КД — кортикальная дисплазия
КТ — компьютерная томография
МРТ — магнитно-резонансная томография
МЭГ — магнитоэнцефалография
ФКД — фокальная кортикальная дисплазия
ЭЭГ — электроэнцефалография
ЭКОГ — электрокортикография
Фокальные кортикальные дисплазии (ФКД) возникают вследствие нарушения пролиферации, миграции нервных клеток и их организации в коре мозга. Клинически эти пороки развития мозга обычно проявляются симптоматической эпилепсией, причем, как правило, плохо или совсем не поддающейся лечению противосудорожными препаратами. Хирургическое лечение — один из наиболее важных методов помощи таким больным. Доля пациентов с подобной этиологией фармакорезистентной эпилепсии составляет до 30—40% в большинстве серий с хирургическим лечением эпилепсии [1, 2]. Тема показаний к операции, предхирургического обследования и результативности хирургического лечения таких больных редко поднимается в отечественной печати.
Настоящее исследование — ретроспективный анализ результатов хирургического лечения симптоматической эпилепсии у детей с дисплазией коры головного мозга в одном учреждении и в одной из наиболее многочисленных последовательных серий.
Материал и методы
Наблюдения отобраны из проспективно ведущейся базы данных ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко», куда заносятся все пациенты, оперированные по поводу эпилепсии. Критерии включения: возраст — до 18 лет и морфологически верифицированная мальформация за период с 2006 по 2018 г. После исключения случаев с гемимегалэнцефалией и комплексом туберозного склероза обнаружено 169 детей с ФКД. В некоторых случаях (24 пациента) их пришлось оперировать повторно, в среднем спустя полгода (троих больных — трижды), 14 пациентов — из-за продолжавшихся приступов, а остальных — из-за их возобновления. Медиана возраста на момент вмешательства составила 6,4 года, при медиане длительности эпилепсии (т.е. срока от первых приступов) 44 мес, и возраста ее дебюта — 15,5 мес. Соотношение по полу (м/ж) — 94/75, по стороне поражения (правая/левая) — 101/68.
Кроме общего клинического обследования, предхирургический комплекс включал: длительный (1—3 суток, у большинства — неоднократный) видеоэлектроэнцефалографический (ЭЭГ) мониторинг (интериктально и с регистрацией приступных событий), а у 13 — и магнитоэнцефалографию (МЭГ). Во всех случаях проводилась магнитно-резонансная томография (МРТ), причем в последние годы — высокого разрешения, выполненная в условиях анестезии по стандарту HARNESS MRI в соответствии с рекомендациями Международной лиги по борьбе с эпилепсией (International League Against Epilepsy, ILAE) [3] и ее Российского отделения [4]. Всех детей консультировал и осматривал эпилептолог, а в случаях, когда позволяло их состояние (85 детей), они были осмотрены и тестированы нейропсихологом. Важно указать, что почти в 30% всех случаев (большей частью у малышей) на момент вмешательства имелись очевидные признаки задержки психоречевого развития различной степени выраженности. Эпилептические приступы классифицировались по их основному типу и в соответствии с последними рекомендациями ILAE от 2017 г. У большинства (в 154 случаях) они были фокальными, у 15 — генерализованными, у остальных имелись эпилептические спазмы (27 детей). У 5 детей с целью уточнения доминантности пораженной гемисферы мозга и латерализации речи прибегли к раздельной анестезии полушарий (тест Вада).
Суждение о локализации эпилептогенной зоны и ее границах складывалось на основании данных МРТ, электро-клинической картины стереотипных приступов и интериктальной ЭЭГ с анализом их морфологии и частотных характеристик.
Примерно в 75% всех случаев очаги кортикальной дисплазии (КД) локализовались только в одной из долей мозга; в остальных зона поражения включала смежные участки двух или более долей одного из его полушарий (табл. 1). Преобладала экстратемпоральная локализация (соотношение около 3:1), чаще всего — в лобных долях.
Таблица 1. Локализация и морфология мальформаций
| Локализация | Всего | Ia | Ib/Ic | IIa | IIb | IIIc | IIId |
| Височная | 45 | 14 | 10 | 5 | 13 | 1 | 2 |
| Лобная | 60 | 9 | 12 | 2 | 35 | 1 | 1 |
| Затылочная | 13 | 1 | — | 5 | 4 | — | 3 |
| Теменная | 13 | 2 | 2 | 2 | 7 | — | — |
| Перироландическая | 15 | 2 | 1 | 2 | 10 | — | — |
| Мультилобарная | 7 | 4 | — | 1 | 1 | — | 1 |
| Гемисферная | 16 | 10 | 2 | 2 | 2 | — | — |
| Всего | 169 | 42 | 27 | 19 | 72 | 2 | 7 |
Морфологическое исследование производили методами световой микроскопии и иммуногистохимии, ФКД классифицировали в соответствии с рекомендациями ILAE, в которых выделено три типа: тип I, который характеризуется гетеротопическим расположением нейронов и дизламинацией коры и имеет 3 подтипа (преимущественно радиальный — Ia, горизонтальный — Ib, и смешанный — Ic); тип II, который, помимо нарушений архитектоники в строении коры, предполагает наличие в ней патологических клеточных форм и имеет два подтипа (IIa — только с дисморфическими нейронами; IIb — с дисморфическими нейронами и баллонными клетками); и тип III, при котором участки с корковой дисплазией мозга, морфологически выглядящие как ФКД I, сочетаются с каким-либо иным очаговым поражением мозга (каверномой, глиозом и прочее) (см. табл. 1, рис. 1).
Рис. 1. Соотношение количества больных, локализации и типа кортикальной дисплазии.
Медиана возраста дебюта эпилепсии у детей с I типом составила 11 мес, со II типом — 3 года, а медиана ее длительности — 54,6 и 35,7 мес соответственно.
Включая 27 повторных вмешательств, которые потребовались 24 детям, всего произведено 196 операций. У всех применялась микрохирургическая техника. В большинстве случаев (у 116) имела место секторальная кортэктомия путем субпиального выделения и иссечения фрагментированием или в обычный или ультразвуковой отсос (рис. 2). В 21 из них при локализации поражения в глубине мозговых щелей (так называемые bottom in sulcus ФКД) их резекцию осуществляли путем препаровки щели и сохранения поверхностной коры (рис. 3). В таких случаях, чтобы точно и путем небольшой краниотомии «выйти» на мишень, использовали стереотаксическую безрамную навигацию на основе предоперационной МРТ. К нейронавигации прибегли также в других ситуациях, в частности, у больных с ФКД центральных извилин и лобно-оперкулярной области доминантного полушария.
Рис. 2. Пример резекции фокальной кортикальной дисплазии заднелобно-центральной области справа.
Соматически здоровый 1,5-годовалый ребенок без неврологических выпадений с частыми фокальными клонико-тоническими приступами. На электроэнцефалограмме — продолженное замедление в правой центрально-височной области с включением комплексов «острая — медленная волна». Оперирован с навигацией и картированием моторной коры. М-ответы с контралатеральной руки и мимических мышц лица удавалось вызвать только при сравнительно больших амплитудах, причем в участках, которые визуально выглядели очевидной мальформацией (см. на изображениях). Истинную моторную кору удалось найти путем электростимуляции только после удаления мальформации, смятой и оттесненной кзади и вглубь. Гистологическое исследование — фокальная кортикальная дисплазия IIb. Сразу же после операции и в течение 2 суток — гемиплегия, затем — быстрое восстановление мышечной силы и объема движений до нормы в течение 3 недель. Приступов нет со дня операции. Противосудорожное лечение отменено. Катамнез — 2 года. Исход IA. Вверху: магнитно-резонансные томограммы до операции. Основная масса мальформации гиперинтенсивная в режиме T2, гипоинтенсивная в режиме T1 и широко внедряется в центральную борозду, симулируя распространение в переднюю центральную извилину (стрелки). На фронтальном срезе в белом веществе отчетливо виден «трансмантийный тяж», конически сужающийся от мальформации по направлению к боковому желудочку (стрелка). Средний ряд: этапы операции: слева — мальформация, окаймленная двумя корковыми венами, выделяется цветом и сосудистым рисунком. При электростимуляции по ее заднему краю получены М-ответы с контралатеральной руки и мимических мышц лица (звездочки); в центре — циркулярный разрез мягкой оболочки по краям мальформации для ее субпиальной диссекции; справа — мальформация удалена по границе с белым веществом и сохранением пиальной оболочки в смежных бороздах (темно-коричневые от гемостатической марли). Электростимуляция монополярным электродом оттесненной и деформированной передней центральной извилины, которая была «прикрыта» мальформацией.
Внизу: контрольные магнитно-резонансные томограммы. Радикальное иссечение мальформации.
Рис. 3. Пример резекции фокальной кортикальной дисплазии IIb прецентральной борозды (bottom in sulcus).
Верхний ряд: мальформация выглядит изоинтенсивной на томограммах, выполненных в режиме T2, утолщение коры в глубине прецентральной борозды с нечеткой границей «серое/белое вещество» (желтая линия). Средний ряд: этапы иссечения мальформации: слева — зеленым выделена прецентральная борозда, стрелки указывают центральную борозду и роландову вену, кзади от нее — утолщение прецентральной извилины, соответствующее моторной зоне кисти (зафиксирован момент ее электростимуляции биполярным электродом); в центре — выделение мальформации в глубине прецентральной борозды по границам с белым веществом; справа — мозговая рана после иссечения мальформации. Хорошо видны интактная кора на поверхности и белое вещество в глубине мозговой раны. Нижний ряд: слева — иммуногистохимический препарат с экспрессией Vim в баллонных клетках в иссеченной ткани, ×400. В центре и справа — послеоперационные магнитно-резонансные томограммы в режимах T2 и T1. Радикальное иссечение мальформации.
В случаях, если дисплазия охватывала большую часть коры одной из долей мозга (46 наблюдений), прибегали к лобэктомии: лобной (с декортикацией полюса, префронтальной и ольфакторной областей — у 2), височной (чаще всего в виде стандартной передней височной, включая ее медиальный комплекс — у 37) и затылочной (в ее анатомических границах — у 7). У больных с обширными зонами КД лобных долей и у тех, у кого она охватывала еще более протяженную территорию, включающую более 2 долей или все полушарие, для минимизации операционной травмы использовали метод их дисконнекции: только лобной доли — у 8, темпоро-парието-окципитальную — у 8, гемисферотомию — у 17. Еще в одном наблюдении с билатеральным поражением лобных долей вмешательство свелось только к передней каллозотомии (табл. 2).
Таблица 2. Основные виды операций
| Тип операции, n | n | До операции | Интраоперационно | ||
| Инвазивная ЭЭГ | Навигация | Картирование | ЭКОГ | ||
| Топэктомия | 116 | 13 | 14 | 36 | 97 |
| Лобэктомия | 46 | — | — | 2 | 33 |
| Дисконнекции | 34 | 1 | 1 | 9 | 4 |
| Всего | 196 | 14 | 15 | 47 | 134 |
Примечание. ЭКОГ — электрокортикография.
В 14 случаях для уточнения границ и распространенности эпилептогенной зоны пришлось прибегнуть к инвазивной ЭЭГ путем временной имплантации субдуральных электродов (решеток и полосок) (рис. 4). Это исследование продолжалось от 3 до 8 (в среднем — 4) суток и в некоторых случаях кроме записи ЭЭГ имело целью картирование функции в этих участках путем электростимуляции и методом вызванных сомато-сенсорных потенциалов, так как, согласно МРТ, предполагаемая зона резекции у этих больных тесно соседствовала с функционально важными критическими зонами коры, а порой даже включала их. Обычно окончательное вмешательство производили в одну сессию с эксплантацией электродов. У 2 больных с длительными сроками этого исследования (7 и 8 суток), операцию отложили на 4 месяца.
Рис. 4. Пример резекции фокальной кортикальной дисплазии IIb ольфакторной коры.
Мальчик, 1 год 10 месяцев, с ежедневными фокальными вегетативными приступами и задержкой в развитии. На магнитно-резонансных томограммах обширная зона нерегулярных изменений сигнала в ольфакторной коре и полюсе правой лобной доли со смазанностью и нечеткой границей с белым веществом, а также массивный гипоинтенсивный (в режиме T2) конгломерат в белом веществе, теряющийся в нижних стенках переднего рога бокового желудочка (верхний ряд, стрелки). Интериктальная видеоэлектроэнцефалография выявляла очень распространенную эпилептиформную активность с комплексами «пик — медленная волна» в правой заднелобно-височной области, а в иктальных записях в этих же участках отмечалось только продолженное постприступное тета-замедление, но без очевидных указаний на зону начала приступов. Инвазивная электроэнцефалография помогла локализовать эпилептический фокус в ограниченной области ольфакторных извилин под одной из 8 контактных пластинок, и мальформация (гистологически — фокальная кортикальная дисплазия IIb) полностью и без последствий иссечена одномоментно с эксплантацией электродов. Приступов нет со дня операции. Катамнез — 2 года. Противосудорожное лечение прекращено. Исход IA. Верхний ряд: магнитно-резонансные томограммы в режиме T2 до операции. Средний ряд: положение субдуральных электродов для инвазивной электроэнцефалографии во время их имплантации и на контрольных краниограммах.
Нижний ряд: магнитно-резонансные томограммы после радикальной резекции мальформации.
Электростимуляцию и картирование функции использовали еще в 47 случаях, у некоторых — и кортикоспинального тракта, но уже во время операции, по ходу диссекции (см. рис. 2, 3, рис. 5). У 134 (79, 2%) пациентов для уточнения границ эпилептогенной зоны использовали электрокортикографию (ЭКОГ) как до, так и после резекции, сочетая ее с регистрацией скальповой ЭЭГ у большинства больных (см. табл. 2, рис. 5). Важно, что в определении границ резекции приоритет в любом случае оставался за данными МРТ и функциональным значением оперируемой области, и лишь затем — картиной ЭКОГ и скальповой ЭЭГ.
Рис. 5 (а—д). Пример резекции фокальной кортикальной дисплазии IIb центральной доли.
Юноша, 15 лет, соматически здоровый, без неврологических выпадений, с частыми и резистентными к антиэпилептической терапии фокальными приступами в виде онемения и следующих за этим тонического напряжения в левой руке, насильственного спазма аксиальной мускулатуры туловища слева и «скручивания» торса. Дебют заболевания в 2 года, последний год — заметное учащение приступов и невозможность учебы в школе. Оперирован с использованием стереотаксической навигации, картирования коры и интраоперационной электрокортикографии. Непосредственно после субпиальной диссекции и радикальной резекции мальформации — левосторонний, преимущественно афферентный парез в левой кисти, который регрессировал в течение 2 недель. Приступы не наблюдаются со дня операции, исход IA, срок наблюдения — 4 года. а — слева — интериктальная электроэнцефалограмма до операции. Зарегистрирован паттерн, характерный для фокальной кортикальной дисплазии II типа — частые эпилептиформные разряды на фоне нерегулярного замедления (FEDOIS); справа — гиперинтенсивный в режиме FLAIR и изоинтенсивный очаг в режиме T1 в правой постцентральной извилине. На томограмме (аксиальная проекция, режим FLAIR) стрелкой в белом веществе указан гиперинтенсивный очаг, соответствующий «трансмантийному тяжу»; б — интраоперационная электрокортикография (стрелками выделены трассы с наиболее выраженной эпилептиформной активностью, соответствующие отведениям 2 и 3 на рис. 5г); в — картирование центральной борозды методом соматосенсорных вызванных потенциалов при стимуляции n. medianus. Видна инверсия фазы между II и III отведениями, соответствующая центральной борозде (см. г); г — расположение электродов на коре центральных извилин; д — картирование моторной коры прямой электростимуляцией; слева — фрагмент томограммы в аксиальной проекции и режиме FLAIR исследуемой области; справа — биполярный ручной электрод над прецентральной извилиной (малиновым цветом выделен задний край ее утолщения, соответствующего моторной зоне кисти; белой звездочкой — мальформация в постцентральной извилине).
Рис. 5 (е—ж). Пример резекции фокальной кортикальной дисплазии IIb центральной доли.
ж — гетерогенность гистологической картины мальформации. На фоне окрашенного гематоксилином и эозином микропрепарата из блока иссеченного фрагмента мальформации (удерживается опухолевым пинцетом на е) выделены участки с преимущественным скоплением баллонных клеток (BC) (иммуногистохимический препарат справа с экспрессией Vim, ×400), которые чередуются с зонами, в которых превалируют дисморфические и гигантские формы нейронов DN (микропрепарат с экспрессией Nf, ×400 в центре), а на поверхности, ближе к оболочкам, гистологическая картина соответствует кортикальной дисплазии Ic типа (на микропрепарате слева, окрашенном гематоксилином и эозином, ×100, на котором видна только дисламинация нейронов коры).
Сразу после операции для исключения осложнений всем больным выполняли компьютерную томографию (КТ), а после выписки им рекомендовалось продолжать прием противосудорожных препаратов по прежней схеме и в прежних дозах. Медиана пребывания в стационаре после операции составила 6 дней.
Выделяли неврологические и хирургические осложнения (табл. 3). Среди неврологических рас-сматривали: тяжелые — с новым стойким инвалидизирующим и невынужденным (не ожидавшимся) неврологическим дефицитом (чаще всего — геми- и монопарезы, а также полная гемианопсия и речевые нарушения), и менее тяжелые, которые не ограничивали самообслуживание и мало сказывались на общем состоянии и адаптации больных (преходящие геми- и монопарезы, временные псевдобульбарные нарушения глотания, невропатия черепных нервов, верхнеквадрантная неполная гемианопсия).
Таблица 3. Осложнения хирургических вмешательств
| Осложнения | n | % |
| Неврологические: | ||
| тяжелые (новый стойкий неврологический дефицит) | 5 | 2,5 |
| менее тяжелые, преходящие и неинвалидизирующие расстройства | 36 | 18 |
| Хирургические: | ||
| ранний послеоперационный период (гематомы, инфекция, раневые проблемы) | 8 | 4 |
| отдаленные (резорбция, остеомиелит и миграция костного лоскута, гидроцефалия) | 8 | 4 |
К хирургическим осложнениям отнесли события, при которых потребовались дополнительные операции и процедуры (гематомы, кровоизлияние), инфекцию (некроз краев и нагноение кожных ран, ликворея, псевдоменингоцеле, субдуральные скопления жидкости). Другие проблемы, возникшие в отдаленном периоде (резорбция, миграция, остеомиелит костного лоскута, а также гидроцефалия) составили группу отсроченных хирургических осложнений.
После выписки больных наблюдали путем очных встреч и опроса по телефону с повторными МРТ (доступно для 139) или КТ (для всех), а также видео-ЭЭГ (для 114). Нейропсихологом осмотрены 37 детей. Тем, у кого это оправдано, постепенно снижали дозы лекарственного антиэпилептического лечения и упрощали номенклатуру препаратов, а при возможности их отменяли полностью.
В целом катамнез известен у 147 из 169 больных, с медианой его продолжительности 20 мес. У 56 больных катамнез составил 2 года и более (медиана 3 года), то есть соответствовал минимальному рубежу и продолжительности наблюдения, применяемому для оценки отдаленных результатов лечения эпилепсии. Благоприятный результат с I классом исходов лечения по шкале Engel достигнут в 64% случаев, а стойкая ремиссия всех видов приступов — в 57% случаев (табл. 4). На момент последней оценки 11 детей смогли отказаться от противосудорожных препаратов.
Таблица 4. Исходы лечения эпилепсии у больных с катамнезом более 2 лет
| Шкала исходов по Engel | n | % | ||
| Класс I. Без инвалидизирующих приступов | 36 | 64,3 | ||
| IA | Полное отсутствие приступов | 32 | 57,2 | |
| IB | Наличие только аур | 2 | — | |
| IC | Наличие приступов, нарушающих качество жизни после операции, но отсутствие таковых в течение последних 2 лет | 1 | — | |
| ID | Генерализованные приступы только при отмене антиконвульсантов | 1 | — | |
| Класс II. Редкие приступы, нарушающие качество жизни | 3 | 5,4 | ||
| IIA | Отсутствие приступов после операции, редкие приступы на момент оценки | 2 | — | |
| IID | Приступы, проявляющиеся только во время сна | 1 | — | |
| Класс III. Существенное улучшение | 8 | 14,3 | ||
| IIIA | Существенное снижение частоты приступов | 8 | — | |
| Класс IV. Несущественное улучшение | 9 | 16 | ||
| IVA | Снижение частоты без улучшения качества жизни | 6 | — | |
| IVB | Отсутствие динамики | 3 | — | |
Среди 11 детей, которых удалось обследовать и тестировать нейропсихологически как до вмешательства, так и не ранее, чем год спустя (в среднем, через 20 месяцев), у большинства (9), помимо стойкой ремиссии приступов, отмечено улучшение в когнитивном статусе, главным образом, за счет нормализации регуляторных функций лобных долей, которые до операции у всех были грубо нарушены, вне зависимости от локализации и типа мальформации.
У 47 больных с катамнезом более 2 лет имеются данные послеоперационной МРТ, согласно которой в 36 случаях мальформации полностью иссечены или изолированы путем их дисконнекции. У 26 из этих 36 использовалась интраоперационная ЭКОГ, но лишь у 13 это исследование констатировало отсутствие резидуальной эпилептической активности в конце операции. Скальповая ЭЭГ в этом отношении оказалась информативнее, ее картина нормализовалась у 18 больных.
Прогностическое значение некоторых факторов, характеризующих пациента и описывающих само вмешательство (тип, радикальность и сопровождение), представлено в табл. 5. Статистически значимыми факторами, с которым ассоциированы наилучший результат и стойкая ремиссия приступов, являются: с одной стороны — радикальность (полноценность) резекции (или дисконнекции) мальформации, а с другой — II тип дисплазии, обстоятельства, в известном смысле взаимосвязанные, потому что мальформации II типа легче распознать как на МРТ, так и интраоперационно. Оказалось также, что остаточная эпилептическая активность при интраоперационной ЭКОГ, которую отмечали достаточно часто, в целом на результате негативно не сказалась.
Таблица 5. Прогностическое значение некоторых факторов в отношении исхода лечения
| Фактор | Всего больных, n | Исход лечения | p | |
| IA*** | Другое**** | |||
| Возраст на момент операции, число больных/медиана, лет | 56 | 32/5,85 | 24/6,55 | 0,7033* |
| Длительность эпилепсии, число больных/медиана, мес. | 56 | 32/35 | 24/56,5 | 0,7405* |
| Локализация: | ||||
| височная | 13 | 7 | 6 | 0,9294^^ |
| экстратемпоральная** | 38 | 21 | 17 | |
| Тип приступов: | ||||
| фокальные | 46 | 28 | 18 | 0,2966^ |
| генерализованные | 4 | 1 | 3 | |
| фокальные | 46 | 28 | 18 | 0,6754^ |
| эпилептические спазмы | 6 | 3 | 3 | |
| генерализованные | 4 | 1 | 3 | 0,5714^ |
| эпилептические спазмы | 6 | 3 | 3 | |
| Гистологический тип дисплазии: | ||||
| Тип I | 23 | 9 | 14 | 0,0230^^ |
| Тип II | 33 | 23 | 10 | |
| Вид хирургического вмешательства: | ||||
| топэктомия | 35 | 21 | 14 | 0,9191^^ |
| лобэктомия | 12 | 7 | 5 | |
| топэктомия | 35 | 21 | 14 | 0,4674^ |
| дисконнекция | 9 | 4 | 5 | |
| лобэктомия | 12 | 7 | 5 | 0,5083^ |
| дисконнекция | 9 | 5 | 5 | |
| Интраоперационная ЭКОГ: | ||||
| использовалась | 38 | 22 | 16 | 0,8688^^ |
| не использовалась | 18 | 10 | 8 | |
| Интраоперационная ЭКОГ**: | ||||
| использовалась | 11 | 7 | 4 | 1,0000^ |
| не использовалась | 9 | 6 | 3 | |
| Объем резекции: | ||||
| радикальная (и по МРТ, и по ЭКОГ) | 10 | 9 | 1 | 0,0455^ |
| ни то, ни другое | 2 | 0 | 2 | |
| эпи-фокус полностью (ЭКОГ) | 14 | 9 | 5 | 0,7255^^ |
| радикальная (МРТ) | 36 | 25 | 11 | |
| эпи-фокус полностью (ЭКОГ) | 14 | 9 | 5 | 0,6776^^ |
| частично (по МРТ) | 13 | 10 | 3 | |
| радикальная (по МРТ) | 36 | 25 | 11 | 0,0044^^ |
| все остальные варианты | 11 | 2 | 9 | |
Примечание. * — Манна—Уитни U-тест; ** — без гемисферных; ^ — точный тест Фишера; ^^ — Хи-квадрат; *** — IA — полное прекращение всех приступов; **** — другое — все остальные варианты, начиная с IB и тяжелее. МРТ — магнитно-резонансная томография; ЭКОГ — электрокортикография.
Среди прогностически незначимых факторов оказались: срок заболевания от момента первых приступов до операции — фактор, который постоянно, из работы в работу, упоминается в качестве одного из определяющих в плане прогноза благоприятного исхода, а также тип приступов, среди которых с позитивным исходом обычно связывают фокальные припадки. Наши данные это не подтверждают.
Обсуждение
В отличие от ряда сообщений, содержащих сведения о демографии детей с кортикальными дисплазиями [5, 6], среди наших пациентов также, как и в кооперативном исследовании [7], первые приступы проявились раньше у детей с I типом (медиана — 11 мес). У пациентов со II типом она составила 3 года, и это в большей степени соответствует сведениям Европейского банка данных по изучению исходов хирургического лечения эпилепсии, в котором у 1157 пациентов с КД медиана тоже оказалась равной трем годам.
В остальном наши результаты соответствуют большинству из опубликованных [8—12] и указывают, что пациенты со II типом дисплазии имеют наилучшие шансы благоприятного результата. Это следует учитывать в первую очередь, рассматривая целесообразность хирургического лечения эпилепсии у пациентов с ФКД. В связи с этим возникает ряд вопросов, связанных с достоверностью электро-клинических (ЭЭГ и семиология приступов) и нейровизуализационных (МРТ) признаков этих дисплазий, а также с их локализацией и распространенностью (фокальные и мультилобарные, в критических и функционально менее значимых областях); соответствием фокуса эпилептической активности анатомическим границам диспластичной коры (по МРТ и во время операции); ролью и значением интраоперационной ЭКОГ. И наконец, неясно, как быть с детьми, у которых предполагаются другие типы дисплазии, особенно I тип? Существует ли для них «окно» и некая совокупность признаков и обстоятельств, при которых им все же можно эффективно помочь?
Формирование топического диагноза у больных с ФКД всегда начинается с ЭЭГ и электро-клинической картины приступов, однако исчерпывающую информацию эти сведения дают не более чем в половине случаев [6, 7, 13—16]. Причинами служат возрастные особенности (у детей, в частности, у малышей до 1,5 лет, эпилепсия, имея в основе очаговую причину и фокальное начало, нередко проявляется генерализованными приступами или в виде спазмов с генерализованным иктальным паттерном на ЭЭГ), локализация (при поражении медиобазальной или орбитофронтальной коры и быстром распространении эпилептической активности на обширную поверхность мозгового плаща, порой и на противоположное полушарие), размеры (небольшие, скрытые в глубине борозд ФКД могут вообще никак не проявляться в скальповой ЭЭГ) и т.д. Перечисленные проблемы могут быть отчасти преодолены с помощью МЭГ и инвазивной ЭЭГ (см. рис. 4, 6): МЭГ — благодаря тому, что она более чувствительна к локальной корковой активности по сравнению со скальповой ЭЭГ, а также регистрирует в основном тангенциально ориентированные диполи нейронов коры (в межполушарной щели и в глубине мозговых борозд такое расположение нейронов преобладает) [17, 18], инвазивной ЭЭГ — потому, что она регистрирует активность непосредственно с коры, «не зашумленную» артефактами с покровов свода, и с гораздо лучшим пространственным разрешением, нежели со скальпа.
Рис. 6 (а—б). Пример резекции фокальной кортикальной дисплазии I типа лобно-центральной области слева.
Девочка, 5 лет, праворукая, болеющая эпилепсией с 8 мес. На момент операции — очень частые и резистентные к антиэпилептическому лечению эпилептические спазмы и асимметричные тонические приступы, а также начальные признаки задержки в развитии. Учитывая обширность изменений в лобно-центральных отделах доминантного полушария и неопределенность их границ, операцию ограничили частичной резекцией мальформации в пределах премоторной коры при ориентировке в основном по данным магнитоэнцефалографии и интраоперационной электрокортикографии. После непродолжительного и незначительного уменьшения частоты приступов они возобновились и сохранялись вплоть до последнего осмотра спустя 14 месяцев. Исход IVB. а — слева — интериктальная электроэнцефалография, мультирегиональная эпилептиформная активность (нередко — вплоть до гипсаритмии); б — слева — иктальная электроэнцефалография. Тонический приступ с предшествующей ему редукцией и десинхронизацией активности; диффузный разряд пик-волн, совпадающий с началом клинических проявлений, и последующая диффузная низкоамплитудная быстроволновая активность с включением пиков (fast activity). Справа — дооперационные магнитно-резонансные томограммы в режимах T2 и T2-FLAIR, на которых в коре средней и нижней лобных извилин слева отмечается усиление сигнала и нечеткость ее границ с белым веществом, а также линейный участок повышенного сигнала, распространяющийся от левой прецентральной извилины до тела бокового желудочка (стрелка) и симулирующий «трансмантийный тяж», совпадающий с топографией магнитоэнцефалографических источников инициальных разрядов длительных последовательностей, в том числе иктальных (см. также в).
Рис. 6 (в—г). Пример резекции фокальной кортикальной дисплазии I типа лобно-центральной области слева.
в — результаты локализации источников эпилептиформной активности во сне по данным магнитоэнцефалографии. Зелеными точками отмечены источники интериктальных разрядов как одиночных, так и входящих в состав длительных последовательностей, красными — источники начала длительных последовательностей разрядов, на фоне которых у пациентки возникли два тонических приступа. Следует отметить, что эта же зона первой включалась в генерацию многочисленных и длительных интериктальных последовательностей без клинических проявлений; г — слева — вид операционной раны к моменту завершения субпиального опорожнения коры средней и медиальной лобных извилин кпереди от прецентральной борозды (кора нижней лобной извилины сохранена с учетом доминантности полушария); справа — иммуногистохимический препарат — видны выраженные нарушения корковой архитектоники по смешанному типу (экспрессия NeuN, ×100).
Важно указать также, что ни один из разнообразных патологических паттернов ЭЭГ, как интериктальной, так и иктальной, не может считаться специфическим для ФКД, не говоря уж о том, чтобы предположить их морфологический тип. Одним из немногих более или менее типичных признаков ФКД II типа в интериктальной ЭЭГ считаются вспышки ритмической активности на фоне локального и нерегулярного замедления биоэлектрической активности (см. рис. 5) [19, 20], но такой паттерн встречается далеко не у всех. Ранее мы сообщали о попытке сопоставить находки в ЭЭГ с морфологией ФКД [21]. В случаях со II типом КД начало приступов лишь в 40% совпало с локальной ритмической активностью, порой с предшествующим электродекрементом, а у детей с I типом дисплазии (несколько более частым и, что важнее, синхронным, с манифестацией приступов) оказалось только диффузное уплощение ритмики (см. рис. 6). Зоны интериктальной и приступной активности совпали менее чем у половины.
МРТ в этом отношении информативнее, хотя нельзя не отметить, что в небольшом числе инициально МРТ-негативных наблюдений именно ЭЭГ и электро-клиническая картина приступов стали основанием для пересмотра их изображений и выявления пропущенной поначалу патологии. Привлекательны попытки использования морфометрии и математической обработки изображений с целью выявления малых и недоступных визуальной оценке изменений сигнала [22], однако наиболее важными условиями являются соблюдение протокола МРТ и экспертный уровень ее интерпретации [23].
Описание МРТ признаков кортикальных дисплазий выходит за рамки настоящей работы, а подробности заинтересованный читатель может найти в ряде монографий и других публикациях [5, 14, 24—26].
Здесь же ограничимся общими положениями о том, что зоны с I типом дисплазии на МРТ чаще всего просто не видны, и их приходится обычно угадывать по неспецифическим и косвенным признакам (по уменьшению объема белого вещества и редко встречающемуся и незначительному повышению интенсивности на томограммах, выполненных в режиме T2) (см. рис. 6). Гораздо увереннее распознается II тип по утолщению и гиперинтенсивности на томограммах, выполненных в режимах T2 и FLAIR корковой пластинки, а также по «смазанности» границ между корой и белым веществом в пораженной зоне. Наличие в подкорковом белом веществе конически сужающегося по направлению к боковому желудочку трансмантийного «тяжа» с высокой вероятностью указывает на тип IIb (см. рис. 2—5). Следует отметить, что в большинстве случаев ФКД II типа, особенно типа IIb, МРТ дает весьма четкое представление и об их анатомических границах. Еще важнее то, что на операции ткани мальформаций II типа обычно визуально отличаются от нормального мозга консистенцией, изредка — даже окраской и сосудистым рисунком мягкой оболочки (см. рис. 2, 3, 5), чего мы ни разу не видели у больных с I типом, при котором мозг всегда выглядит обычно.
Любопытно и на первый взгляд даже обескураживает отсутствие сколько-нибудь очевидной связи между результатами операций и феноменом остаточной эпилептической активности при ЭКОГ. Мы использовали этот метод в большинстве случаев с корт-эктомией, и хотя в финале на момент визуально уже иссеченной мальформации порой регистрировали признаки остаточной эпилептической активности в смежных участках внешне здоровой коры, а иногда и за пределами ее обнаженной части, на результате это сказалось не у всех. В половине этих случаев приступы исчезли. Резекция мальформации в пределах анатомических границ оказалась важнее. В этой связи значение ЭКОГ не следует переоценивать (см. табл. 5). Ограничения ЭКОГ известны: во-первых, она обычно лимитирована небольшими промежутками времени (до 5—6 мин) и ограничена территорией обнаженной коры; во-вторых, она требует общей анестезии, искажающей картину биоэлектрической активности мозга, и содержит артефакты, обусловленные хирургической травмой. Не случайно интраоперационную ЭКОГ, десятилетиями считавшуюся стандартом в хирургии эпилепсии, в последнее время практически вытеснила дооперационая инвазивная ЭЭГ [2, 27]. Интраоперационные исследования резервируются на те случаи, когда анатомическая мишень, против ожидавшегося, не распознается, или на ситуации, в которых, кроме очевидного эпилептогенного поражения (каверномы, нейроглиальные опухоли, глиотические рубцы), есть основания для поиска дисплазии в смежных с ними участках коры. Такую ФКД на МРТ обычно не видно.
Располагая только опцией имплантации субдуральных электродов, мы применяли инвазивную ЭЭГ в основном при ФКД в функционально критических зонах мозга с целью картирования функции и уточнения топографии фокуса эпилептической активности в зоне интереса, реже — у больных с несколькими фокусами эпилептической активности и семиотически разными приступами, и во всех случаях получили важную и исчерпывающую информацию. Предлагая это исследование, необходимо учитывать риск осложнений, вероятность которых достигает 7—15%, начиная с гематом и кончая ликвореей, менингитом и остеомиелитом [28—31]. Не менее двух из отдаленных хирургических осложнений у наших пациентов (остеомиелит и резорбция костных лоскутов) связаны с этим исследованием.
Несмотря на высокую стоимость, стандартом инвазивных исследований в наши дни считается стереотаксическая ЭЭГ с помощью множественных многоконтактных погружных электродов. Благодаря ей, кортикография возможна практически в любой зоне (субдуральные электроды непросто, а иногда невозможно безопасно разместить в таких областях, как базальная, медиальная или инсулярная кора), при этом — с высокой точностью и с минимальным риском осложнений [32, 33].
У больных с ФКД проблема осложнений, в особенности нового неврологического дефицита, его вероятности и приемлемости, — центральная, причем как в выборе хирургической опции, как и в показаниях к операции в целом. Безусловно, на этом как-то сказывается доминантность пораженного полушария (больные с левосторонними очагами составили чуть более трети от всех наших пациентов), однако при прочих равных условиях морфологический тип дисплазии — значимый фактор, который нужно иметь в виду. Так, в 4 из 5 случаев настоящей серии, в которых операция привела к стойким неврологическим нарушениям, имелись мальформации I типа. В то же время новый дефицит (геми- или монопарезы) развился лишь в половине из 19 резекций, которые произведены нами у детей с мальформациями в такой критической области, как перироландическая. У большинства имелись ФКД II типа (см. табл. 1, рис. 1), и почти у всех эти нарушения позже постепенно уменьшились или исчезли, а остальные и вовсе выписались без последствий (см. рис. 2, 5).
Феномен смещения функции в сторону от зон с дисплазиями II типа, расположенных в критических областях, упоминается в ряде работ [34—36]. Это логично, поскольку они обусловлены нарушением миграции и запрограммированного апоптоза нервных клеток [37], а период эмбрионального развития, к которому относят их формирование и в который происходит специализация функции коры (в том числе ее сенсомоторных отделов), приходятся почти на один и тот же период гестации (7—12 нед).
Есть сведения о том, что в эпилептогенезе мальформаций типа IIb ведущую роль играют дисморфические гигантские нейроны, а территории с баллонными клетками не эпилептогенны, и, чтобы не рисковать функцией, их можно оставить интактными [38, 39]. В то же время нужно учесть, что, чередуясь, эти различные клеточные формы образуют, в сущности, анатомическую мишень — фрагмент коры, который, отличаясь от нормального мозга по консистенции, имеет границу, которую удается довольно уверенно «уловить» во время субпиальной диссекции и кортэктомии (см. рис. 2, 5).
В случаях с дисплазиями I типа тератогенное воздействие на развивающийся мозг и организующуюся кору приходится позже, ближе к III триместру, а иногда и постнатально, когда ее специализированные участки (зрительная и сенсомоторная кора) уже организованы и функционально сформированы. Кроме того, территория, охваченная такими формами дисплазии, редко ограничивается одной-двумя извилинами. Чаще поражается и становится эпилептогенной обширная зона какого-либо из регионов, которая в немалом числе случаев охватывает несколько смежных долей полушария, без очевидных границ на ЭЭГ и МРТ. Судьба таких детей, в особенности, когда поражен задний (теменно-затылочно-задневисочный) регион полушария, трагична. Обычно они начинают болеть с первых месяцев жизни, чаще в форме эпилептических спазмов, которые не поддаются антиэпилептическому лечению и очень быстро запускают процесс эпилептической энцефалопатии. В таких ситуациях, обсудив неврологический дефицит с родителями и семьей, вместо декортикации разумнее прибегнуть к дисконнекции этих отделов в пределах их анатомических границ, а при еще более обширном поражении — вплоть до гемисферотомии.
В последние годы появился ряд сообщений о роли в происхождении пороков развития мозга соматически патогенных вариантов регуляции мультимолекулярных сигнальных комплексов TORC1 и RORC2, которые регулируют рост и выживание клеток (так называемая механическая мишень рапамицина — mTOR) [40, 41]. В этом смысле ФКД II, особенно IIb, сильно отличаются от дисплазий I типа, которые и «фокальными» в полном смысле этого слова почти никогда не бывают, и во многих отношениях, включая гистологическое строение, ближе к такому состоянию, как туберозный склероз и, возможно, представляют собой его так называемые «forme fruste» варианты (единичная гамартома без других фенотипических признаков этого комплекса). Продолжается дискуссия в отношении принципов классификации кортикальных дисплазий [42—44].
Заключение
Обсуждая прогноз и вероятность благоприятного результата хирургического лечения кортикальной дисплазии с полным прекращением приступов, следует исходить, прежде всего, из предполагаемого типа мальформации. Топографически фокальная кортикальная дисплазия II типа и эпилептогенная зона близко соответствуют друг другу, а мальформации типа IIb чаще всего имеют достаточно отчетливые визуальные границы. Это важные предпосылки для излечивающей резекции и успешности операции, в том числе, когда фокальная кортикальная дисплазия расположена вблизи от функционально критических зон коры, которые, как правило, сформированы и организованы атипично и смещены в сторону от мальформации.
Видимо, есть смысл пересмотреть стандарт проведения резекционных операций и их электрофизиологического сопровождения у больных с кортикальными дисплазиями I типа, сместив акцент с интраоперационной электрокортикографии в сторону дооперационной инвазивной электроэнцефалографии, резервируя электрокортикографию для больных с предположительно III типом мальформаций и на те случаи, когда анатомические границы мальформации, против ожидаемого, визуально не распознаются.
У детей с I типом фокальной кортикальной дисплазии шансов на прекращение приступов путем ограниченных секторальных кортэктомий немного. При этих формах морфологические изменения и эпилептогенная зона обычно обширны, а их границы неопределенные. В части подобных случаев, особенно с катастрофическим течением заболевания, когда операция все же неизбежна, несмотря на вынужденный новый неврологический дефицит следует рассматривать возможности расширенных резекций (лобэктомии) или дисконнекций.
Хирургическое лечение эффективно более чем у половины детей с фармакорезистентной эпилепсией, обусловленной дисплазией коры головного мозга. Рациональный отбор пациентов и их обследование требуют взаимодействия и коллегиального участия команды специалистов, включая эпилептологов, психологов, рентгенологов, физиологов и нейрохирургов. Обследование и лечение таких больных необходимо концентрировать в центрах, располагающих оборудованием, инфраструктурой и штатом соответствующих специалистов.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Меликян А.Г., Воробьев А.Н., Власов П.А.
Сбор и обработка материала — Меликян А.Г., Воробьев А.Н., Власов П.А., Шишкина Л.В., Коптелова А.М., Айвазян С.О., Шульц Е.И., Корсакова М.Б., Козлова А.Б., Демин М.О., Буклина С.Б.
Статистическая обработка данных — Агрба С.Б.
Написание текста — Меликян А.Г.
Редактирование — Меликян А.Г., Власов П.А., Шишкина Л.В., Коптелова А.М., Шульц Е.И., Козлова А.Б., Буклина С.Б., Шевченко А.М.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflict of interest.