция злокачественной опухоли должна быть по возможности радикальной. Как показывают наш опыт и опыт зарубежных авторов, у пациентов с местным рецидивом после предыдущего хирургического лечения прогноз существенно хуже [21]. Оптимальным является выполнение краниофациальной блок-резекции опухоли, но при опухолях стадии Т4 такие операции по определению невозможны (единственная в нашем материале операция блок-резекции, оказавшаяся нерадикальной, связана с ошибочным отнесением опухоли к стадии 3b по классификации TNM на дооперационном этапе). Предложенная S. Kiyoshi методика блок-резекции краниофациальной опухоли стадии Т4 с поражением кавернозного синуса и внутренней сонной артерии повышает риск развития тяжелых гемодинамических осложнений, требует специальных хирургических навыков и, главное, не оказывает существенного влияния на продолжительность жизни выживших пациентов [22, 23].

В связи с невозможностью радикального удаления краниофациальной (и не только) злокачественной опухоли стадии Т4 пациентам обычно рекомендуют только паллиативное или симптоматическое лечение. Если 5-летняя ОВ среди первично оперированных больных в нашем материале составила 63,6%, то даже в группе оперированных повторно медиана ОВ составила 27,1 мес, что существенно превышает медиану ОВ при глиобластоме (19 мес) [13, 14, 24, 25].

По данным разных авторов [6, 7, 10—12, 26—34], 5-летние показатели ОВ, БРВ, ВООЗ, ЛК составляют от 16 до 67%, от 55 до 69%, от 24 до 54%, от 41 до 65% соответственно. Следует отметить, что в ряде часто цитируемых публикаций [6, 7, 17, 26, 27] пациенты с опухолями различной распространенности (стадии от T1 до T4) рассматривались в одной группе, что делает сопоставление полученных авторами результатов с нашими не вполне корректным. На сегодняшний день в литературе обнаружено три исследования, сопоставимых с нашим по критериям включения (табл. 5)

Следует также иметь в виду, что при интрадуральном распространении опухоли и инвазии мозга, имевших место в нашем иследовании в 75,6 и 35,8% случаев соответственно, сдавление и дислокация мозга опухолью и вследствие перитуморозного отека становятся факторами, в наибольшей степени влияющими на ожидаемую продолжительность жизни больного и препятствующими проведению адъювантного лечения. Единственным способом помощи в такой ситуации является хирургическое лечение, которое устраняет непосредственную угрозу для жизни больного и обеспечивает возможность проведения лучевой и химиотерапии.

Полученные результаты и анализ литературы позволяют обосновать целесообразность хирургического лечения больных со злокачественными опухолями краниофациальной локализации стадии Т4. Целями хирургического вмешательства должны быть устранение непосредственной угрозы для жизни больного, обусловленной отеком и дислокацией мозга; максимально возможное удаление ткани опухоли (циторедукция); при возможности — устранение наиболее важных для больного симптомов (болевого, нарушения носового дыхания, косметического дефекта). При наличии резервов обязательным является включение в комплекс лечения лучевой и химиотерапии.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — В.А.

Сбор и обработка материала — И.А., Н.В., Д.С., В.В., Л.В.

Статистический анализ данных — Г. В.

Написание текста — И.А.

Редактирование — А.В., В.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Работа В.А. Черекаева и соавт. посвящена важной проблеме лечения больных со злокачественными краниофациальными образованиями в далеко зашедшей стадии. К сожалению, анатомо-топографические взаимоотношения в этой зоне далеко не всегда позволяют выполнить радикальную блок-резекцию, и часто такие больные не получают той помощи, которая могла бы увеличить продолжительность и качество их жизни. На одном из крупнейших в мировой практике материале авторы показывают, что продолжительность жизни большинства больных после первичной нерадикальной операции превышает 5 лет, и даже после повторных вмешательств — 2,5 года, т.е. больные живут существенно дольше, чем с глиобластомой. Таким образом, очевидно, что хирургические вмешательства при краниофациальных опухолях Т4 стадии оправданы и должны быть рекомендованы к применению в специализированных клиниках.

А.М. Зайцев (Москва)