Введение

Гамартома гипоталамуса (ГГ) — редко встречающаяся аномалия развития, представляющая собой диспластическое объемное образование, связанное с гипоталамусом, клинически проявляющееся чаще всего структурной эпилепсией при интрагипоталамических гамартомах и преждевременным половым развитием при наличии контакта с воронкой гипофиза. Частота выявления ГГ — 1:200 000 [1].

Задачей лечения таких пациентов является достижение контроля над эпилептическими приступами с минимальным риском развития осложнений. В лечении фармакорезистентной эпилепсии при ГГ могут быть применены хирургическая операция с использованием базальных и транскаллезного доступов, эндоскопические операции, стереотаксическая радиочастотная термокоагуляция (SRTC) и лазерная аблация (LITT), а также неинвазивные методы — стереотаксическая радиохирургия (СРХ).

Основными достоинствами СРХ является очень низкий риск развития осложнений, отсутствие необходимости в реабилитации и короткая госпитализация при эффективности, практически не уступающей другим методам лечения [2–4]. СРХ на аппарате Гамма-нож отличается высокой конформностью облучения и неинвазивностью, но имеется один недостаток в виде отсроченного эффекта, который развивается обычно в течение 4–12 мес, что напрямую связано со скоростью реализации биологических изменений в облученных тканях.

Цель исследования — на основании собственного опыта уточнить анамнестические, клинические и радиохирургические параметры, влияющие на эффективность СРХ на аппарате Гамма-нож у пациентов с ГГ, определить клинический профиль пациентов-кандидатов на СРХ и оптимальные параметры облучения.

Материал и методы

Исследование имеет ретроспективный характер. С 2010 по 2018 г. в Московском центре «Гамма-нож» АО «Деловой центр нейрохирургии» СРХ проведена 22 пациентам с фармакорезистентной фокальной структурной эпилепсией, вызванной ГГ. Всего выполнено 23 процедуры (одному пациенту проведено 2 сеанса СРХ с интервалом 4 года). В 2010 г. использовалась модель Leksell Gamma-knife 4C, с 2011 по 2018 г. — модель Perfexion («Elekta», Швеция).

Среди пациентов было вдвое больше мальчиков (n=15), чем девочек (n=7). Для классификации ГГ по топографии и размерам использованы критерии O. Delalande и M. Fohlen [5]. Гамартомы I типа выявлены у 5% пациентов, II типа — у 18%, III типа — у 50%, а у 27% — гигантские ГГ IV типа. У 8 (36%) пациентов диаметр гамартомы составлял более 18 мм, что соответствует объему более 3 см³. Характеристика пациентов приведена в табл. 1, 2.

Таблица 1. Характеристика пациентов*

Примечание. * — нормально распределенные величины. M — среднее значение; SD — стандартное отклонение; min — минимальное значение; max — максимальное значение. СРХ — стереотаксическая радиохирургия.

Таблица 2. Характеристика пациентов**

Примечание. ** — величины с распределением, отличным от нормального. Me — медиана; Q_нижний — нижний квартиль; Q_{верхний} — верхний квартиль; min — минимальное значение; max — максимальное значение. СРХ — стереотаксическая радиохирургия.

Показания к СРХ определялись совместно радиотерапевтом, нейрохирургом и неврологом после осмотра, выполненного эндокринологом и офтальмологом. У всех пациентов констатирована фармакорезистентная эпилепсия, верифицированная согласно критериям Международной противоэпилептической лиги (International league against epilepsy, ILAE) от 2009 г. [6]. У большинства приступы регистрировались ежедневно, с частотой от 1–2 до 50–60 в день и представляли собой эмоциональные приступы в виде насильственного смеха. У 7 (32%) детей к моменту проведения СРХ также наблюдались генерализованные судорожные приступы (ГСП), а у 10 (45%) отмечалась задержка развития или утрата приобретенных навыков. Признаки преждевременного полового развития выявлены у 9 (41%) детей.

Видео-электроэнцефалографический мониторинг (ВЭЭГМ) проведен у всех детей до выполнения СРХ (в среднем через 6 мес после дебюта приступов). Первое магнитно-резонансное томографическое (МРТ) исследование головного мозга проведено в среднем через 3 года после манифестации заболевания (от 6 мес до 13 лет).

Микрохирургические операции в объеме частичной резекции до СРХ перенесли 3 ребенка. У 2 из них приступы сохранялись, а у 1 пациента участились на фоне продолжающейся антиэпилептической терапии (АЭТ) (исходы IVb и IVc по J. Engel [7]; исходы 5 и 6 по критериям ILAE [8]).

Процедура СРХ была стандартной и проводилась в течение 1 дня. На первом этапе фиксировали 4-точечную стереотаксическую раму системы Leksell. Затем (второй этап) проводили топометрическую МРТ в режимах 3D-SPGR и T2-CUBE с толщиной срезов 1 мм. Полученные томограммы использовали во время третьего этапа — планирования, которое осуществлялось таким образом, чтобы не превысить допустимые нагрузки на критические структуры: ствол мозга (V_12Гр<100 мм³), хиазму и зрительные тракты (D_max<12 Гр), а также на окружающий мозг (V_12Гр<10 см³). При лечении ГГ малого объема план лечения подразумевал практически полное (99%) покрытие мишени предписанной дозой, а при крупных ГГ стремились облучить область контакта гамартомы с гипоталамусом. Четвертый этап — непосредственно облучение, во время которого голову пациента, фиксированная с помощью стереотаксической рамы в подголовнике подвижной кушетки гамма-ножа, позиционировали для совмещения мишени с изоцентром аппарата. После завершения лечения пациента выписывали в тот же день под наблюдение врача-невролога. Характеристика параметров радиохирургии приведена в табл. 3, 4.

Таблица 3. Характеристика параметров радиохирургии*

Примечание. * — нормально распределенные величины. M — среднее значение; SD — стандартное отклонение; min — минимальное значение; max — максимальное значение.

Таблица 4. Характеристика параметров радиохирургии**

Примечание. ** — величины с распределением, отличным от нормального. Me — медиана; Q_нижний — нижний квартиль; Q_{верхний} — верхний квартиль; min — минимальное значение; max — максимальное значение.

Оценка результатов СРХ проведена по шкале J. Engel (1993) [7]. В рекомендованные сроки на осмотр не явились 3 пациента. Для остальных 19 медиана длительности наблюдения составила 14,8 (от 3,4 до 96,1) мес. У всех пациентов с исходами I, II класса по шкале Engel длительность наблюдения составляла более 2 лет (от 28,5 до 67,7 мес).

Для статистического анализа использовали программное обеспечение STATISTICA version 8.0 («StatSoft^©, Inc.», 2007, США).

Результаты

У 2 (10,5%) пациентов достигнут полный регресс приступов с последующей отменой АЭТ. У 1 (5,3%) ребенка через 6 мес после СРХ приступы прекратились и в течение 2 лет наблюдения отсутствовали на фоне продолжающейся АЭТ. Еще у 1 (5,3%) пациента ГСП регрессировали и сохранялись только редкие эмоциональные приступы. У 11 (57,8%) пациентов приступы стали значительно реже. У 1 (5,3%) пациента частота и структура приступов не изменились. Участились приступы у 3 (15,8%) детей, однако двое из них осмотрены только через 6 и 9 мес после СРХ, а далее не наблюдались в Центре «Гамма-нож» АО «Деловой центр нейрохирургии». Таким образом, к моменту последнего обследования полностью свободны от приступов были 3 (15,8%) пациента.

Пациентов с исходом Ia по критериям J. Engel было 3, Ib — 1, IIa — 3, IIb — 1, IIc — 1, IIIa — 2, с исходами IVa — 4, IVb — 1, IVc — 3. Для статистического анализа I—III классы по шкале J. Engel отнесены в группу с улучшением (n=11, 58%), класс IV — без улучшения (n=8, 42%).

Оптимальные результаты чаще достигались при средней дозе в мишени выше 20–22 Гр, при минимальной дозе более 7–10 Гр, покрытии предписанной дозой не менее 70–80%, а также у пациентов с практически полным покрытием всего объема ГГ дозой выше 12 Гр. Эти параметры легче достижимы при объеме ГГ менее 3 см³ (табл. 5, рис. 1).

Таблица 5. Параметры, влияющие на исход радиохирургического лечения эпилепсии у пациентов с гамартомой гипоталамуса

Примечание. Данные представлены в виде медианы, нижнего и верхнего квартилей, межквартильного размаха, минимального и максимального значений (min–max), среднего значения и стандартного отклонения M±SD.



Рис. 1. Связь результатов стереотаксической радиохирургии гамартомы гипоталамуса с различными параметрами.

а — с возрастом на момент дебюта приступов; б — с объемом гамартомы гипоталамуса; в — с площадью контакта гамартомы и гипоталамуса; г — со средней дозой в мишени; д — с покрытием мишени предписанной дозой; е —– с объемом гамартомы гипоталамуса, облученным дозой <12 Гр.

Ни у одного пациента не зарегистрированы вновь возникшие после СРХ эндокринные, зрительные, неврологические и гипоталамические нарушения.

В группах пациентов «с улучшением» и «без улучшения» не было различий в возрасте на момент СРХ (критерий Манна — Уитни, p=0,2), длительности периода от манифестации приступов до СРХ (критерий Манна — Уитни, p=0,6), объеме ткани, облученной дозой более 10 Гр (критерий Манна — Уитни, p=0,3), максимальной дозе (t-критерий Стьюдента (t-test), p=0,9), предписанной дозе (t-критерий Стьюдента, p=0,9) и предписанной изодозе (t-критерий Стьюдента, p=0,9).

Клинический пример № 1

У мальчика в 3-летнем возрасте дебютировали фокальные эмоциональные приступы (насильственный смех) с частотой 8–9 в сутки При МРТ исследовании выявлена ГГ. На фоне АЭТ (вальпроевая кислота, клобазам) оставались редкие фокальные эмоциональные приступы, но в возрасте 8 лет приступы участились, появились ГСП — до 2 в неделю. Замена препаратов на топирамат и леветирацетам эффекта не принесла. СРХ проведена в возрасте 9 лет. Гамартома объемом 0,706 см³ облучена предписанной дозой (ПД) 18 Гр, предписанной изодозой (ПИ) 50% (рис. 2, a). Покрытие составило 99%, средняя доза — 26,2 Гр, минимальная — 13,7 Гр (рис. 2, б). Приступы купировались через 2 мес. В течение 1,5 лет продолжалась АЭТ (топирамат и леветирацетам). На фоне клинической ремиссии через 1,5 года терапия полностью отменена. Однако приступы возобновились через 3,5 года после СРХ. В течение 6 мес проводилась АЭТ (окскарбазепин) — без эффекта, принято решение о повторном радиохирургическом вмешательстве. При повторной СРХ в возрасте 13 лет к мишени подведена ПД 18 Гр, ПИ 51%, покрытие 86%, средняя доза — 24,7 Гр, минимальная — 5,5 Гр (рис. 2, в, г). Через год после повторной СРХ достигнут регресс приступов без необходимости продолжения АЭТ. Исход классифицирован как Engel I. Зрительных и эндокринных нарушений не было, ребенок развивается практически нормально, учится в школе.



Рис. 2. Два сеанса стереотаксической радиохирургии гамартомы гипоталамуса (клинический пример № 1).

а — 1-й сеанс стереотаксической радиохирургии в возрасте 9 лет: 18 Гр предписанной изодозой 50%, покрытие 99%; б — 1-й сеанс стереотаксической радиохирургии, гистограмма доза-объем для гамартомы гипоталамуса; в — 2-й сеанс стереотаксической радиохирургии, гистограмма доза-объем для гамартомы гипоталамуса; г — 2-й сеанс стереотаксической радиохирургии через 4 года в возрасте 13 лет: 18 Гр предписанной изодозой 51%, покрытие 86%.

Клинический пример № 2

Дебют эпилепсии — в возрасте 2,5 года. Ежедневно у мальчика наблюдалось до 30 эмоциональных приступов. В возрасте 4 года появились ГСП. Отмечалась резко выраженная задержка речевого и интеллектуального развития, утрата приобретенных навыков. При 2-часовом ВЭЭГМ зарегистрирована диффузная эпилептиформная активность с началом типа острая-медленная волна с последующим тета-замедлением (рис. 3, а).



Рис. 3 (а, б). Стереотаксическая радиохирургия гамартомы гипоталамуса у мальчика 5 лет (клинический пример № 2).

а — краевая изодоза (16 Гр), желтая кривая, зеленая кривая — 12 Гр; б — гистограмма доза-объем для гамартомы гипоталамуса, покрытие предписанной дозой — 74%.



Рис. 3 (в, г). Стереотаксическая радиохирургия гамартомы гипоталамуса у мальчика 5 лет (клинический пример № 2).

в — 2-часовой видео-электроэнцефалографический мониторинг до проведения стереотаксической радиохирургии: диффузная эпилептиформная активность с началом типа острая-медленная волна с последующим тета-замедлением; г — 2-часовой видео-электроэнцефалографический мониторинг после стереотаксической радиохирургии: эпилептиформная активность не зарегистрирована.

Гамартома объемом 2,943 см³ облучена в режиме СРХ в возрасте 5 лет (рис. 3, б): ПД 16 Гр, ПИ 50%, покрытие ПД 74%, покрытие дозами выше 12 Гр — 99% (рис. 3, в).

ГСП полностью прекратились через 3 мес. Через полгода сохранялись только редкие (1—2 раза в неделю) эмоциональные приступы длительностью несколько секунд, купирующиеся самостоятельно. АЭТ продолжена. При 2-часовом ВЭЭГМ через год после СРХ эпилептиформная активность не зарегистрирована (рис. 3, г). Таким образом, достигнут исход Engel IIa. Осложнений не было. В течение года после СРХ ребенок стал активно развиваться, к возрасту 7 лет говорил простыми предложениями, выучил алфавит, пишет все буквы и короткие слова печатными буквами, пошел в 1 класс школы.

Обсуждение

ГГ являются одной из сложных проблем в нейрохирургии, связанной не только с эпилептическими приступами, но и с эндокринными, неврологическими, гипоталамическими нарушениями, а также риском развития нового дефицита после хирургического лечения. Данные литературы свидетельствуют о ранней манифестации эпилепсии при ГГ (в среднем в возрасте около 1 года) [5, 9–12]. Медиана возраста дебюта приступов в настоящем исследовании также составила 1 год. Однако сложности возникают уже на этапе диагностики: у 2 пациентов полноценный ВЭЭГМ назначен только перед СРХ — через 13 и 13,5 года после первого приступа, а МРТ исследование проведено в среднем через 3 года после манифестации заболевания (от 6 мес до 13 лет). Это означает, что в течение многих лет эти пациенты получали АЭТ по месту жительства без верифицированного диагноза, лечение было недостаточно эффективным, а обсуждение необходимости и возможности хирургического или радиохирургического лечения начато неоправданно поздно. Пациенты с тяжелой эпилепсией должны получать лечение как можно раньше [13], так как развивающаяся эпилептическая энцефалопатия существенно ухудшает результаты хирургического лечения. Необходимо формировать настороженность неврологов первичного звена в отношении этой относительно редкой (1:200 000 [1]) патологии.

АЭТ должна быть назначена после установления диагноза и проводиться под наблюдением невролога, имеющего подготовку по эпилептологии, а констатация фармакорезистентности должна основываться на современных критериях. На момент написания данной статьи это критерии ILAE от 2009 г. [6]: «отсутствие устойчивой ремиссии и отсутствие эффективности от двух переносимых, соответствующим образом выбранных, и используемых схем антиэпилептических препаратов, в режиме монотерапии или в комбинации». При формировании фармакорезистентной эпилепсии необходимо определить показания к одному из видов локального лечения: классическая и малоинвазивная хирургия, СРХ, SRTC, LITT. В ряде случаев возможно комбинированное лечение.

Сравнивая эффективность различных методов лечения ГГ, следует отметить, что хирургическое лечение является весьма эффективной опцией и позволяет достичь полного купирования приступов примерно у 50% пациентов [5, 9–12]. В то же время малоинвазивные методики демонстрируют сопоставимую эффективность: SRTC — 62,5% [14], LITT — 40% [15], СРХ — 39,6% [4]. При этом безопасность малоинвазивных методов выше. По данным литературы, частота тяжелых осложнений после СРХ с применением гамма-ножа оказалась нулевой [4, 15, 16], после SRTC составила 12,5% [14], а после хирургического лечения может приводить к стойким эндокринным нарушениям у 8—40% пациентов, нарастанию неврологической симптоматики, нарушению зрительных функций, появлению диэнцефального синдрома [5, 9, 10, 12].

В настоящем исследовании не было осложнений ни у одного пациента после СРХ, что полностью соответствует данным литературы.

При анализе эффективности СРХ в отношении эпилептических приступов показано влияние как немодифицируемых параметров (возраста дебюта приступов, размеров и топографических особенностей ГГ), так и потенциально модифицируемых параметров, а именно параметров облучения. Эти параметры тесно связаны между собой: в мишени очень большого объема невозможно обеспечить высокое покрытие и высокую среднюю дозу с приемлемым уровнем безопасности. Строгий выбор показаний с исключением крупных ГГ мог бы повысить долю пациентов со значительной или полной редукцией приступов после радиохирургического вмешательства. Так, J. Regis и соавт. в 2017 г. в группе из 48 пациентов достигли полной ремиссии приступов у 39,6%, но доля ГГ диаметром крупнее 18 мм составила менее 10% [4], а в настоящей работе доля крупных (более 18 мм) ГГ была в 3,5 раза больше — 36%, что может объяснить в 2,5 раза меньшую частоту полного купирования приступов — 15,8%. Тем не менее существенное улучшение достигнуто нами у 58% пациентов. При ГГ диаметром менее 18 мм (эквивалентно объему менее 3 см³) СРХ на аппарате Гамма-нож может быть методом первого выбора, а у пациентов с ГГ объемом более 3 см³ СРХ может проводиться после нерадикальных операций.

Опыт применения повторной СРХ у одного пациента с ГГ показал возможность достичь полного устранения приступов, однако в этой области требуются дальнейшие исследования для уточнения эффективности, безопасности и оптимальной длительности перерывов между сеансами.

Необходимо помнить, что эффект СРХ наступает в среднем в течение 4–12 мес после облучения, и ему может предшествовать временное учащение приступов, что обусловлено особенностями реализации биологических изменений в облученных тканях. Пациент и его родственники должны быть информированы об этом.

Выводы

Стереотаксическая радиохирургия с применением гамма-ножа при корректно установленных показаниях является эффективным методом лечения структурной эпилепсии, обусловленной гамартомой гипоталамуса, с очень высокой степенью безопасности.

Среди пациентов с фармакорезистентной структурной эпилепсией, обусловленной гамартомой гипоталамуса, оптимальными кандидатами для стереотаксической радиохирургии являются дети, у которых приступы манифестировали в возрасте старше 1 года, объем гамартомы составляет менее 3 см³, а площадь ее контакта с гипоталамусом не превышает 150 мм². Лечение образований крупнее 3 см³ допустимо только при наличии противопоказаний к другим методам лечения и является менее эффективным.

Проведение стереотаксической радиохирургии возможно в любые сроки после констатации фармакорезистентной эпилепсии, однако лечение в более ранние сроки предпочтительно, поскольку в таких случаях эпилептическая энцефалопатия менее выражена и легче поддается коррекции.

Оптимальной является краевая доза 16–20 Гр, предписанная по 30–60% изодозовой кривой. При планировании необходимо стремиться к достижению средней дозы в мишени не менее 20–22 Гр, минимальной дозы более 10 Гр. Покрытие предписанной дозой должно быть более 70–80%, а абсолютный объем гамартомы гипоталамуса, облученный дозой менее 12 Гр, должен быть как можно меньше. Эти показатели вполне достижимы при небольших объемах мишени. Важно, что Гамма-нож имеет более конформное и гетерогенное дозовое распределение, чем медицинские линейные ускорители, поэтому с применением последних сложнее достичь рекомендуемых параметров облучения при допустимых нагрузках на критические структуры.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Саватеев А.Н., Костюченко В.В.

Сбор и обработка материала — Саватеев А.Н., Саушев Д.А.

Статистическая обработка данных — Саватеев А.Н.

Написание текста — Саватеев А.Н., Саушев Д.А.

Редактирование — Голанов А.В., Меликян А.Г., Власов П.А., Костюченко В.В., Далечина А.В., Мазеркина Н.А., Макашова Е.С., Саватеев А.Н.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.