Список сокращений

ВЧД — внутричерепная гипертензия

ИВЛ — искусственная вентиляция легких

МРТ — магнитно-резонансная томография

ОРИТ — отделение реанимации и интенсивной терапии

ЧМТ — черепно-мозговая травма

ШИГ — шкала исходов Глазго

ШКГ — шкала комы Глазго

Высокое прогностическое значение магнитно-резонансных томографических (МРТ) исследований при черепно-мозговой травме показано многими авторами [1—10]. Авторами настоящей статьи ранее проведена серия работ по оценке взаимосвязи между степенью тяжести и исходами черепно-мозговой травмы (ЧМТ) и уровнем и локализацией повреждений, верифицированных с помощью МРТ [5, 7, 8]. В результате анализа данных МРТ, выполненной 162 пациентам в первые три недели после ЧМТ разной степени тяжести, предложена классификация травматического поражения головного мозга в зависимости от уровня и локализации повреждения больших полушарий, мозжечка и стволовых структур мозга, определяемых при МРТ-исследовании (МРТ-классификация).

Согласно этой классификации выделены следующие категории: 1 — отсутствие повреждений, 2 — кортико-субкортикальные повреждения больших полушарий или мозжечка; 3 — повреждение мозолистого тела, не исключая повреждения 2 категории; 4 — повреждение базальных ганглиев или таламусов, не исключая повреждения 2—3 категорий; 5 — одностороннее повреждение ствола на любом уровне, не исключая повреждения 2—4 категорий; 6 — двустороннее повреждение среднего мозга, не исключая повреждения 2—4 категорий; 7 — двустороннее повреждение моста, не исключая повреждения 2—6 категорий; 8 — двустороннее повреждение продолговатого мозга, не исключая повреждения 2—7 категорий. Для детализации всех видов негеморрагических и микрогеморрагических повреждений при МРТ применяли следующие последовательности: T1, T2, T2-FLAIR, DWI, T2*GRE, SWAN. Данные, полученные с использованием МРТ-классификации, продемонстрировали высокую корреляцию с тяжестью состояния пациентов, определяемого по шкале комы Глазго (ШКГ) и исходами травмы по шкале исходов Глазго (ШИГ), в связи с этим МРТ-классификация включена в клинические рекомендации по диагностике и лечению тяжелой ЧМТ [11—13]. При дальнейшем накоплении клинических наблюдений по предложенному протоколу МРТ в серии 278 пациентов статистически значимая корреляция между оценками по МРТ категориям, ШКГ и ШИГ подтверждена для пациентов, обследованных как в первые трое суток, так и в течение трех недель после травмы [14]. Кроме того, точность, чувствительность и специфичность МРТ-классификации в прогнозировании исходов травмы подтверждены с помощью модели логистической регрессии и ROC-анализа. Следует подчеркнуть, что благодаря корреляции градаций МРТ с тяжестью состояния по ШИГ, а также исходами ЧМТ, эта классификация приобретает особое значение в ситуациях, когда оценить состояние по шкале комы затруднительно или невозможно (например, из-за выраженного отека или гематомы периорбитальной области, интубации или трахеостомии с проведением искусственной вентиляции легких (ИВЛ), необходимости седации и анальгезии либо их сочетания), а также если травма получена в условиях наркотической (или алкогольной) интоксикации.

Учитывая полученные ранее результаты, мы сформулировали гипотезу о том, что локализация и уровень повреждения мозга, оцененные с помощью предложенной МРТ-классификации, могут быть предикторами длительности комы, объема интенсивной терапии и исходов у пострадавших с тяжелой травмой мозга, а следовательно, и сроков пребывания пациентов в специализированном стационаре и последующей реабилитации.

Цель исследования — изучить клинические и МРТ-предикторы длительности комы, объема и продолжительности интенсивной терапии и исходов у больных с ЧМТ.

На наш взгляд, такой прогноз на основании данных нейровизуализации может быть полезным для планирования и эффективного использования коечного фонда отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), материальных ресурсов, оптимизации управления потоком пациентов и времени их последующего перевода в реабилитационные центры.

Материал и методы

В анализ включены данные 309 пациентов, гос-питализированных в НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко с 2001 по 2019 г. с ЧМТ разной степени тяжести, которым помимо рутинной компьютерной томографии (КТ) при поступлении выполнена МРТ головного мозга. Основными показаниями для МРТ, которые формулировали при совместном обсуждении специалистами, участвовавшими в обследовании и лечении пациентов, являлись: несоответствие данных КТ и неврологического состояния, а также его динамики; необходимость уточнения локализации и вида повреждения мозга. Обязательные условия для выполнения МРТ: отсутствие металлических имплантов, информированное согласие родственников или самого пациента (в ясном сознании), у пациентов с травмой легкой и средней тяжести дополнительными условиями были регресс психомоторного возбуждения, восстановление адекватного поведения. Дополнительные условия для проведения МРТ у пациентов с тяжелой ЧМТ: стабилизация гемодинамики, нормализация внутричерепного давления (ВЧД), возможность полного обеспечения мониторинга и поддержания жизненно важных функций при транспортировке и в процессе выполнения исследования. Критериями включения в настоящее исследование также была возможность оценки состояния по ШКГ при поступлении и по ШИГ через 6 мес после травмы при непосредственном контакте с пациентом или на основании интервью его ближайших родственников. Этим условиям и критериям соответствовали 309 пациентов, составивших 16,4% всех пострадавших, поступивших за указанный период с диагнозом «острая ЧМТ». Медиана возраста пациентов составила 29 (21; 39) лет, среди них было 220 (71,2%) мужчин и 89 (28,8%) женщин. МРТ выполняли в сроки 1—21-е сутки (в среднем через 10,0±5,9 сут) после травмы на томографах 1,5Т Signa Exсite (General Electric, США) и 3,0Т Signa HDxt (General Electric, США) по протоколу, описанному нами в предыдущих работах [5—7, 14].

Пострадавшие переведены в НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко из стационаров первичной госпитализации Москвы, Московской области, других регионов Российской Федерации в среднем через 2,5±2,2 сут после травмы. Причины травмы: автомобильная и мотоциклетная авария — у 197 (63,8%) пациентов, падение — у 53 (17,2%), удары по голове и прочие — у 59 (19%) пострадавших. У 181 (58,6%) из 309 пострадавших была изолированная ЧМТ, у 128 (41,4%) — сочетанная; у 204 (66%) — закрытая и у 105 (34%) — открытая, в том числе проникающая — у 74 (24%). У 58 (18,8%) пациентов в стационаре первичной госпитализации проведены нейрохирургические операции удаления внутричерепных гематом и/или устранения вдавленных переломов костей свода черепа.

При поступлении в НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко состояние пациентов оценено вне седации по ШКГ и варьировало от 3 до 15 баллов (медиана — 7 (6; 12) баллов). Длительность комы определяли на основании времени с момента ее развития до появления первых признаков выхода из комы в виде спонтанного либо в ответ на звук или ноцицептивный стимул открывания глаз, или выполнения простейших инструкций, или ответа на вопрос.

В соответствии с клиническими рекомендациями [11—13, 15—18] 159 (51,5%) пациентам установлены инвазивные датчики ВЧД. На основании клинических, КТ-данных и результатов мониторинга внутричерепного и церебрального перфузионного давления 71 (23,0%) пациенту в ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» выполнены те или иные оперативные вмешательства с целью декомпрессии головного мозга, в том числе костно-пластические трепанации, одно- и двусторонние декомпрессивные трепанации, наложение наружного вентрикулярного дренажа.

На основании данных КТ и МРТ верифицировали вид очагового или диффузного повреждения мозга геморрагического или негеморрагического характера, наличие субарахноидального, внутримозгового, внутрижелудочкового кровоизлияний, эпи- и субдуральных гематом и гигром, степень сдавления охватывающей цистерны мозга и латерального смещения срединных структур.

Анализ результатов МРТ проводили в соответствии с предложенной ранее классификацией (градацией) локализации и уровня поражения мозга [5, 8, 14].

Статистический анализ данных проведен с помощью языка статистического программирования и среды R (версия 3.6.1) в IDE RStudio (версия 1.2.1335). Распределение непрерывных и дискретных количественных переменных в выборке описывали с помощью средних значений, стандартного отклонения, медианы и квартилей, категориальных величин — в процентном формате. Тестирование статистических гипотез о различии в распределении количественных переменных в независимых выборках проводили с помощью непараметрического критерия Манна—Уитни. Различие в распределениях категориальных переменных тестировали с помощью критерия χ2 и точного критерия Фишера. Корреляцию между количественными величинами оценивали с помощью коэффициента корреляции Спирмена. Для оценки взаимосвязи между исходами травмы и их предикторами проводили многомерный анализ с помощью линейной регрессии и бинарной логистической регрессии с 300-кратным ресемплированием и размером обучающей выборки — 80% от исходной. Оценку доверительных интервалов для площади под ROC-кривой (ROC_AUC) выполняли с помощью технологии Bootstrap (1000 итераций). Нулевую гипотезу в статистических тестах отклоняли при уровне значимости p<0,05.

Результаты

Распределение пациентов по тяжести состояния по ШКГ при поступлении показано на рис. 1, а. Находились в коме 196 (63,4%) пациентов (3—8 баллов по ШКГ), 40 (13,0%) — в сопоре и глубоком оглушении (9—12 баллов), 73 (23,6%) — в умеренном оглушении или ясном сознании (13—15 баллов). Длительность комы составила в среднем 10,6±6,6 сут (рис. 1, б), длительность пребывания в ОРИТ — 26,7±25,4 сут и длительность стационарного лечения — 55,4±65,3 сут.

Рис. 1. Гистограммы распределения пострадавших по шкале комы Глазго при поступлении в ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» (а), по длительности комы (б).

Красным пунктиром обозначено среднее значение.

Распределение пациентов по категориям МРТ-классификации показано в табл. 1.

Таблица 1. Распределение пациентов по категориям МРТ-классификации уровня и локализации повреждений

В 1, 3, 4, 7 и 8 категориях пациентов было меньше, чем в категориях 2, 5 и 6. В целом повреждения в мозолистом теле наблюдали у 190 (61,7%) пациентов, на корково-субкортикальном уровне — у 181 (58,8%), в подкорковых ядрах — у 112 (36,4%), в таламусах — у 85 (27,6%). Признаки одно- или двустороннего повреждения ствола на разных уровнях в сочетании с повреждениями вышележащих полушарных структур мозга (5—8 градации) выявлены у 144 (46,6%) пациентов. Cледовательно, у подавляющего числа пациентов при МРТ обнаружены признаки диффузного аксонального повреждения с вовлечением полушарных и стволовых структур в разных сочетаниях. Вместе с тем при КТ и МРТ у большинства пациентов выявлены те или иные внутричерепные кровоизлияния, из них субарахноидальные — у 224 (78,6%) и внутрижелудочковые — у 100 (32,4%), а также внутричерепные гематомы: эпидуральные — у 36 (11,7%), субдуральные — у 114 (36,9%), внутримозговые — у 43 (13,9%).

Корреляционный анализ по методу Спирмена показал статистически значимую взаимосвязь оценки состояния пациентов по ШКГ и длительности комы у пациентов с тяжелой ЧМТ (r= –0,48, p=<0,0001; рис. 2, а), оценок по ШКГ и МРТ-классификации во всей группе пациентов независимо от тяжести ЧМТ (r= –0,67, p<0,0001; рис. 2, б), длительности комы и оценкой тяжести состояния по МРТ-классификации у пациентов в бессознательном состоянии (r=0,52, p<0,0001, рис. 2, в).

Рис. 2. Взаимосвязь оценки по шкале комы Глазго и длительности комы (а), МРТ-классификации и оценки по шкале комы Глазго (б), оценки по МРТ-классификации и длительности комы (в).

Из общего количества пациентов, которым проведено МРТ-исследование, на лечении в ОРИТ находилось 257 человек, из них 196 (76,3%) были в коме, которая имела разную продолжительность, но не менее 24 ч. Средняя продолжительность пребывания в ОРИТ составила 26,7±25,4 сут, средняя общая продолжительность пребывания в стационаре ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» — 63,2±68,3 койко-дней. Выявлена статистически значимая взаимосвязь между оценкой повреждений головного мозга по МРТ-классификации и длительностью пребывания пациентов в ОРИТ (r=0,62, p<0,0001), а также общим количеством дней, проведенных в нейрохирургическом стационаре (r=0,61, p<0,001) (рис. 3).

Рис. 3. Взаимосвязь оценки по МРТ-классификации и длительности пребывания пациентов (n=257) в отделении реанимации и интенсивной терапии (а), общего количества койко-дней в нейрохирургическом стационаре для всей исследованной группы пациентов (б).

В соответствии с клиническими рекомендациями у 159 (51,5%) пациентов выполняли инвазивный мониторинг уровней внутричерепного и артериального давления с расчетом церебрального перфузионного давления и оценкой мозгового кровотока и его ауторегуляции [19—21]. Ретроспективный анализ показал статистически значимую взаимосвязь (p<0,001) между частотой мониторинга уровня ВЧД и уровнем поражения мозга по МРТ (табл. 2). Выявлена статистически значимая связь (p<0,001) между оценкой данных по МРТ-классификации и частотой субарахноидальных и внутрижелудочковых кровоизлияний, а также признаками вторичной ишемии по данным МРТ (см. табл. 2).

Таблица 2. Количество пациентов, имеющих признаки вторичной ишемии, субарахноидального и внутрижелудочкового кровоизлияний и нуждающихся в мониторинге уровня внутричерепного давления, в различных категориях по МРТ-классификации (n=309)

Примечание. *— достоверные данные о наличии субарахноидального кровоизлияния и вторичной ишемии в ретроспективном исследовании оказались доступны не у всех пациентов. САК — субарахноидальное кровоизлияние; ВЖК — внутрижелудочковое кровоизлияние; ВЧД — внутричерепное давление.

Взаимосвязь локализации и уровня повреждения мозга c частотой применения основных компонентов интенсивной терапии и с исходами травмы

В этом разделе представлены результаты анализа взаимосвязи локализации и уровня повреждения по МРТ-классификации и интенсивности терапии у 257 пациентов ОРИТ. Учитывали основные компоненты терапии, такие как седация (n=175; 70,3%), анальгезия (n=59; 23,9%), использование миорелаксантов (n=42; 16,9%), гипер-осмолярных препаратов — маннитола (n=76; 30,8%) и гипертонического раствора хлорида натрия (n=46; 18,5%), вазопрессоров (n=121; 48,8%), барбитуратов (n=10; 4,0%), а также ИВЛ (n=228; 88,7%), в том числе в режиме гипервентиляции (n=66; 26,7%), умеренной гипотермии (n=17; 6,9%). Частота использования основных компонентов интенсивной терапии статистически значимо повышалась с увеличением значения категории по МРТ-классификации локализации и уровня повреждения мозга (табл. 3).

Таблица 3. Частота использования различных компонентов интенсивной терапии при разных категориях МРТ-классификации травматических повреждений мозга (n=257*)

Примечание. *— достоверные данные о компонентах проведенного лечения в ретроспективном исследовании оказались доступны не у всех пациентов ОРИТ.

Корреляционный анализ по методу Спирмена продемонстрировал статистически значимую взаимосвязь длительности ИВЛ с оценкой по МРТ-классификации (r=0,47, p<0,0001) (рис. 4). Аналогичная статистически значимая зависимость выявлена между оценкой тяжести травмы по МРТ-классификации и частотой применения ИВЛ в режиме гипервентиляции (p<0,001), частотой применения седативных (p<0,001), анальгетических препаратов (p=0,009), маннита (p<0,001), гипертонического раствора хлорида натрия (p=0,005) и вазопрессоров (p<0,001) (см. табл. 3; рис. 5). Эти данные, вероятно, подтверждают гипотезу о том, что более высокая категория по МРТ-классификации отражает нарастание тяжести повреждения мозга и, соответственно, потребность в эскалации основных компонентов интенсивной терапии.

Рис. 4. Взаимосвязь оценки по МРТ-классификации и длительности искусственной вентиляции легких у пациентов отделения реанимации и интенсивной терапии (n=217).

Рис. 5. Частота искусственной вентиляции легких и установки датчиков внутричерепного давления при разных уровнях поражения мозга по МРТ-классификации.

Прогностическое значение МРТ-классификации уровня и локализации повреждений

Проведена оценка прогностической значимости предложенной МРТ-классификации в оценке длительности госпитализации и исходов ЧМТ с помощью линейной и бинарной логистической регрессии. Наряду с МРТ-классификацией уровня и локализации повреждений мозга в качестве дополнительных предикторов рассматривали возраст, пол, оценку по ШКГ, потребность в ИВЛ, использование отдельных компонентов интенсивной терапии, краниотомии. Качество прогностических моделей оценивали с помощью средней абсолютной ошибки прогноза для сроков и ROC-анализа для бинарного исхода, рассчитывая чувствительность, специфичность, точность, полноту и F-меру для модели.

В табл. 4 показана линейная регрессионная модель взаимосвязи длительности стационарного лечения пациентов с ЧМТ и оценки по МРТ-классификации, ШКГ и ряда других предикторов. Коэффициент для каждого предик-тора в табл. 4 показывает, на сколько дней может измениться длительность госпитализации, если значение коэффициента увеличится на 1 при прочих равных условиях (неизменных значениях других предикторов). Иными словами, при переходе по МРТ-классификации на одну категорию выше при прочих равных условиях срок госпитализации может увеличиться на 8,8 дня, а при повышении оценки по ШКГ на 1 балл ожидается сокращение времени госпитализации на 4,1 дня. Таким образом, абсолютная величина коэффициента отражает степень влияния соответствующего предиктора на длительность госпитализации, а знак коэффициента определяет направление этого влияния. Значение параметра p<0,05 говорит о статистически значимой зависимости длительности госпитализации от соответствующего предиктора.

Таблица 4. Оценка предикторов длительности госпитализации в модели линейной регрессии

Из табл. 4 видно, что прогностическая значимость МРТ-классификации для длительности стационарного лечения несколько больше, чем при оценке по ШКГ.

Результаты моделирования бинарного исхода травмы (благоприятного — 4—5 баллов, неблагоприятного — 1—3 балла по ШИГ) с помощью логистической регрессии показаны в табл. 5. Как видно из табл. 5, оценка по МРТ-классификации и оценка степени тяжести состояния травмированного по ШКГ, а также возраст являются статистически значимыми (p<0,0001) предикторами исхода ЧМТ, сопоставимыми по степени влияния на исход (абсолютному значению коэффициентов). Несмотря на сильную коррелированность данных по МРТ-классификации и степени тяжести травмы (r= –0,67, p<0,0001), устранение любого из этих предикторов ухудшает прогностические свойства моделей.

Таблица 5. Модель логистической регрессии, объясняющая взаимосвязь МРТ-градации, степени тяжести травмы ШКГ и возраста пациента с вероятностью благоприятного исхода травмы

В табл. 6 представлены средние результаты 300 вычислительных экспериментов для оценки качества моделей прогноза благоприятного (4 и 5 баллов) исхода ЧМТ по ШИГ (на основе логической регрессии) с использованием оценки по МРТ-классификации, по ШКГ и двух предикторов — миорелаксации (n=42; 13,6%) и ИВЛ (n=228; 73,8%) вместе в сочетании с другими факторами, статистически значимо связанными с исходами травмы. Как видно из табл. 6, модели, независимо учитывающие оценку тяжести состояния по ШКГ или по уровню и локализации повреждений головного мозга по данным МРТ, при прочих равных условиях имеют сходные прогностические свойства, что также свидетельствует о сопоставимой информативности этих оценок в прогнозе ЧМТ.

Таблица 6. Оценка качества прогностических моделей логистической регрессии, построенных с учетом оценок по МРТ-классификации, шкале комы Глазго или их сочетания

Примечание. МРТ — магнитно-резонансная томография; ИВЛ — искусственная вентиляция легких; ШКГ — шкала комы Глазго.

Обсуждение

Лечение пострадавших с ЧМТ является сложной не только медицинской, но и экономической проблемой, требующей использования дорогостоящих методов диагностики, интенсивной терапии и хирургии. Так, по данным D. Wright и соавт. (2013), в США прямые и косвенные расходы на лечение этой патологии в 2010 г. составили 76,5 млрд долларов [22]. Значительные ресурсы требуются для проведения длительной интенсивной терапии, включающей мультимодальные методы мониторинга, динамическую оценку состояния мозга с использованием КТ, реже — МРТ. Поиск наиболее надежных предик-торов тяжести травмы и длительности критического периода травматической болезни мозга имеют большое значение для планирования всех этапов лечения, включая хирургические вмешательства, объем и длительность интенсивной терапии, а также для последующей реабилитации. Хорошо известно, что клиническая оценка тяжести состояния по ШКГ является значимым прогностическим показателем при травме мозга, однако его применение существенно ограничивают такие факторы, как выраженный отек или гематома периорбитальной области, травма в условиях наркотической или алкогольной интоксикации, интубация с проведением ИВЛ, необходимость седации и анальгезии либо их сочетания. Выполнение КТ значительно дополняет диагностику ЧМТ, однако ее чувствительность существенно ниже, чем МРТ при диффузных и особенно при негеморрагических повреждениях мозга. Высокое прогностическое значение МРТ-исследований локализации и уровня повреждения мозга, в том числе и в динамике, показано в серии предыдущих публикаций [1—6, 8—10, 23—28].

Представленная нами серия включала 309 пациентов с ЧМТ разной степени тяжести, из них 257 (86,7%) пациентов находились на лечении в ОРИТ и 196 (63,4%) из них были в коме длительностью более суток. Установлено, что оценка локализации и уровня повреждения по предложенной ранее МРТ-классификации не только коррелирует с тяжестью состояния травмированных и исходами травмы мозга, но и длительностью коматозного состояния, а также длительностью пребывания пациентов в отделении ОРИТ и в нейрохирургическом стационаре. Средняя длительность пребывания в ОРИТ и в нейрохирургическом стационаре составили 26,7 и 55,4 сут соответственно.

Результаты работы свидетельствуют о том, что МРТ-классификация локализации и уровня поражения мозга как показатель тяжести травмы может служить индикатором эскалации объема и сроков интенсивной терапии. Кроме того, недавно показано, что длительное пребывание в ОРИТ пациентов, которым выполняли краниоцеребральные операции (краниотомию, установку датчиков ВЧД, наружное дренирование желудочков мозга), а также экстракраниальные инвазивные вмешательства (трахеостомию, катетеризацию магистральных сосудов и др.), либо проводили длительную ИВЛ, относится к факторам риска развития различных жизнеугрожающих инфекционных осложнений [29].

Следует подчеркнуть, что выполнение этой работы осуществлялось в течение последних двух декад, на протяжении которых получены новые данные и частично обновлены клинические рекомендации по диагностике и лечению ЧМТ [11—13, 15—18, 30—33]. Вместе с тем за этот период такие базовые элементы мониторинга и интенсивной терапии, как инвазивный контроль уровней ВЧД, артериального давления и церебрального перфузионного давления, использование вазопрессоров, осмотических, седативных и анальгетических препаратов, показания к ИВЛ и умеренной гипервентиляции, не претерпели существенных изменений [11—13, 18—20]. Несколько иная ситуация сложилась в отношении декомпрессивных операций — некоторые показания к ним остаются предметом дискуссии [16, 18, 32—34].

Заключение

Результаты исследований показали, что данные магнитно-резонансной томографии о локализации и уровне повреждения мозга, оцененные с помощью предложенной МРТ-классификации, могут быть предикторами длительности комы, объема интенсивной терапии и исходов у пострадавших с тяжелой травмой мозга, а следовательно, и сроков пребывания пациентов в специализированном стационаре и последующей реабилитации.

На наш взгляд, такой прогноз, основанный на сопоставлении клинических и нейровизуализационных данных, может быть полезным в планировании и эффективном использовании коечного фонда отделения интенсивной терапии, материальных ресурсов, оптимизации потока пациентов и времени их последующего перевода в реабилитационные центры.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — А.П., Г.Д., Н.З., А.С.

Сбор и обработка материала — Г.Д., А.С., Н.З., И.П., И.С., А.О., А.П., Е.А., Л.Л., В.О., Я.Л., Д.Ч., А.Б., А.К.

Статистический анализ данных — Г.Д., Ю.С.

Написание текста — А.П., Н.З., Г.Д.

Редактирование — Н.З., А.П., Г.Д., Л.Л.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.