Список сокращений
БПВ — выживаемость без псевдопрогрессии
БРВ — безрецидивная выживаемость
БСВ — бессобытийная выживаемость
ЛТ — лучевая терапия
МРТ — магнитно-резонансная томография
ОВ — общая выживаемость
ПА — пилоидная астроцитома
ПСП — псевдопрогрессия
ПХТ — полихимиотерапия
РОД — разовая очаговая доза
СО — стереотаксическое облучение
СОД — суммарная очаговая доза
СРТ — стереотаксическая радиотерапия
СРХ — стереотаксическая радиохирургия
CTV — clinical target volume — клинический объем опухоли
СРТгипо — стереотаксическая радиотерапия в режиме гипофракционирования
Пилоидная астроцитома (ПА) относится к глиальным опухолям низкой степени злокачественности (WHO grade I), чаще всего встречается в детском возрасте и составляет около 25—30% всех опухолей ЦНС у детей [1—3].
Основной метод лечения первичных и рецидивирующих ПА различной локализации — хирургическое удаление опухоли [1, 4—7]. По данным большинства авторов, у пациентов с субтотальным или частичным удалением опухоли показатель 10-летней безрецидивной выживаемости (БРВ) не превышает 15—50% для всех локализаций с высоким риском развития рецидива в ранние сроки после операции [6, 7]. Этот факт говорит о необходимости обсуждения вопроса о выборе комбинированного или комплексного лечения пациентов с нерадикальным удалением ПА, как и других глиом низкой степени злокачественности, одним из основных компонентов которого является лучевое лечение [8].
Стереотаксическая радиотерапия (СРТ) и стереотаксическая радиохирургия (СРХ) на сегодняшний день являются методами выбора в лучевом лечении пациентов с ПА. Применение стереотаксической техники позволяет существенно уменьшить нагрузку на окружающие здоровые ткани и соответственно снизить риск развития осложнений и лучевых реакций. Это особенно важно при лечении пациентов детского возраста. По данным большинства авторов, СРХ и СРТ способствуют длительной ремиссии заболевания при неоперабельных опухолях и возникновении рецидива. Лучевое лечение обеспечивает значительно лучший контроль за ростом опухоли, чем химиотерапия, но необходимо учитывать возможный риск отдаленных осложнений, особенно у детей младшего возраста (до 5—7 лет). Потенциальный риск осложнений является основной причиной переноса лучевого лечения на более поздние сроки, вплоть до момента возникновения прогрессии заболевания [9—17].
Наша серия клинических наблюдений является наиболее крупной в рамках одноцентровых исследований из представленных на сегодняшний момент в литературе, что с учетом применяемых методов лечения определило актуальность настоящей работы и позволило выявить ряд закономерностей.
Цель исследования — оценить эффективность стереотаксического облучения в комплексном лечении пациентов с интракраниальными пилоидными астроцитомами.
Материал и методы
В ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России с марта 2005 г. по декабрь 2018 г. лучевое лечение с применением современных методов стереотаксического облучения (радиохирургия, гипофракционирование, стандартное фракционирование) проведено 431 пациенту с диагнозом интракраниальной ПА.
Дизайн настоящего исследования является смешанным: ретроспективным, когортным (109 пациентов) и проспективным, обсервационным (322 пациента).
Основными критериями включения в исследование являлись:
1. Наличие у пациента гистологически или клинико-рентгенологически подтвержденного диагноза ПА в условиях ФГАУ «НМИЦ им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России.
2. Интракраниальная локализация опухоли (включая опухоли на уровне краниовертебрального перехода).
3. Проведение первичного курса СРТ или СРХ в условиях отделения радиотерапии и радиохирургии ФГАУ «НМИЦ им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России в период с марта 2005 г. по декабрь 2018 г.
Критериями исключения являлись:
1. Иной гистологический диагноз, установленный при пересмотре биопсии (10 пациентов).
2. Метастатическое распространение на момент начала лучевого лечения (4 пациента).
3. Сочетание ПА с опухолью другой гистологической природы (4 пациента).
4. Наличие первично-множественной глиомы (2 пациента).
5. Курс лучевой терапии (ЛТ) в анамнезе (1 пациент).
Согласно указанным критериям, в исследование включены 410 пациентов: 185 (45,1%) — мужского пола и 225 (54,9%) — женского. Соотношение мужчин и женщин составило 1:1,21. Было 300 (73,2%) пациентов детского возраста (до 18 лет) и 110 (26,8%) — взрослого. Медиана возраста для всех пациентов составила 10,8 года (Q1—Q3: 5,4—19,3 года), для детской группы — 7,2 года (Q1—Q3: 4,4—11,9 года).
У 152 (37%) пациентов независимо от возраста опухоль располагалась в области зрительных путей. Из них у 52 (34,2%) пациентов выявлены опухоли зрительных нервов, у 51 (33,6%) — опухоли хиазмы, у 15 (9,9%) — образования располагались в области III желудочка, у 14 (9,2%) — в области зрительного тракта и у 20 (13,2%) — опухоль распространялась на зрительные нервы, хиазму и тракты. Следующей по частоте локализацией опухоли являлся ствол головного мозга — образования данной локализации наблюдались у 133 (32,4%) пациентов, у 53 (12,9%) больных опухоли располагались в области среднего мозга, в том числе с распространением на ножки мозга, у 23 (5,6%) — в области моста, у 52 (12,7%) — в области продолговатого мозга. Локализация опухоли в области подкорковых узлов наблюдалась в 57 (13,9%) случаях, мозжечка — в 44 (10,7%) и больших полушарий — в 24 (5,9%). У 33 пациентов ПА ассоциированы с нейрофиброматозом 1-го типа: 28 пациентов были с ПА области зрительных путей, 3 — с ПА ствола головного мозга, по 1 — с опухолями подкорковых узлов и больших полушарий. В табл. 1 представлено распределение пациентов по локализациям опухоли с указанием медианы возраста для каждой группы.
Таблица 1. Характеристика пациентов в зависимости от локализации опухоли
| Показатель | Ствол | Мозжечок | Подкорковые узлы | Зрительные пути* | Большие полушария | Всего |
| Число пациентов, n | 133 | 44 | 57 | 152 | 24 | 410 |
| Медиана возраста, годы | 10,1 | 11,6 | 10,5 | 10,5 | 16 | 10,8 |
| Q1—Q3, годы | 4,8—18,5 | 6,1—28,5 | 5,1—21,1 | 5,3—17,8 | 10,1—25,4 | 5,4—19,3 |
| Me (Q1—Q3) возраста для всех больных — 10,8 года (5,4—19,3 года) | ||||||
Примечание. * — включает пациентов с опухолями зрительных нервов, хиазмы, III желудочка, зрительных трактов и с распространением на несколько областей переднего зрительного пути.
Хирургическое лечение
Оперированы 324 (79%) пациента, из них у 21 произведено следующее: ликворошунтирующие вмешательства (14), установка системы Оммайа (4) и пункция кисты (3). Соответственно гистологический диагноз верифицирован в 303 (93,5%) случаях. В большинстве (274 (90,4%) пациента) наблюдений опухоль оказалась ПА, пиломиксоидный вариант обнаружен у 21 (6,9%) пациента; у 8 (2,6%) пациентов при выявлении индекса мечения Ki-67 >10% и признаков пролиферации эндотелия сосудов и митозов установлен диагноз анапластической ПА. Субтотальное удаление опухоли (с остаточным объемом опухолевой ткани <1 см3) достигнуто в 11 случаях, частичное — в 280, в 14 наблюдениях выполнена только биопсия.
В наш материал вошли только случаи неполного удаления или биопсии опухоли, ибо после радикальных вмешательств обычной тактикой является динамическое наблюдение.
В остальных 107 случаях диагноз ПА установлен на основании клинико-рентгенологических данных. В эту группу вошли 74 (69,2%) пациента с опухолями зрительных путей, из них 25 — с нейрофиброматозом 1-го типа, 18 (16,8%) — с опухолями ствола головного мозга и по 5 (4,7%) — с опухолями подкорковых узлов, мозжечка и больших полушарий.
У пациентов с одной операцией в анамнезе медиана времени между операцией и началом курса ЛТ составила 7 мес (Q1—Q3: 4,0—17,5 мес). У пациентов с двумя операциями в анамнезе и более медиана времени (или медиана до первого рецидива) между первой и второй операциями составила 20 мес (Q1—Q3: 7,0—48 мес).
Химиотерапевтическое лечение
Курс полихимиотерапии (ПХТ) перед ЛТ прошли 24 (5,9%) пациента. Большинство (22 (92%) случая) пациентов данной группы составили больные младшего детского возраста, медиана возраста 4 года (Q1—Q3: 2,2—7,6 года), и пациенты с опухолями зрительных путей.
Всем пациентам лечение проводилось по протоколам SIOP 2000/LGG или SIOP-LGG 2004. Количество циклов проведенной ПХТ составило от 4 до 16 (медиана 12). Медиана между началом ПХТ (без учета ее длительности) и началом курса ЛТ составила 31 мес (Q1—Q3: 13,3—52,7 мес).
Первичные пациенты и рецидивы
ЛТ была первичным методом лечения впервые выявленной опухоли у 63 (15,4%) больных. У 141 (34,4%) пациентов лучевое лечение проводилось ввиду наличия остаточной опухоли после операции без явных признаков ее продолженного роста. У 206 пациентов лечение проводилось по поводу продолженного роста (рецидива) опухоли, в 19 (4,6%) случаях у неоперированных пациентов отмечалась прогрессия опухоли; у 69 (16,8%) больных выявлен рост остатка опухоли после первой операции; 94 (22,9%) пациента перенесли 2 операции и более по причине рецидива опухоли; у 24 (5,9%) пациентов отмечался продолженный рост после проведенной ПХТ. Из 24 пациентов, получивших ПХТ, 13 оперированы однократно перед ПХТ, 11 — 2 раза и более по причине продолженного роста опухоли с последующей ЛТ.
Число пациентов с первичными и рецидивирующими опухолями, которым проведено лучевое лечение, представлено в табл. 2. Медиана времени возникновения прогрессии опухоли перед лучевым лечением от момента начала наблюдения, хирургического лечения или ПХТ составила 20, 31 и 31 мес соответственно. Для всех пациентов с рецидивами медиана времени составила 25 мес (Q1—Q3: 11—55 мес).
Таблица 2. Первичные пациенты и пациенты с рецидивами
| Проведенное лечение | Первичные пациенты, n (%) | Пациенты с рецидивом опухоли, n (%) |
| Без операции | 63 (15,4) | — |
| Остаточная опухоль после операции | 141 (34,4) | — |
| Прогрессия опухоли в ходе динамического наблюдения без операции | — | 19 (4,6) |
| Продолженный рост остатка опухоли после первой операции | — | 69 (16,8) |
| Две операции в анамнезе и более | — | 94 (22,9) |
| После ПХТ | — | 24 (5,9) |
| Всего | 204 | 206 |
Примечание. ПХТ — полихимиотерапия.
Методы диагностики перед лучевой терапией
Для планирования стереотаксического облучения (СО) всем пациентам проводились магнитно-резонансное томографическое (МРТ) исследование в режимах Т1, Т2-FLAIR, 3DSPGR до и после контрастного усиления и топометрическая компьютерная томография с контрастным усилением. По данным МРТ, у 373 (91%) пациентов магнитно-резонансная картина заболевания представлена зоной гетерогенно измененного сигнала. Кистозные изменения отмечены в 27,8% случаев, накопление контрастного вещества — в 93,9%. У 69,8% пациентов выявлена четкая граница опухоли с мозговым веществом.
Лучевое лечение
Режим фракционирования определялся с учетом таких факторов, как состояние пациентов, размеры и локализация опухоли, характер ее роста, отношение к функционально значимым структурам головного мозга. В большинстве (292 (71,2%) пациентов) случаев применяли СРТ в стандартном режиме фракционирования как наиболее безопасный метод воздействия на ПА, локализованные в области критических структур (зрительные пути, хиазмально-селлярная область, ствол мозга и т.п.). СРТ в режиме гипофракционирования как альтернатива СРХ применена у 61 (14,9%) пациента (табл. 3).
Таблица 3. Стереотаксическая радиотерапия, стереотаксическая радиотерапия в режиме гипофракционирования и стереотаксическая радиохирургия у пациентов с пилоидными астроцитомами различной локализации
| Метод СО | Локализация | |||||
| зрительные пути, III желудочек, n (%) | подкорковая область, n (%) | ствол, n (%) | мозжечок, n (%) | полушарие, n (%) | всего, n | |
| СРТ | 129 (84,9) | 42 (73,2) | 95 (71,4) | 13 (29,5) | 13 (52) | 292 |
| СРТгипо | 23 (15,1) | 4 (7) | 25 (18,8) | 8 (13,1) | 1 (4) | 61 |
| СРХ | 0 | 11 (19,3) | 13 (9, 8) | 23 (52,3) | 10 (40) | 57 |
| Всего | 152 (100) | 57 (100) | 133 (100) | 44 (100) | 24 (100) | 410 |
Примечание. СО — стереотаксическое облучение; СРТ — стереотаксическая радиотерапия; СРТгипо — стереотаксическая радиотерапия в режиме гипофракционирования; СРХ — стереотаксическая радиохирургия.
При проведении лучевого лечения в режимах стандартного и гипофракционирования у 353 (86%) пациентов использована масочная система фиксации. При проведении радиохирургии у 57 (14%) пациентов для фиксации головы использована стереотаксическая рама (50) или масочная фиксация (7).
У 93 (22,7%) пациентов детского возраста (чаще до 5 лет) лечение проводилось в условиях медикаментозной седации.
Исходя из данных табл. 3, можно отметить, что в группе из 152 пациентов с опухолями зрительных путей и дна III желудочка СРХ не проводилась ни у одного пациента. Лучевое лечение 127 (83,6%) пациентов этой группы проходило в режиме стандартного фракционирования. СРХ по сравнению с СРТ применялась чаще при лечении опухолей в области мозжечка (23 случая, 52,3% от всех опухолей мозжечка). Режим гипофракционирования чаще применяли у пациентов с опухолями ствола и зрительных путей (по 25 пациентов в каждой группе).
Медиана суммарной очаговой дозы (СОД) при проведении СРТ в стандартном режиме фракционирования (разовая очаговая доза (РОД) 1,8—2,0 Гр) составила 54 Гр (45,3—66 Гр). Медиана клинического объема опухоли (CTV) составила 19,2 см3 (0,91—237 см3).
При использовании режима гипофракционирования РОД составила 5—7 Гр (медиана 5 Гр), количество фракций — от 3 до 7 (медиана 5) до СОД 21—30 Гр (медиана 28 Гр). Медиана CTV составила 11,51 см3 (0,1—36,9 см3).
При проведении СРХ медиана дозы по 50—95% предписанной изодозе составила 18 Гр (12—30 Гр). Медиана CTV составила 1,9 см3 (0,14—19,3) (табл. 4).
Таблица 4. Распределение пациентов в зависимости от вида лечения с указанием клинического объема опухоли и суммарной очаговой дозы
| Вид лечения | Число пациентов, (n %) | СОД, Гр | CTV, см3 |
| СРХ | 57 (13,9) | 18 (12—30) | 1,9 (0,14—19,3) |
| СРТ стандартное | 292 (71,2) | 54 (45,3—66) | 19,2 (0,91—237) |
| СРТгипо | 61 (14,9) | 30 (21—30) | 11,51 (0,1—36,9) |
Примечание. СРТ — стереотаксическая радиотерапия; СРТгипо — стереотаксическая радиотерапия в режиме гипофракционирования; СРХ — стереотаксическая радиохирургия; СОД — суммарная очаговая доза; CTV — клинический объем опухоли.
Методы катамнестического обследования пациентов
Динамическое наблюдение состояния пациентов продолжалось в период с июня 2005 г. по декабрь 2018 г. Контрольные обследования проводили каждые 3 мес в течение первых 6 мес, затем 1 раз в 6 мес до 2 лет, далее в отсутствие неблагоприятных событий — 1 раз в год, при наличии событий — каждые 3—6 мес.
Катамнестическое обследование включало в себя диагностические исследования и клиническую оценку состояния пациентов.
При выявлении неблагоприятных событий после лучевого лечения оценивали следующие показатели выживаемости:
1. Бессобытийная выживаемость (БСВ) — время с момента начала лучевого лечения до появления события по данным МРТ исследования (рецидив, продолженный рост опухоли, метастазы, псевдопрогрессия — ПСП), либо до последнего катамнестического осмотра.
2. Безрецидивная выживаемость (БРВ) — время с момента проведения лучевого лечения до появления локального или дистантного рецидива заболевания или до последнего катамнестического осмотра.
3. Выживаемость без ПСП (БПВ) — время с момента проведения лучевого лечения до появления признаков ПСП.
4. Общая выживаемость (ОВ) — время с момента установления диагноза до смерти больного либо до последнего катамнестического осмотра.
Статистическая обработка данных
Материалы исследования подвергнуты статистической обработке с использованием методов параметрического и непараметрического анализа. Сбор, корректировка, систематизация исходной информации и визуализация полученных результатов осуществлялись в электронных таблицах Microsoft Office Excel 2016. Статистический анализ проведен с использованием программы IBM SPSS Statistics v.23 (разработчик «IBM Corporation», США).
Результаты
Общая выживаемость
Катамнестическому осмотру доступен 391 (95,4%) пациент. Медиана наблюдения за пациентами от момента начала заболевания составила 68 мес (3—318 мес). На момент завершения катамнестического наблюдения (25.02.19) живы 405 (98,8%) из 410 пациентов, прошедших курс ЛТ. Показатель 5-летней ОВ составил 99% (рис. 1).
Рис. 1. Общая выживаемость пациентов с пилоидными астроцитомами, 5-летняя общая выживаемость составила 99%.
Бессобытийная выживаемость
Медиана наблюдения состояния пациентов от момента проведения лучевой терапии составила 45 мес (3—162 мес).
После проведенного лечения у 314 (80,3%) из 391 пациента, доступных катамнезу, в 51,6% случаев выявлен частичный, а в 7,2% — полный ответ опухоли на проводимое лечение. Стабилизация болезни наблюдалась в 21,5% случаев. У 77 (19,7%) пациентов возникли различные неблагоприятные события, из которых мы выделили:
1. Увеличение объема опухоли по данным МРТ с контрастным усилением на 10% и более относительно размеров на момент проведения лучевого лечения.
2. Появление нового очага (очагов) любой локализации (метастазирование).
Медиана времени до возникновения событий составила 7 мес. При анализе событий у 77 пациентов можно выделить следующие изменения:
1. У большинства (67 больных, 89,5% от всех событий) пациентов отмечено развитие состояния ПСП, которое определялось как состояние, сопровождающееся увеличением объема опухоли на 10% и более, как правило, за счет кистозного компонента, происходящее в ранние сроки после ЛТ (чаще в течение 1 года), с последующим самопроизвольным регрессом или отсутствием прогрессии после опорожнения кисты/частичного удаления опухоли без какого-либо дополнительного противоопухолевого лечения. У 2 пациентов этой группы в дальнейшем возник рецидив заболевания.
2. У 4 (5,2% от всех событий) пациентов появились новые очаги вне зоны проведенного лечения: у 1 — единичный, у 3 — множественные.
3. У 4 (5,2%) пациентов отмечен локальный продолженный рост опухоли, из них у 2 — после развития ПСП.
4. У 1 (1,3%) пациента отмечено развитие лучевого некроза.
5. У 1 (1,3%) пациента произошло кровоизлияние в опухоль.
Таким образом, показатель 5-летней БСВ составил 77,5% (рис. 2).
Рис. 2. Бессобытийная выживаемость для всех пациентов.
Безрецидивная выживаемость и метастазирование
Под рецидивом (событие для оценки БРВ) понимали продолженный рост опухоли или появление метастазов. В нашей серии частота развития метастазов и локальных рецидивов ПА сопоставимы: по 4 пациента (всего 8 случаев, или 2% от общего числа больных). В большинстве случаев локальные рецидивы и метастазы возникали у пациентов детского возраста (7 (87,5%) из 8), при локализации опухоли в области зрительных путей (6 (75%) из 8), у пациентов, получавших лечение по поводу рецидива после операции, ПХТ или наблюдения (6 (75%) из 8). Продолженный рост выявлялся в интервале от 20 до 63 мес (медиана 27,5 мес). Показатель 5-летней БРВ с учетом метастазов составил 97,5% (рис. 3).
Рис. 3. Безрецидивная выживаемость (с учетом метастазирования) для всех пациентов.
У 7 (87,5%) из 8 пациентов с рецидивом опухоли верифицирована ПА, у 1 — пиломиксоидный вариант опухоли. У 2 пациентов с локальными рецидивами развитию рецидива предшествовало состояние ПСП. Прооперированы после ЛТ 2 пациента с рецидивами. Повторное лучевое лечение проведено в 6 (75%) случаях. Ни у одного пациента с метастатическим распространением заболевания рецидива в области первичной опухоли не было.
Выживаемость без псевдопрогрессии
Большинство неблагоприятных событий после лучевого лечения представляло собой ПСП. У 61 (91%) из 67 пациентов ПСП происходила в первые 12 мес после ЛТ. События в оставшихся 6 (9%) случаях происходили в срок от 12 до 48 мес. Медиана развития ПСП составила 6 мес. Показатель 5-летней выживаемости БПВ составил 81,2±2,1% (рис. 4).
Рис. 4. Кривая выживаемости Каплана—Майера без псевдопрогрессии (БПВ).
5-летняя выживаемость без псевдопрогрессии составила 81,2±2,1%.
Значимыми факторами прогноза развития ПСП являлись инфратенториальная локализация образования (p=0,028), возраст старше 11 лет (p=0,044), объем опухоли >50 см3 (p=0,038), наличие кистозного компонента (p<0,001), СОД >54 Гр при использовании стандартного фракционирования (p=0,016) и применение радиохирургического лечения (p=0,022). Многофакторный анализ подтвердил статистическую значимость таких факторов, как возраст, локализация опухоли и наличие кист. Остальные факторы исключены в процессе отбора независимых переменных с использованием статистики Вальда.
Повторные операции ввиду развития псевдопрогрессии. Морфологические признаки псевдопрогрессии
Из 67 пациентов с ПСП, развившейся после ЛТ, 29 (43,4%) прооперированы, из них большинство (24 (82,6%) случая) — по причине клинического ухудшения в виде нарастания общемозговой и (или) очаговой неврологической симптоматики. У остальных 5 (17,4%) пациентов без клинического ухудшения хирургическое лечение проводилось ввиду увеличения объема опухоли. Повторное удаление опухоли с гистологической верификацией проведено 22 пациентам (75,9% от оперированных), 7 (24,1%) пациентам выполнены следующие манипуляции — стереотаксическое опорожнение кисты (4 пациента), установка системы Оммайа в кисту (2), шунтирующая операция (1).
Морфологический анализ гистологического материала проведен 22 (75,9%) пациентам с удаленными после лучевого лечения опухолями для сравнения с гистологической характеристикой материала от первой операции. При этом отмечены отсутствие признаков малигнизации и нарастание дегенеративных изменений в виде появления безъядерных зон (некроза), микрокист, гиалиноза сосудов и ядерного полиморфизма, что подтвердило развитие ПСП у пациентов данной группы (рис. 5).
Рис. 5. Гистологический препарат.
Признаки псевдопрогрессии в опухоли после лучевой терапии: нарастание дегенеративно-дистрофических изменений: красные стрелки — гиалиноз сосудов, синяя стрелка — ядерный полиморфизм, зеленая стрелка — очаг некроза. а — до проведения лучевой терапии, б — после лучевой терапии.
Клиническое наблюдение
Пациентка К., 6 лет, ПА левого зрительного тракта и зрительного бугра. В 5-летнем возрасте родители отметили ухудшение зрения. Через 6 мес появились неловкость и слабость в правой руке, затем в правой ноге, что послужило поводом для обследования. На МРТ головы с контрастным усилением выявлена больших размеров опухоль зрительного тракта слева с распространением в сторону зрительного бугра.
Ребенок прооперирован дважды с разницей 3 мес, проведено парциальное удаление опухоли. Гистологический анализ верифицировал ПА (Ki-67 >5%). Через 2 мес при проведении топометрического МРТ исследования для планирования лучевой терапии выявлены большие остатки/продолженный рост опухоли, гетерогенно и умеренно накапливающие контрастное вещество на МРТ в режиме T1 взвешенном изображении (рис. 6, а) с наличием кистозного компонента в верхних отделах опухоли (рис. 6, б).
В клинической картине заболевания на момент проведения ЛТ сохранялись грубый правосторонний гемипарез и правосторонняя гомонимная гемианопсия.
Проведен курс ЛТ в стандартном режиме фракционирования: 30 фр. по 1,8 Гр, до СОД 54 Гр, 1 раз в день, 5 дней в неделю. План лечения представлен на рис. 6, в.
Рис. 6. Топометрические магнитно-резонансные томограммы перед курсом лучевой терапии, план лечения.
а — Т1 взвешенное изображение; б — Т1 взвешенное изображение с контрастным усилением, кистозный компонент; в — в режиме Т2/Flair с изодозным распределением.
При плановом обследовании через 6 мес после ЛТ на МРТ отмечено увеличение объема солидного компонента опухоли, усиление степени накопления контрастного вещества, увеличение объема кисты (рис. 7, а, б). Учитывая сроки, прошедшие после курса ЛТ, клинически стабильное состояние больной, данную ситуацию предположительно расценили как ПСП, и пациентка оставлена под динамическим наблюдением.
Рис. 7. Контрольные магнитно-резонансные томограммы в режиме Т1 с контрастным усилением через 6 мес после курса ЛТ.
Псевдопрогрессия. а — увеличение объема солидного компонента опухоли и степени накопления контрастного вещества; б — увеличение объема кистозного компонента опухоли.
На МРТ через 12 и 16 мес после лучевого лечения отмечено существенное уменьшение объема образования без противоопухолевого лечения, что подтвердило факт наличия ПСП у данной больной (рис. 8).
Рис. 8. Контрольные магнитно-резонансные томограммы в режиме Т1 с контрастным усилением после курса лучевой терапии.
а — через 12 мес; б — через 16 мес.
Ответ опухоли на лучевое лечение и клиническая картина заболевания
У всех пациентов, в том числе после завершения периода ПСП, выделены следующие варианты ответа опухоли на лучевое лечение: полный ответ опухоли (отсутствие опухоли на МРТ) отмечен у 34 (8,7%) пациентов; частичный ответ (уменьшение объема на 10% и более) — у 229 (58,7%); стабилизация (отсутствие явной динамики остаточной опухоли) — у 120 (30,6%); прогрессия (в том числе метастазирование) — у 8 (2%). Таким образом, у большинства пациентов вне зависимости от локализации опухоли после лучевого лечения отмечалась стабилизация заболевания (в том числе у 67 пациентов с ПСП). Частичный и полный ответ опухоли на проводимую ЛТ у детей наблюдался чаще, чем у взрослых (p=0,001). Шанс получить ответ опухоли на ЛТ у детей был в 2,2 раза выше, чем у взрослых. Сокращение объема опухоли происходило чаще в отсутствие признаков ее продолженного роста перед курсом ЛТ (80,4% по сравнению с 66,7% пациентов, у которых отмечен продолженный рост опухоли, p=0,003). У пациентов со стабильными размерами образования шанс получить ответ опухоли на ЛТ был в 2,05 раза выше, чем у пациентов с продолженным ростом. У первичных пациентов по сравнению с больными с рецидивами также отмечалась тенденция к более частому ответу опухоли на ЛТ, разница статистически незначимая (p=0,053). Применение режима гипофракционирования приводило к более частому сокращению объема опухоли по сравнению с радиохирургией или при стандартном фракционировании (p=0,035). Шанс получить ответ опухоли после облучения в режиме гипофракционирования был в 3,3 раза выше, чем после радиохирургии. У пациентов с опухолями до 50 см3 чаще отмечался ответ опухоли на лечение, чем у пациентов с более крупными образованиями (79,3% по сравнению с 60,6%) независимо от их локализации (p=0,028, χ2). Отношение шансов при этом составило 2,5.
Изменениям на МРТ соответствовала и динамика клинического состояния: улучшение общего состояния, частичный или полный регресс имеющихся симптомов (почти у 30% пациентов) происходили на фоне полного или частичного ответа опухоли на лучевое лечение. Это способствовало улучшению качества жизни данной группы больных. Число пациентов с минимальными симптомами или без них (90—100 баллов по шкале Карновского) увеличилось со 111 (28,4%) до 199 (50,9%) статистически значимо (p<0,001, тест МакНемара).
Осложнения лучевого лечения
Острые лучевые реакции в виде временного появления или нарастания очаговой или общемозговой неврологической симптоматики отмечены в 10% случаев (42 пациента). У 33,4% пациентов с опухолями переднего зрительного пути отмечено нарастание эндокринных нарушений: дефицит гормонов роста, гонадотропного и тиреотропного гормонов. Наиболее значимыми факторами риска в развитии эндокринных нарушений служили объем опухоли (CTV) >11 см3 (p=0,046, точный критерий Фишера) и диффузный рост опухоли в области III желудочка (p=0,019, χ2). Кровоизлияние в опухоль произошло у 2 (0,5%) пациентов, лучевой некроз — у 1 (0,25%).
Обсуждение
Наша серия наблюдений, в которую вошел 431 пациент с диагнозом ПА, в настоящее время является наиболее крупным одноцентровым исследованием из представленных в литературе.
ПА чаще встречаются у пациентов детского возраста [2], что подтверждено нашими данными: 73,2% пациентов в исследовании — дети (до 18 лет). У взрослых частота выявления составляет от 0,5 до 5% всех интракраниальных образований [1]. По данным литературы, в популяции чаще встречаются опухоли мозжечка, которые, как правило, могут быть удалены радикально, и не требуется проведение лучевого лечения [18]. Опухоли зрительных путей, как наименее доступные для радикальной операции, по частоте выявления в популяции занимают следующее место после опухолей мозжечка [19]. В нашем исследовании у 37,1% пациентов опухоль локализовалась в области переднего зрительного пути.
Хирургическое удаление опухоли является основным методом лечения первичных и рецидивирующих ПА различной локализации [3, 5—7]. После тотального удаления образования лучевое лечение не проводится. В нашей серии 328 (80%) пациентам до лучевого лечения проведено хирургическое вмешательство, как правило, удаление опухоли (92,3%). Важно, что у 94 пациентов с двумя операциями в анамнезе и более медиана между операциями (т.е. медиана до первого рецидива) составила 20 мес, это подтверждает, что большинство рецидивов возникает в первые 2—3 года после нерадикальной операции [20].
Современные протоколы комплексного лечения детей, особенно младшего возраста, с глиомами низкой степени злокачественности предполагают применение ПХТ после операции или вместо хирургического лечения (чаще у пациентов с глиомами зрительных путей) [21, 22]. В нашем исследовании химиотерапия до ЛТ проведена 24 (5,9%) пациентам, большинство (92%) из которых составили дети младшего возраста (медиана 4 года) с опухолями зрительных путей. Медиана до возникновения рецидива опухоли после ПХТ у этих больных составила 19 мес (31 мес от начала ПХТ). В литературе средневзвешенный показатель 5-летней БРВ для пациентов, получивших ПХТ, составляет 45,8%. Химиотерапия позволяет добиться ремиссии заболевания у некоторых пациентов и в ряде случаев отсрочить или заменить проведение ЛТ у детей младшего возраста [9, 21—23].
В нашей работе у пациентов с неполным удалением опухоли с последующим наблюдением или ПХТ медиана до возникновения рецидива была одинаковой и составила 31 мес, это может свидетельствовать об отсутствии эффекта от проведения ПХТ у некоторых пациентов с ПА зрительных путей, что находит подтверждение в литературе [20, 24, 25].
После проведенного лучевого лечения у 77 (19,7%) пациентов произошли различного рода неблагоприятные события: рецидивы, метастазы и ПСП. По данным подразделения RAPNO (Pediatric) и по мнению большинства американских и европейских сообществ (COG, PBTC, SIOPE, ITCC), на сегодняшний день нет единого стандарта для определения ответа или прогрессии опухоли у детей, а также единого определения ПСП и псевдоответа опухоли [26]. В нашем исследовании под понятием «рецидив» после лучевого лечения подразумевается появление признаков увеличения объема опухоли за счет солидного компонента (+ткань) на 10% и более через 1 год и далее после курса ЛТ. Это означает, что речь идет о гистологическом рецидиве — росте и пролиферации клеток. ПСП мы определяли как состояние, сопровождающееся увеличением объема опухоли на 10% и более, как правило, за счет кистозного компонента и в ранние сроки после ЛТ (в течение 1 года) с последующим самопроизвольным регрессом или отсутствием прогрессии после опорожнения кисты/частичного удаления опухоли без дополнительного противоопухолевого лечения.
При медиане наблюдения 45 мес рецидивы и метастазы возникли у 8 (2%) из 410 пациентов, из них у 4 (1%) — с рецидивами, у 4 (1%) — с метастазами интракраниальной локализации. В большинстве случаев рецидивы и метастазы возникали у пациентов детского возраста (7 из 8, 87,5%), с локализацией образования в области зрительных путей (6 из 8, 75%), с рецидивом/продолженным ростом опухоли после операции, ПХТ или наблюдения (6 из 8, 75%). По данным литературы, более агрессивное течение заболевания наблюдается у пациентов младшего детского возраста [7], с локализацией опухоли в области зрительных путей [19, 21, 27] и рецидивом/продолженным ростом опухоли [17, 28].
В литературе более низкие показатели выживаемости и более высокая частота метастазирования отмечены у пациентов с пиломиксоидным вариантом опухоли [29]. В нашем исследовании риск возникновения рецидивов и метастазов у пациентов с пиломиксоидной опухолью оказался в 1,9 раза выше, чем у пациентов с ПА (ОШ=1,9; 95% ДИ 0,2—16,1).
У 2 из 4 пациентов с локальными рецидивами развитию рецидива предшествовало состояние ПСП. Двое пациентов с рецидивом прооперированы после ЛТ, 6 (75%) — получили повторно лучевое лечение. У 3 из 4 пациентов с развитием метастатического распространения опухоли после облучения первичная опухоль локализовалась в области хиазмы, все метастазы имели интракраниальную локализацию. D. Tsang и соавт. подтверждают, что у пациентов с ПА хиазмы частота метастазирования выше, чем у пациентов с ПА других локализаций [30]. Ни у одного пациента с метастатическим распространением заболевания рецидива в области первичной опухоли не отмечалось.
Показатель 5-летней БРВ после стереотаксического облучения пациентов с ПА в различных режимах фракционирования составил 97,5%. Следует отметить, что 204 (49,8%) пациента получали лучевое лечение по причине рецидива заболевания после неоднократного хирургического удаления и/или химиотерапии. По данным литературы, средневзвешенный показатель 5-летней БРВ составляет 78,2% [13, 14, 17, 20, 21, 31—33], что существенно ниже, чем в нашей работе. Это может быть связано со следующими фактами: мы оценивали результаты современного стереотаксического облучения; большинство исследований в литературе носит ретроспективный характер, с многолетним сбором материала и без учета состояния ПСП (ПСП расценивалась как рецидив опухоли); во многих случаях в анализ включали всех пациентов с глиомами низкой степени злокачественности, а не только с ПА. Число пациентов с ПА составляло от 30 до 80% от общего числа больных, что, вероятно, могло снижать показатели выживаемости в этих группах. В нашем исследовании показатель 5-летней БСВ составил 77,5% — соответствует показателю 5-БРВ в литературе. Это подтверждает предположение, что большинство событий после лучевого лечения, которое сегодня верифицировано как ПСП, ранее в литературе расценивалось как рецидив опухоли.
Из 391 пациента, доступных катамнезу, у 67 (17,1% от общего числа больных с ПА) возникло состояние, которое мы расценили как ПСП. При анализе 5 источников литературы с общим количеством ПА, сопоставимым с нашим (n=492), частота развития ПСП составила от 20 до 54% (средневзвешенный показатель 35%) [33—38]. Более высокий уровень ПСП, отмеченный в литературе, вероятнее всего, связан с отсутствием единых критериев, определяющих данное состояние. Возможной причиной более частого возникновения ПСП являлись технические особенности: использование устаревшего оборудования, большие «краевые захваты», отсутствие гомогенности дозного распределения, более высокая доза на опухоль и окружающие здоровые ткани.
Медиана развития ПСП от момента начала курса ЛТ составила 6 мес (3—48 мес). В литературе средневзвешенное значение времени появления ПСП после ЛТ достигает 9 мес, но в наиболее крупном исследовании D. Tsang и соавт., в котором проведен анализ 127 пациентов с ПА, данный показатель составляет 6,1 мес [34], что полностью соответствует нашим данным. У большинства пациентов в нашем исследовании (61 случай, 91%) ПСП возникала в течение 1-го года после ЛТ, а в остальных 6 (9%) случаях — в сроки от 22 до 48 мес. В работе отмечено, что ПСП чаще происходит в течение 1 года, но у 25% пациентов ПСП возникала через 1 год и более после ЛТ.
У абсолютного большинства (96,2%) пациентов с ПА достигнут контроль роста опухоли. Развитие частичного и полного ответа опухоли на проводимую ЛТ у детей отмечалось чаще, чем у взрослых. Сокращение объема опухоли происходило чаще в отсутствие признаков ее продолженного роста перед курсом ЛТ (80,4% по сравнению с 66,7% у пациентов с продолженным ростом опухоли, p=0,003, χ2). У пациентов со стабильными размерами опухоли шанс получить ответ опухоли на ЛТ в 2,05 раза выше, чем у пациентов с продолженным ростом после операции. У первичных пациентов по сравнению с больными с рецидивами также отмечалась тенденция к более частому ответу опухоли на ЛТ (p=0,053). В литературе мы не нашли указаний на существование подобных корреляций. Возможно, более высокие показатели выживаемости у первичных пациентов могут быть связаны с более частым развитием ответа опухоли на лучевое лечение у первичных пациентов, чем у пациентов с рецидивами [39].
У 33,4% пациентов с ПА зрительных путей возникали эндокринные нарушения. Чаще всего развивался дефицит гормона роста (28,6%), половых гормонов (19,1%) и гормонов щитовидной железы (11,9%).
По данным ряда авторов, отдаленные последствия и осложнения лучевого лечения, в том числе эндокринные нарушения, коррелируют с объемом облучения здоровых тканей и высокими дозами ЛТ [32, 40], а также с возрастом <5—7 лет, что является основной причиной переноса лучевого лечения на более поздние сроки [9, 10, 12, 15, 16].
Заключение
В настоящей работе показаны эффективность и безопасность современных методов стереотаксического облучения, таких как радиохирургия, гипофракционирование, стандартное фракционирование у пациентов с пилоидными астроцитомами интракраниальной локализации. Все использованные режимы лучевого лечения являются одинаково эффективными с точки зрения контроля за ростом опухоли. Режим гипофракционирования вызывает более частый ответ опухоли в виде уменьшения ее объема.
Использованные методы эффективны и безопасны как у первичных пациентов, так и у пациентов с рецидивами вне зависимости от объема опухоли и ее локализации. Полученные данные позволяют рекомендовать избегать попыток выполнения радикальной операции при удалении опухоли в функционально значимых областях мозга, если она сопровождается высоким риском развития осложнений. С учетом последующей лучевой терапии это позволит сохранить высокое качество жизни пациентов при сопоставимых с радикальной операцией показателях безрецидивной и общей выживаемости.
В рамках настоящего исследования выявлено и изучено состояние псевдопрогрессии, частота развития которой значительно превышает частоту развития истинных рецидивов. Выявление этого феномена позволит исключить повторное нейрохирургическое вмешательство и/или любое другое противоопухолевое лечение при отсутствии нарастания неврологической симптоматики у пациентов с пседопрогрессией.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Трунин Ю.Ю., Голанов А.В., Коновалов А.Н.
Сбор и обработка материала — Трунин Ю.Ю., Загиров Р.И., Игошина Е.Н.
Статистический анализ данных — Загиров Р.И., Игошина Е.Н., Кадыров Ш.У.
Анализ литературы — Трунин Ю.Ю.
Написание текста — Трунин Ю.Ю., Голанов А.В., Коновалов А.Н.
Редактирование — Пронин И.Н., Рыжова М.В., Кадыров Ш.У.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Комментарий
Статья основана на результатах анализа большой группы пациентов с морфологически или клиническо-рентгенологически подтвержденным диагнозом интракраниальной пилоидной астроцитомы, соответствует профилю журнала и по объему клинических наблюдений представляет интерес для практического врача. Использованные методики терапии соответствуют современным требованиям. Дизайн исследования, методы анализа результатов адекватны. В исследовании показаны безопасность и эффективность стереотаксической лучевой терапии при лечении пациентов с интракраниальными пилоидными астроцитомами.
О.И. Щербенко (Москва)