Острые повреждения мозговой ткани характеризуются высокой степенью инвалидизации (до 80% при инсультах) и летальности в течение 1 года после повреждения (до 20—50% в зависимости от типа и тяжести повреждения) [1—3]. К острым повреждениям мозговой ткани можно отнести инсульты (ишемический и геморрагический), черепно-мозговые травмы (ЧМТ), бактериальные и вирусные энцефалиты, токсические и метаболические энцефалопатии и др. Несмотря на различия этиологии, течение и патогенез таких повреждений головного мозга во многом схожи: они запускаются гибелью нейральных клеток и нарушением гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), зачастую сопровождаются кровоизлияниями, нейровоспалением и вторичным повреждением мозговой ткани [4—7].

Высокая степень инвалидизации и летальность при таких патологиях во многом обусловлены отсутствием препаратов, способных купировать названные звенья патогенеза. Потенциал существующих терапевтических подходов во многом ограничен возможностями коррекции микроциркуляции — гемостаза в кровяном русле головного мозга, антигипертензивной, антиоксидантной и противоотечной терапией [3, 8, 9]. Появление терапевтических подходов и лекарственных препаратов, способных препятствовать развитию нейровоспаления, предотвращать гибель поврежденных нервных клеток и развитие вторичного повреждения мозговой ткани, позволило бы уменьшить летальность и снизить вероятность инвалидизации после острых повреждений головного мозга. Особенно актуальной разработка таких препаратов и подходов представляется ввиду того, что ожидается рост частоты встречаемости ряда патологий (инсульт, ЧМТ) в связи с увеличением продолжительности жизни, старением населения и ускорением темпа жизни [1—3].

Развитие представлений о молекулярных и клеточных механизмах повреждения, обновления и регенерации органов и тканей, а также разработка на основании этих знаний природоподобных лекарственных технологий (рекомбинантные белки, клетки и продукты их секреции) открывают новые возможности для манипуляции этими процессами, в том числе такими, как нейровоспаление, гибель поврежденных нервных клеток и вторичное повреждение мозговой ткани, что может быть использовано для более эффективной нейропротекции и стимуляции регенерации нервной ткани после повреждения [10, 11]. Одним из наиболее перспективных инструментов для стимуляции регенеративных процессов на сегодняшний день считают мультипотентные мезенхимные стромальные клетки (МСК), являющиеся компонентом стромально-сосудистого компартмента практически всех органов и тканей и одним из ключевых регуляторов обновления и регенерации тканей [12].

Высокая клиническая и социальная значимость последствий острых повреждений мозговой ткани и отсутствие действенных терапевтических подходов, направленных на нейропротекцию ткани мозга и подавление нейровоспаления, с одной стороны, а также быстрое развитие технологий стимуляции регенерации тканей, с другой стороны, подтолкнули нас к написанию данного обзора литературы.

Цель обзора — рассмотреть ряд острых патологий головного мозга через единство их патогенетических механизмов, а также обсудить перспективность, возможности и ограничения применения МСК и продуктов на их основе для купирования прогрессирования патогенеза и снижения тяжести последствий острых повреждений головного мозга.

Патогенез острых повреждений мозговой ткани

В первые минуты после действия повреждающего фактора развивается первичное повреждение головного мозга [4—7, 13]. Вовлеченность и степень выраженности отдельных патогенетических звеньев могут варьировать в зависимости от этиологии заболевания, его тяжести, локализации повреждения, своевременности и эффективности применяемой терапии. Формируются очаг непосредственного первичного повреждения и перифокальная зона — область еще живых, но высокочувствительных к малейшим изменениям ближайшего микроокружения нейронов и клеток микроглии [4—7, 13].

Под действием повреждающего фактора в первичном очаге нарушается целостность нейронов и клеток глии, происходит их гибель, что приводит к разрушению межнейронных связей [4—7, 13]. Практически всегда гибель значимого количества нервных клеток сопровождается очаговыми или диффузными нарушениями ГЭБ и нарушениями микроциркуляции. Вне зависимости от этиологии повреждения, гибель большого количества нервных клеток приводит к массовому выбросу метаболитов арахидоновой кислоты (лейкотриены, тромбоксаны), обладающих мощной вазоконстрикторной активностью, что приводит к локальной ишемии мозговой ткани [14]. Ишемическое повреждение может усугубляться тромбозом микроциркуляторного русла (ишемический инсульт, вирусные энцефалиты) или отеком мозговой ткани в результате нарушения целостности ГЭБ и лизиса эритроцитов излившейся крови (геморрагический инсульт, токсические энцефалопатии, травматические и инфекционные повреждения мозговой ткани) [15].

Нарушение оксигенации мозговой ткани приводит к быстрому истощению запасов аденозинтрифосфата (АТФ), дисфункции Na⁺/K⁺-АТФазы [16], снижению мембранного потенциала нейронов и их деполяризации с массовым выбросом нейромедиаторов [17]. Глутамат-опосредованная активация NMDA (N-methyl-D-aspartate) рецепторов приводит к повышению внутриклеточной концентрации Ca²⁺, что на фоне дисфункции ионных транспортеров (Na⁺/Ca²⁺-транспортера) запускает образование свободных радикалов (NO и ONOO–), активирует целый ряд Ca²⁺-зависимых белков — фосфолипаз, протеаз, нуклеаз и вызывает каспазазависимый апоптоз нейронов [18]. Помимо этого, недостаток кислорода в мозговой ткани приводит к дисфункции митохондрий, накоплению лактата и ацидозу, что усиливает отек ткани, нарушает ГЭБ и сдавливает окружающие участки мозга (зона пенумбры), приводя к их ишемии и гибели на последующих этапах патогенеза.

Через 4—6 ч после острого повреждения мозговой ткани происходит активация астроцитов [19], которые, с одной стороны, продуцируют нейротрофины и обеспечивают защиту нервной ткани, а с другой — усугубляют ее повреждение через продукцию ими активных форм кислорода (АФК) [18]. Результирующий вектор данного воздействия во многом определяется этиологией и объемом повреждения. Все описанные выше патогенетические механизмы достигают максимальной активности в течение первых 12—24 ч после повреждения (см. рисунок). При инсульте данный временной интервал идентифицируют как острую фазу заболевания.

Динамика патогенеза острого повреждения мозговой ткани и терапевтическое окно существующих и перспективных подходов к лечению.

БМКП — биомедицинские клеточные продукты.

На более поздних этапах повреждения мозговой ткани (24—72 ч после повреждения) к указанным патогенетическим механизмам присоединяется ферроптоз — особая форма апоптоза, индуцируемая соединениями железа (продукты разрушения излившейся крови) и протекающая с выраженным перекисным окислением компонентов биомембран (мембраны митохондрий, лизосом, плазматические мембраны) [20]. Ферроптоз наиболее характерен для поражений мозга, сопровождающихся кровоизлияниями (геморрагический инсульт, токсические энцефалопатии, травматические и инфекционные повреждения мозговой ткани). Помимо ферроптоза, на данном этапе ключевую роль в прогрессировании патологического процесса играют отек ткани мозга в области пенумбры, а также нейровоспаление [21]. В дополнение к уже перечисленным причинам развития отека мозга развивается и осмотический отек мозговой ткани, обусловленный дезагрегацией клеток и высвобождением большого количества белков, ионов и низкомолекулярных соединений в области повреждения [22]. Отек мозговой ткани, как описано выше, нарушает ее трофику, целостность и функцию (что наиболее актуально в отношении пенумбры), а также может приводить к нарушению ГЭБ — все это утяжеляет течение заболевания и уменьшает вероятность выживания пациента.

Массовая гибель нервных клеток, высвобождение продуктов их распада (DAMPs — Damage-associated molecular patterns) приводят к активации клеток микроглии и их поляризации в M1-фенотип, а также индуцируют продукцию ими активных форм кислорода и провоспалительных цитокинов (интерлейкин (IL)-1β, IL-6, фактор некроза опухоли альфа (TNF-α)) [19, 23]. Выброс провоспалительных цитокинов индуцирует лейкоцитарную инфильтрацию области повреждения, что в свою очередь усиливает ее повреждение и отек [18]. Совокупность данных патогенетических механизмов и составляет нейровоспаление. Через 72 ч после первичного повреждения нейровоспаление становится преобладающим повреждающим фактором в нервной ткани.

Таким образом, замыкается патологический круг: повреждение и гибель нейрональных клеток → отек, нейровоспаление → нарушение ГЭБ и ишемия → разрастание очага повреждения → повреждение и гибель нервных клеток → ... [18, 24, 25]. Такой тип повреждения получил название вторичного повреждения мозговой ткани [26]. Вероятность развития и объем вторичного повреждения во многом определяются типом и объемом повреждения, а также особенностями иммунного статуса пациента.

В случае успешной резорбции некротизированных масс и сохранности жизненно важных центров происходит замещение мозговой ткани в области повреждения глиальным рубцом [27], а неповрежденные отделы мозга пытаются перестроить часть нейронных связей для компенсации функций утраченных отделов. Размер области повреждения и длительность течения патологического процесса в высокой степени коррелируют с развитием постинсультных осложнений.

Единство патогенетических механизмов при острых повреждениях нервной ткани (вне зависимости от их этиологии) [4—7, 13, 18] наталкивает на мысль, что для их купирования могут быть применены одни и те же подходы, включающие нейропротекцию, подавление нейровоспаления и вторичного повреждения.

Существующие и перспективные подходы к стимуляции восстановления нервной ткани

Из числа основных существующих терапевтических подходов к купированию острых повреждений мозговой ткани можно выделить направленные на нормализацию микроциркуляции мозговой ткани (антигипертензивная терапия, антитромботические препараты, тромболитическая терапия, предотвращение отека мозговой ткани (введение осмотических/противоотечных препаратов) и отчасти нейропротекцию поврежденных нервных клеток (антиоксиданты, метаболические препараты, полипептиды коры головного мозга животных) (см. рисунок) [8, 9, 28, 29].

Нормализация микроциркуляции мозговой ткани является основой современной терапии ее острых повреждений, так как позволяет купировать негативное действие повреждающего фактора на ткань мозга [8, 9, 30]. Существенным недостатком данного подхода является необходимость постановки дифференциального диагноза с целью установления факта кровоизлияния при повреждении: т.е. введение тромболитиков и препаратов, улучшающих микроциркуляцию, противопоказано при интрацеребральном кровоизлиянии, а гемостатическая терапия — при ишемическом повреждении мозговой ткани [8, 9]. В реальных условиях клинической практики требуется осуществить своевременную дифференциальную диагностику и введение препарата в течение терапевтического окна: до 4,5 ч от момента развития острого повреждения мозговой ткани, что соответствует современным рекомендациям по терапии острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) [31]. Вне указанного терапевтического окна в большинстве случаев подходы, связанные с тромболизисом, обладают ограниченной эффективностью или даже противопоказаны: введение тромболитиков в период более 4,5 ч после возникновения ишемического повреждения головного мозга может привести к геморрагической трансформации зоны ишемического повреждения и ухудшению клинического прогноза [32, 33].

Применение осмотических препаратов позволяет несколько замедлить развитие отека мозговой ткани, что снижает объем и тяжесть вторичного повреждения [34]. Применение глюкокортикостероидных препаратов противопоказано, так как была установлена возможность конверсии их противовоспалительной активности в провоспалительную в условиях хронического стресса и длительной кортикостероидной терапии, что может привести к индукции нейровоспаления в гиппокампе с последующим развитием ряда когнитивных нарушений (деменция) и эмоциональных расстройств (депрессия) как в эксперименте, так и в клинической практике [35, 36].

Нейропротекция, как основной механизм действия ряда существующих препаратов (антиоксиданты, метаболические препараты, полипептиды коры головного мозга сельскохозяйственных животных), является перспективным направлением терапевтического воздействия, поскольку позволяет защищать поврежденные нейроны от широкого спектра негативных факторов: ишемии, глутамат-опосредованной эксайтотоксичности, ферроптоза и других форм апоптоза, действия АФК и др. [37, 38]. Несмотря на определенную эффективность, существующие препараты с предполагаемой нейропротективной активностью обладают рядом недостатков. Так, антиоксидантные препараты (цитиколин, витамины C, E и их аналоги), ноотропные препараты (на основе пирацетама, гамма-аминомасляной кислоты и их аналогов) активны лишь в отношении отдельных звеньев патогенеза острого повреждения мозговой ткани.

Препараты на основе полипептидов коры головного мозга животных, напротив, обладают широким спектром терапевтической активности за счет содержания комплекса молекул, способных стимулировать нейропротекцию и аутофагию, нейрогенез, рост нейритов и дифференцировку нейральных клеток-предшественников, а также тормозить развитие нейровоспаления. Клиническая эффективность таких препаратов была показана в ряде исследований — они демонстрировали выраженную активность, в том числе в отсроченном периоде, после повреждения нервной ткани [39, 40]. Однако препараты данной группы обладают рядом недостатков, основным является использование ксеногенного источника действующих веществ препарата, что в ряде случаев может приводить к развитию иммунных реакций на компоненты препарата, возможной контаминации препарата прионными инфекциями и/или эндогенными ретровирусами (например, PERVs) [41, 42]. Помимо этого, для такого рода препаратов характерны высокая зависимость состава и активности препарата от качества используемого биологического материала.

Таким образом, существующие терапевтические подходы и лекарственные препараты обладают рядом недостатков и ограничений, таких как необходимость проведения дифференциальной диагностики поражений мозга с геморрагическим компонентом, узкий диапазон временного терапевтического окна, возможность развития побочных эффектов, отсутствие комплексного действия и активность в отношении лишь отдельных звеньев патогенеза, неспособность подавлять нейровоспаление и вторичное повреждение мозговой ткани (исключение — полипептидные препараты коры головного мозга животных) [33, 43—45]. Все это подталкивает к поиску новых терапевтических подходов и разработке новых лекарственных препаратов, основанных на иных принципах.

Потенциально ряд недостатков существующих терапевтических подходов может быть скорректирован применением подходов регенеративной медицины, прежде всего, методов клеточной терапии или продуктов секреции клеточных культур. Генная терапия с использованием как плазмидных, так и вирусных векторов обладает невысокой эффективностью доставки in vivo, ограниченной емкостью (что не позволяет воздействовать на множественные мишени) и отсроченным началом терапевтической активности (>24 ч), что делает ее малоприменимой для купирования и терапии острых повреждений нервной ткани [46].

Терапия препаратами на основе клеточных культур и продуктов их секреции, напротив, представляется достаточно эффективной ввиду содержания целого комплекса биологически активных веществ, функционально дополняющих друг друга и оказывающих немедленное терапевтическое действие после введения [33, 47]. На данный момент накоплено большое количество экспериментальных данных, свидетельствующих об эффективности клеточных препаратов для купирования острых повреждений мозговой ткани. Основными типами клеток, которые рассматриваются в качестве перспективных для разработки такого типа лекарственных средств, являются нейральные стволовые клетки (НСК), индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (иПСК), гематопоэтические стволовые клетки, клетки микроглии и МСК [47, 48].

Ряд терапевтических подходов предполагает трансплантацию названных типов клеток с тем, чтобы они могли дифференцироваться в нейроны и глиальные клетки или стимулировали регенерацию через продукцию трофических факторов [49, 50].

Несмотря на кажущуюся перспективность, данный подход имеет ряд серьезных ограничений: трансплантация клеток непосредственно в мозг может вызывать у пациентов осложнения, в том числе внутричерепные кровоизлияния [51], а внутривенное введение снижает эффективность их доставки в мозг [52]. Вне зависимости от типа введения, большая часть трансплантированных клеток погибает [53] и не достигает области поражения [54], они способны вызывать иммунную реакцию у реципиента (при использовании аллогенных клеток [55]) и обладают потенциальными туморогенными свойствами (особенно иПСК и НСК) [56]. Помимо этого, дифференцировка трансплантированных клеток в нейроны или клетки глии не является гарантией их структурной и функциональной интеграции в существующие нейронные связи [57], а в ряде случаев может приводить к ухудшению состояния пациента. Так, было показано, что трансплантация серотонинергических и дофаминергических нейронов крысам с моделью болезни Паркинсона не только не приводила к компенсации неврологического дефицита, но, напротив, усугубляла дискинезию, по-видимому, из-за неоптимального соотношения трансплантируемых серотонинергических и дофаминергических нейронов [58]. Дополнительными препятствиями широкого распространения клеточной терапии являются сложность получения необходимых клеток (НСК, клетки микроглии), трудности хранения и транспортировки клеточных препаратов [59], а также практическая невозможность применять аутологичные клетки для терапии острых повреждений головного мозга [60].

Изучение механизмов терапевтической активности трансплантированных клеток позволило установить, что одним из ключевых моментов является стимуляция процессов регенерации под действием веществ, секретируемых трансплантированными клетками [61—63]. Блокирование факторов роста может привести к снижению или даже нейтрализации терапевтической активности таких клеток. Высказано предположение, что совокупность секретируемых клеткой молекул (так называемый секретом) может действовать даже в отсутствие клеток, что и было подтверждено экспериментально [64, 65]. Таким образом, нейропротекция и регенерация мозговой ткани могут быть стимулированы продуктами секреции клеточной линии [52, 54, 64, 65], при этом важными критериями выбора такой линии являются ее доступность и стабильность. По совокупности признаков одним из идеальных кандидатов на разработку такой терапии являются МСК.

МСК в координации процессов регенерации поврежденной нервной ткани через продукцию нейропротективных и прорегенераторных молекул

МСК входят в состав стромально-сосудистого компартмента практически всех органов и тканей и, согласно современным представлениям, являются важными участниками и регуляторами процессов обновления и регенерации органов и тканей [12]. Более того, будучи трансплантированными в область повреждения, они способствуют более быстрой и полноценной регенерации поврежденной ткани. Так, в целом ряде экспериментальных моделей ОНМК было продемонстрировано, что МСК обладают выраженным терапевтическим потенциалом как в остром, так и в хроническом периоде повреждения (см. рисунок) [66—68]. Будучи введенными в организм экспериментальных животных внутривенно или непосредственно в мозг, МСК мигрируют в поврежденные участки мозга [69] и купируют прогрессирование острой фазы повреждения через предотвращение клеточной гибели [70, 71], стабилизацию ГЭБ [70, 72] и подавление воспалительных процессов в подостром периоде [73]. В хроническом периоде повреждения МСК способны стимулировать регенерацию ткани через стимуляцию ангиогенеза и реваскуляризацию регенерирующей ткани [73], активацию процессов дифференцировки НСК [74], а также стимуляцию восстановления поврежденных нейритов и синапсов [73]. В результате это приводит к увеличению частоты выживания экспериментальных животных, уменьшению объема повреждения мозговой ткани и уменьшению тяжести неврологических нарушений [41, 75, 76].

Терапия повреждений нервной ткани с использованием МСК успешно применяется в Республике Беларусь. К примеру, была разработана инструкция (#242-1218 от 2018 г.) по лечению инсульта введением аутологичных МСК, выделенных из жировой ткани, под слизистую оболочку полости носа на стороне инсульта (в 1-й месяц после ОНМК) [77].

Несмотря на то что существуют данные о способности МСК дифференцироваться в нейроноподобные, астроцитоподобные или олигодендроцитоподобные клетки in vitro [49, 66, 73], наиболее вероятным механизмом терапевтической активности в ЦНС считают их способность к продукции широкого спектра биологически активных веществ (цитокины, хемокины, факторы роста, кодирующие и регуляторные РНК) и молекулярных комплексов (экзосомы и др.) [52, 54, 64, 65]. Именно такой широкий спектр продуцируемых молекул и/или их комплексов обеспечивает МСК способность стимулировать, регулировать и координировать различные этапы процесса регенерации в остром, подостром и хроническом периодах повреждения мозговой ткани. МСК обладают сниженной иммуногенностью и могут быть выделены из широкого спектра органов и тканей, в том числе из подкожной жировой ткани, пуповинной крови, молока, менструальной крови, пульпы зуба. Такая выраженная способность стимулировать регенеративные процессы и доступность делают МСК практически незаменимыми для решения множества задач регенеративной медицины [49, 66].

Несмотря на большой потенциал, широкомасштабное практическое применение МСК в регенеративной медицине имеет ряд ограничений. К основным можно отнести относительно невысокий пролиферативный потенциал МСК, гетерогенность их свойств в зависимости от индивидуальных особенностей донора и типа ткани-источника МСК, а также выявленный недавно тропизм МСК к опухолевым очагам [78].

Так как терапевтическая активность МСК, как и большинства других биомедицинских клеточных продуктов, в основном обусловлена их паракринной активностью, это дает возможность заместить клеточные препараты более безопасными и стабильными препаратами на основе продуктов секреции таких клеток. Опыт применения бесклеточных препаратов для нейропротекции мозга, их сильные и слабые стороны будут рассмотрены далее.

Перспективы и ограничения применения бесклеточных препаратов для стимуляции восстановления мозговой ткани

Патогенез острых повреждений мозговой ткани является многокомпонентным и включает целый ряд повреждающих факторов и патогенетических механизмов, что делает терапию, направленную на один патогенетический механизм, малоэффективной и требует комплексного подхода при разработке перспективных терапевтических средств [18, 24, 25, 66]. Содержащиеся в секретоме МСК и ряда других клеточных линий факторы роста, цитокины и регуляторные РНК обладают нейропротективной, ангиогенной и противовоспалительной активностью и как раз способны комплексно купировать повреждение и запускать регенеративные процессы [79, 80]. Это позволяет рассматривать секретом клеточных культур как перспективный препарат, обладающий комплексной терапевтической активностью.

Предложено использовать секретом в качестве потенциального терапевтического средства при как функциональных, так и органических острых и хронических повреждениях нервной системы [81—87]. В наших исследованиях также было установлено, что секретом МСК жировой ткани стимулирует выживаемость экспериментальных животных, снижает тяжесть неврологических нарушений и уменьшает объем повреждения головного мозга в модели интрацеребрального кровоизлияния [41]. Было показано, что секретом МСК сохраняет свою терапевтическую активность при как локальном введении в область повреждения, так и интраназальном и внутривенном введении, причем ключевым механизмом его активности является прямая нейропротективная и противовоспалительная активность [88].

Полученные результаты в совокупности с ранее опубликованными данными [89—91] позволяют предположить, что секретом МСК проявляет терапевтическую активность при широком спектре острых повреждений головного мозга, включая ишемический и геморрагический инсульт, энцефалопатии, ЧМТ и др., характеризующиеся наличием сходных патогенетических механизмов. Это позволяет рассматривать секретом МСК как препарат выбора (скоропомощной препарат) для терапии широкого спектра острых повреждений головного мозга, независимо от их этиологии и еще до момента постановки диагноза, возможно, даже в первые 6—12 ч после повреждения, что дополнительным образом должно сказаться на увеличении нейропротективной активности секретома.

Применение секретома имеет свои преимущества и недостатки. К преимуществам можно отнести комплексный состав и способность действовать на различные звенья патогенеза, относительно высокую стабильность компонентов секретома и способность некоторых из них проникать через ГЭБ [92]. Основным недостатком применения препаратов на основе секретома является гетерогенность его качественного и количественного состава, который зависит от типа клеток, возраста, состояния здоровья и индивидуальных особенностей донора, условий культивирования и может варьировать в зависимости от этих параметров [93—94]. На это накладываются поиск донорского материала, необходимость характеризации и оценка микробиологической чистоты каждой новой линии клеток-продуцентов. Помимо этого, в состав секретома входят факторы, обладающие антагонистической активностью, что может значительно снижать его терапевтическую активность. Все это осложняет разработку и стандартизацию препаратов на основе секретома.

Одним из перспективных подходов, который позволяет преодолеть ограниченную доступность донорского материала, гетерогенность свойств МСК от донора к донору [73, 95], необходимость оценки микробиологической чистоты и терапевтической активности каждого из образцов [96, 97], является иммортализация культур МСК с целью замедления их клеточного старения и увеличения пролиферативного потенциала. Нами был получен ряд иммортализованных линий МСК, в настоящий момент проводится всестороннее изучение свойств этих клеток и их секретома. Предварительные данные этих исследований позволяют предположить, что иммортализация клеточной линии МСК жировой ткани увеличивает ее пролиферативный потенциал (без нарастания признаков сенесцентности) по меньшей мере в 3 раза (до 25—30-го пассажа), а секретом иммортализованных МКС обладает сходным с секретомом первично выделенных МСК качественным и количественным составом, не обладает онкогенной активностью, а также стимулирует нейропротекцию и регенерацию мозговой ткани в модели интрацеребрального кровоизлияния. Иммортализация донорских МСК, их характеризация и использование в качестве клеток-продуцентов секретома является одним из наиболее близких к практической реализации подходов в регенеративной биомедицине. Использование таких линий МСК позволит масштабировать получение секретома с относительно стабильным составом, что приведет к снижению себестоимости, увеличению эффективности и доступности регенеративных технологий, особенно при острых повреждениях мозговой ткани.

Что касается клинических исследований терапевтической активности секретома при острых повреждениях головного мозга, то в открытом доступе (https://www.clinicaltrials.gov) нам удалось найти лишь одно активное исследование: «Комбинация кондиционированной среды и мезенхимных стромальных клеток пуповинной крови при остром ишемическом инсульте» [98]. По мере развития данного направления и преодоления существующих ограничений количество клинических исследований в этой области будет расти.

Заключение

Острые повреждения мозговой ткани (инсульт, ЧМТ, бактериальные и вирусные энцефалиты, токсические и метаболические энцефалопатии и др.) имеют больше общего, чем кажется на первый взгляд: схожие механизмы повреждения головного мозга, одни и те же точки приложения перспективных терапевтических подходов, для них практически отсутствует комплексная специфическая патогенетическая терапия. Результаты исследований последних лет позволяют предположить, что функцию такого комплексного препарата для стимуляции регенеративных процессов (в частности, при острых повреждениях головного мозга) на себя может взять терапия клетками и продуктами их секреции. Несмотря на существование определенных технических и юридических трудностей, перспективность таких разработок крайне высока, что вместе с быстрым развитием клеточных и генетических технологий практически неизбежно позволит транслировать достижения регенеративной биомедицины в практику уже в ближайшем будущем.

Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда №19-75-30007, https://rscf</em>.ru/project/19-75-30007/.