Список сокращений:
ФДТ — фотодинамическая терапия
HGG — High Grade Gliomas, глиомы высокой степени злокачественности
МРТ — магнитно-резонансная томография
КТ — компьютерная томография
Введение
Злокачественные глиомы grade III и IV (HGG) — наиболее распространенная форма первичных злокачественных опухолей головного мозга, частота которых в мире составляет от 0,6 до 4,8 на 100 тыс. человек [1, 2]. Для них характерен агрессивный и инфильтративный рост, со значительным распространением в нормальную паренхиму головного мозга. Инвазия опухолевых клеток происходит по характерным миграционным путям, которые включают в себя распространение под пиальным краем (субпиальное распространение), вдоль нейронов (периневральное распространение), вдоль цереброваскулярных сосудов (периваскулярный сателлитоз) или вдоль трактов белого вещества (внутрисосудистое распространение). Микроскопически инфильтрирующие клетки обнаруживаются в нескольких сантиметрах от видимого края опухоли. В связи с этим сама по себе хирургическая резекция не является тотальной [3—5]. В настоящее время стандарт оказания медицинской помощи для HGG включает максимальную безопасную хирургическую резекцию с последующей химиотерапией и фракционированной лучевой терапией [5—7]. Несмотря на существующие современные методы лечения, общий прогноз у пациентов с HGG остается крайне неудовлетворительным. Так, медиана выживаемости составляет не более 22,7 мес для grade III и 15 мес для grade IV глиом, а частота рецидивов опухоли приближается к 99% [1, 8, 9].
Наблюдение показывает, что >80,0% рецидивов возникают рядом с полостью резекции, что доказывает целесообразность использования методик лечения, нацеленных на эту область. Применение интраоперационной фотодинамической терапии (ФДТ) позволяет работать с перифокальной зоной опухоли, инфильтрированной опухолевыми клетками. Задействование ФДТ в полости резекции снижает риск местного рецидива [10—13].
Лечение злокачественных глиальных опухолей с помощью ФДТ впервые упоминается в трудах C. Perria в 1980 г., после того как I. Diamond в 1972 г. начал использовать ФДТ для лечения опухолей головного мозга [6, 7].
Одними из первых использовать хлорины для ФДТ в хирургии злокачественных глиом в отечественной нейрохирургии начали в Российском нейрохирургическом институте им. проф. А.Л. Поленова под руководством Г.С. Тиглиева, В.Е. Олюшина, А.Ю. Улитина, М.Л. Гельфонда и Е.А. Чесноковой [5].
ФДТ включает фотоактивацию молекулы фотосенсибилизатора, которая избирательно накапливается в опухолевых клетках. Лазерное излучение активирует фотосенсибилизатор путем передачи энергии сенсибилизатору, приводящей к возбуждению молекулярного кислорода до синглетного или триплетного состояния. В синглетном состоянии энергия преобразуется в тепло (внутреннее преобразование) или излучается в виде света (флуоресценция). В триплетном состоянии энергия генерирует активные формы кислорода, необходимые для индуцирования гибели клеток. Эти реакции повреждают мембраны внутриклеточных органелл, таких как митохондрии, лизосомы и эндоплазматический ретикулум, в конечном итоге вызывая некроз, апоптоз, локальную ишемию (вследствие окклюзии неопластических сосудов), а также последующих активаций иммунологических реакций [14—17].
Данная работа демонстрирует опыт и отдаленные результаты Института нейрохирургии им. проф. А.Л. Поленова по применению методики ФДТ в структуре комплексного лечения пациентов со злокачественными глиомами.
Материал и методы
В одноцентровое проспективное рандомизированное двухгрупповое исследование был включен 161 пациент со злокачественной глиальной опухолью супратенториальной локализации (grade III—IV). В основную группу включено 80 больных с хирургической резекцией опухоли с использованием интраоперационной ФДТ. В группу сравнения вошел 81 пациент, которым выполнялось оперативное вмешательство без интраоперационной ФДТ.
Пациенты обеих групп проходили обследование и лечение в отделении опухолей головного и спинного мозга в Институте нейрохирургии им. проф. А.Л. Поленова.
Критериями включения больных в исследование были: наличие глиальной злокачественной опухоли супратенториальной локализации, подтвержденной послеоперационным морфологическим исследованием; наличие объективно измеряемого опухолевого очага; возраст пациента старше 18 лет; предоперационный функциональный статус пациента по Карновскому не менее 60 баллов; информированное письменное согласие пациента на участие в исследовании в соответствии с Good Clinical Practice (GCP).
Критериями исключения из исследования являлись: наличие у больного инфекционных заболеваний, химиотерапии или лучевой терапии на протяжении 4 недель до его включения в испытание; суб- и декомпенсированные состояния органов и систем; заболевания, связанные с нарушением обмена порфиринов; присутствие в анамнезе фототоксических реакций; беременность.
Обследование пациентов обеих групп проводилось согласно нейрохирургическому стандарту, включавшему в себя: анамнестические данные, объективный статус пациента, оценку функционального статуса (индекс Карновского), осмотр специалистами (невролог, терапевт, анестезиолог, офтальмолог, оториноларинголог), наличие объемного образования по данным нейровизуализации (компьютерная томография/магнитно-резонансная томография, КТ/МРТ).
В исследовании приняло участие 88 (54,7%) мужчин и 73 (45,3%) женщины. Возраст пациентов в группах находился в интервале от 23 до 78 лет, средний возраст составил 51,3 года. Основная группа состояла из 46 мужчин и 33 женщин, возраст их варьировал в диапазоне от 23 до 78 лет, средний возраст — 53,4 года. Группа сравнения состояла из 42 мужчин и 40 женщин, возраст в этой группе был в интервале от 29 до 76 лет. Средний возраст в группе составил 51,7 года.
У всех пациентов диагноз глиальной опухоли был подтвержден гистологическим исследованием интраоперационного материала в соответствии с классификацией опухолей центральной нервной системы Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (2016 г.). Grade опухоли выставлялся на основании анализа гистологического материла в окраске гематоксилин-эозином и результатов иммуногистохимического исследования (Ki-67, P53). Для визуализации и выполнения микрофотографий использовали лабораторный микроскоп Leica 4000B («Leica Microsystems», Германия) и лабораторный микроскоп Leica DM 2500 («Leica Microsystems», Германия), оснащенный цифровой камерой и адаптированной программой Adobe Photoshop CS 3 (Adobe, Inc., США). Индекс пролиферации по Ki-67 определяли по процентному отношению клеток с иммунореактивными ядрами к общему числу клеток. Для иммуногистохимического исследования Р53 применялись моноклональные антитела DO-7, выявляющие как wtP53, так и mtP53. Для количественной оценки пролиферативной активности, а также экспрессии белка P53 проводили подсчет соотношения окрашенных ядер на 300 клеток при увеличении 400 крат. Условно была принята следующая градация: отсутствие экспрессии (0 баллов); слабая экспрессия (1 балл) — окрашены менее 10% ядер клеток; умеренная экспрессия (2 балла) — более 10%, но менее 33%; сильная экспрессия (3 балла) — более 33% ядер клеток в ткани были положительными.
Среди grade IV глиом преобладали глиобластомы, только у одного пациента в основной группе оказалась морфологически идентифицированная глиосаркома. Большинство больных с grade III глиомами в обеих группах имели анапластические астроцитомы, в меньшем количестве — олигоастроцитомы и олигодендроглиомы (табл. 1).
Таблица 1. Распределение пациентов в группах согласно гистологической классификации ВОЗ
| Grade | Гистология классификации опухоли по ВОЗ | Основная группа (n=80) | Группа сравнения (n=81) |
| Grade IV (n=98) | Глиобластома | 48 | 49 |
| Глиосаркома | 1 | 0 | |
| Grade III (n=63) | Анапластическая астроцитома | 24 | 27 |
| Анапластическая олигоастроцитома | 4 | 2 | |
| Анапластическая олигодендроглиома | 3 | 3 |
Примечание. ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения.
По расположению опухоли в проводимом исследовании в основной группе преобладала лобная и височная доли, в группе сравнения — височная и теменная. Реже локализация опухоли находилась в затылочной доле или распространялась более чем на 2 доли (табл. 2).
Таблица 2. Локализация опухоли в группах
| Локализация (доля мозга) | Основная группа | Группа сравнения | ||
| правое полушарие | левое полушарие | правое полушарие | левое полушарие | |
| Лобная | 9 | 13 | 5 | 8 |
| Височная | 15 | 3 | 11 | 14 |
| Теменная | 9 | 11 | 15 | 9 |
| Затылочная | 1 | 0 | 2 | 4 |
| Лобная и височная | 3 | 1 | 4 | 1 |
| Лобная и теменная | 1 | 3 | 1 | 0 |
| Височная и теменная | 3 | 1 | 2 | 3 |
| Височная и затылочная | 2 | 0 | 0 | 0 |
| Теменная и затылочная | 1 | 2 | 1 | 1 |
| Лобная, височная и теменная | 1 | 0 | 0 | 0 |
| Теменная, височная и затылочная | 0 | 1 | 0 | 0 |
Проведенный анализ в отношении репрезентативности основной группы и группы сравнения (по полу, возрасту, размеру опухоли, индексу Карновского до операции, гистологии опухоли по grade, радикальности проведенного оперативного вмешательства) не выявил статистически значимых различий (p>0,05) (программа Statistica 13.0 (StatSoft, США)).
Фотосенсибилизатором для проведения ФДТ послужил хлорин Е6 второго поколения — фотодитазин (ООО «Вета-Гранд», Россия). В качестве источника излучения для ФДТ задействован полупроводниковый лазер «Латус 2,5» (ООО «Актус» и АО «Полупроводниковые приборы», Санкт-Петербург) с длиной волны 665 нм, что соответствует пику поглощения хлорина E6, максимальной мощностью 2,5 Вт.
До проведения сеанса ФДТ осуществлялась оценка ложа удаленной опухоли во флуоресцентом режиме. Опухолевую ткань резецировали максимально возможно с учетом функционально-анатомических ориентиров. Далее проводился сеанс ФДТ, при котором в некоторых случаях время облучения определяли по эффекту фотовыцветания — облучение заканчивали после исчезновения красного свечения в перифокальной зоне (рис. 1). Тем самым достигается более высокая степень радикальности проводимого оперативного лечения за счет гибели опухолевых клеток в перифокальной зоне.
Рис. 1. Фотовыцветание ткани ложа удаленной опухоли после сеанса фотодинамической терапии.
а— до облучения; б — после облучения.
Методика проведения ФДТ включала в себя следующую последовательность. За 1,5—2 ч до предполагаемой резекции опухоли пациенту внутривенно, капельно вводился фотосенсибилизатор (хлорин E6 — фотодитазин), предварительно разведенный в 200 мл 0,9% натрия хлорида в расчете 1 мг вещества хлорина E6 на 1 кг массы тела пациента. Флакон с растворенным в нем хлорином E6 оборачивали в светонепроницаемый материал для предотвращения преждевременного разрушения препарата под воздействием естественного света.
После максимально возможного удаления глиомы с учетом физиологической и функциональной дозволенности в ложе удаленной опухоли достигали тщательного гемостаза. Далее образованную от удаленной глиомы полость заполняли физиологическим раствором, погружали в нее дистальный конец оптоволокна со специальной насадкой и подключали к источнику лазерного излучения. Параметры, задаваемые в источнике лазерного излучения для проведения ФДТ, были следующими: длина волны 662 нм, максимальная мощность 2,5 Вт, длительность облучения 15—20 мин (3 сеанса по 5 мин, с интервалом между сеансами — 5 мин) с суммарной средней дозой света 180 Дж/см2.
Для предотвращения возможного температурного повреждения ткани во время сеансов ФДТ производили непрерывное орошение полости удаленной опухоли физиологическим раствором. Во избежание светового повреждения сетчатки из-за наличия следов хлорина E6 в последующие 24 ч пациент находился в светонепроницаемых очках.
Степень тотальности удаления опухоли в обеих группах оценивалась по данным МРТ или КТ головного мозга в первые 72 ч после оперативного вмешательства. Оценку радикальности резекции опухоли проводили по условным критериям, в соответствии с которыми тотальным считали удаление более 95% опухоли, субтотальным — от 80 до 94%, частичным — от 50 до 80%, а удаление менее 50% опухоли рассматривали как биопсию.
В дальнейшем пациенты получали комбинированную адъювантную терапию (лучевая и химиотерапия). Лучевая дистанционная фракционированная терапия проводилась на ложе удаленной опухоли + 2 см вокруг с суммарной очаговой дозой 50—60 Гр за 25—30 фракций (по 1,8—2,0 Гр на фракцию), подведенных за 5—6 нед. В основной группе лучевая терапия была проведена 77 (96%) пациентам, в группе сравнения — 75 (92,6%). После первой операции подавляющее большиноство больных получали химиотерапию темозоломидом (в дозе 150—200 мг/м2 с первого по 5-й день каждые 28 дней) (табл. 3). Так, в основной группе химиотерапия была применена 75 (93,8%) пациентам, в группе сравнения — 78 (96,3%).
Таблица 3. Адъюватная терапия после первой операции
| Первая линия терапии (основная группа/группа сравнения) | |
| ЛТ | ХТ |
| 50—66 Гр + ТМЗ (41/54) | Темозоломид 1—5 циклов (15/14) |
| 50—65 Гр (33/20) | Темозоломид 6—15 циклов (56/62) |
| 60 Гр (3/1) | Темозоломид+карбоплатин (4/2) |
Примечание. Здесь и в табл. 4: ЛТ — лучевая терапия, ХТ — химиотерапия, ТМЗ — темозоломид.
При рецидиве пациенты также получали адъювантную терапию, но по разным схемам (табл. 4). Использовались следующие схемы химиотерапии:
Таблица 4. Адъювантная терапия при рецидиве опухоли
| Лечение после рецидива (основная группа/группа сравнения) | ||
| ЛТ | ХТ 2/3 линии | |
| Повтороная операция выполнена 49/50, из них получали адювантную терапию (ЛТ или ХТ, или ЛТ+ХТ) 32/35 | 40—60 Гр (17/11) | Авастин (5/7) |
| 40—60 Гр+ТМЗ (9/13) | ТМЗ+иринотекан (1/2) | |
| Нет (23/26) | Авастин+иринотекан (4/1) | |
| PCV (3/2) | ||
| ТМЗ+авастин (5/9) | ||
| Ломустин+винкристин (2/1) | ||
| Мюстофоран (2/0) | ||
| Без операции — 31/31, из них получали адъювантную терапию 22/27 | 40—60 Гр (11/15) | Авастин (7/11) |
| 40—60 Гр + ТМЗ (7/5) | ТМЗ+иринотекан (2/3) | |
| Нет (13/11) | Авастин+иринотекан (1/3) | |
| PCV (2/2) | ||
| ТМЗ+авастин (5/2) | ||
| Ломустин+винкристин (2/1) | ||
| Мюстофоран (0/1) | ||
Примечание. PCV — procarbazine, CCNU, vincristine, прокарбазин, цисплатин, винкристин.
— монотерапия авастином (7,5 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии);
— темозоломид+иринотекан (темозоломид в дозе 75 мг/м2 + иринотеканом в дозе 65 мг/м2, один цикл);
— авастин+иринотекан (7,5 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии дополнительно к химиотерапии иринотеканом в дозе 65 мг/м2, один цикл);
— PCV (ломустин 110 мг/м2 однократно 1 день per os, винкристин 1,4 мг/м2 на 8 и 29 день внутривенная инфузия, прокарбазин 60 мг/м2 один раз в день с 8 по 21 день per os);
— ломустин+винкристин (ломустин 110 мг/м2 однократно 1 день per os, винкристин 1,4 мг/м2 на 8 и 29 день внутривенная инфузия);
— темозоломид+авастин (темозоломид в дозе 75 мг/м2 + авастин 7,5 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии);
— мюстофоран (в дозе 100 мг/м2 в 1-й, 8-й и 15-й день).
Статистическая обработка данных проводилась с помощью программного обеспечения Statistica 13.0 (StatSoft, США). Применялась описательная статистика (частоты, среднее значение, медиана, стандартная ошибка среднего, стандартное отклонение). Для межгруппового сравнения использовались непараметрические критерии. Показатели выживаемости больных рассчитывались по методу Каплана—Майера. Все различия считались достоверными при доверительной вероятности не менее 95% (уровень значимости p<0,05).
Результаты
Оценка ближайших и отдаленных результатов проводилась на основании неврологического и функционального статуса больного по шкале Карновского, величины межрецидивного периода и катамнеза заболевания.
В раннем послеоперационном периоде не было выявлено осложнений, связанных с использованием фотосенсибилизатора хлорина E6, как на местном, так и на системном уровне, в том числе послеоперационного отека мозга при условии соблюдения параметров воздействия лазерного излучения, времени облучения, интервала между сеансами ФДТ и непрерывного орошения физиологическим раствором ложа удаленной опухоли во время облучения лазерным источником во избежание температурного перегрева тканей мозга.
Всем пациентам в первые 48 ч после операции выполнено нейровизуализационное исследование (МРТ/КТ) для диагностики ранних послеоперационных осложнений и оценки радикальности резекции опухоли.
В послеоперационном периоде между основной группой и группой сравнения не было выявлено статистически значимых различий в характере проявления (нарастания или регресса) неврологического дефицита, функционального статуса по Карновскому (p>0,05).
Некоторым пациентам выполнялись повторные оперативные вмешательства ввиду рецидива опухоли (табл. 5), части больных из основной группы проводилась повторная ФДТ (табл. 6). У большинства (более 90%) из них рецидив опухоли находился в месте первичного удаленного очага, в некоторых случаях основой для ее дальнейшего прогрессирования явилась клинически значимая порция опухоли, не подлежавшая резекции из-за расположения в функционально значимой зоне.
Таблица 5. Пациенты с двумя и более количеством операций
| Количество операций | Grade III (31/32) | Grade IV (49/49) | ||
| основная группа (%) | группа сравнения (%) | основная группа (%) | группа сравнения (%) | |
| 2 | 18 (56,3) | 15 (46,9) | 31 (63,3) | 35 (71,4) |
| 3 | 5 (15,6) | 7 (21,9) | 10 (20,4) | 9 (18,4) |
| 4 | 3 (9,4) | 2 (6,25) | 5 (10,2) | 3 (6,1) |
Таблица 6. Повторная ФДТ в основной группе
| Grade | 2 операция (%) | 3 операция (%) | 4 операция (%) |
| Grade III | 10/18 (55,6) | 2/5 (40) | 1/3 (33,3) |
| Grade IV | 14/31 (45,2) | 3/10 (30) | 1/5 (20) |
Отдаленные результаты исследования изучали исходя из катамнестических данных. Так, катамнез проанализирован у 149 (92,5%) из 161 пациента, 12 (7,5%) больных на момент сбора анамнеза находились в динамическом наблюдении. В основной группе сроки катамнеза находились в диапазоне от 11 до 72 мес для пациентов с grade III глиомами, и от 2 до 69 мес — с grade IV глиомами. В группе сравнения диапазон катамнеза был от 8 до 59 мес для больных с grade III глиомами, и от 1 до 53 мес — с grade IV глиомами.
Медиана общей выживаемости у пациентов с grade III глиомами в основной группе составила 39,1±5,5 мес; в группе сравнения (без ФДТ) — 22,8±3,3 мес (p=0,0002) (рис 2).
Рис. 2. Общая выживаемость у пациентов с grade III глиомами в группе с ФДТ и без ФДТ.
Медиана общей выживаемости у больных основной группы с grade IV составила 20,7±4,7 мес; в группе сравнения (без ФДТ) — 13,5±4,3 мес (p=0,0002) (рис. 3).
Рис 3. Общая выживаемость у пациентов с grade IV глиомами в группе с ФДТ и без ФДТ.
Длительность межрецидивного периода для пациентов с grade III в исследуемой группе составила 21,7±3,4 мес, в группе контроля — 15,8±3,1 мес (p=0,0002) (рис. 4).
Рис. 4. Межрецидивный период для пациентов с grade III глиомами.
Длительность межрецидивного периода для больных с grade IV глиомами в исследуемой группе составила 11,1±2,1 мес, в группе контроля — 8,0±2,3 мес (p=0,0001) (рис. 5).
Рис. 5. Межрецидивный период для пациентов с grade III глиомами.
Длительность межрецидивного периода у больных с двумя и более количеством операций также различалась и была достоверно выше в основной группе (табл. 7).
Таблица 7. Длительность межрецидивного периода после 1, 2, 3 операций
| Межрецидивный период, мес | Медиана длительности межрецидивного периода, мес | |||
| Grade III | Grade IV | |||
| основная группа | группа сравнения | основная группа | группа сравнения | |
| От 1 до 2 операции | 21,7 | 15,8 | 11,1 | 8,0 |
| От 2 до 3 операции | 10,1 | 6,7 | 9,3 | 4,1 |
| От 3 до 4 операции | 5,9 | 4,0 | 3,9 | 2 |
Обсуждение
В нескольких небольших исследованиях сообщается о безопасности и эффективности ФДТ, опосредованной хлорином E6 (талапорфин натрий), в структуре комплексного лечения злокачественных глиом [15, 16, 18—21].
Так, в работе M. Nitta и соавт. сообщается о 30 пациентах с первично-диагностированной глиобластомой, у которых применяли ФДТ в дополнение к стандартным методам лечения (хирургия, химиотерапия и лучевая терапия). Результаты были сравнены со 164 больными с первично-диагностированными глиобластомами, получавшими только стандартную терапию. Медиана выживаемости составила 27,4 мес у пациентов с ФДТ по сравнению с 22,1 мес у пациентов, которые прошли только стандартную терапию [15].
В другом исследовании J. Akimoto и соавт. сообщается о медиане выживаемости в 26,0 мес (при выживании одного пациента более 38,0 мес) у четырех больных с первично диагностированной глиобластомой, у которых выполнена максимально безопасная резекция опухоли с последующей ФДТ, с хлорином E6 (талапорфином натрия). Однако у 6 пациентов с рецидивом глиобластомы, которые прошли аналогичное лечение, медиана выживаемости составила только 8,5 мес [21].
Y. Muragaki и соавт. также описывают свой опыт применения ФДТ с хлорином E6 (талапорфин натрий) для лечения первично диагностированных и рецидивирующих глиобластом у 13 пациентов. Больным выполняли краниотомию и резекцию опухоли с последующей интраоперационной ФДТ. Лазерное излучение было нацелено на области с высоким риском рецидива опухоли, включая зону мозолистого тела. В общей сложности облучали 1—3 области внутри резекционной полости. Всем пациентам с впервые диагностированными глиобластомами в дополнение к ФДТ проводилась лучевая терапия и химиотерапия темозоломидом. Медиана общей выживаемости больных с впервые диагностированными глиобластомами составила 24,8 мес, а медиана межрецидивного периода —12,0 мес [20].
Систематических обзоров, связанных с безопасностью ФДТ, не проводилось. В целом, общими осложнениями при ФДТ являются ретинальная и кожная фоточувствительность после введения фотосенсибилизатора. Однако риск реакций фоточувствительности ограничен по времени и может быть смягчен избеганием прямого солнечного света. Самым серьезным риском безопасности ФДТ является неконтролируемый отек головного мозга. Точная частота отека головного мозга после ФДТ неизвестна, так как она зависит от фотосенсибилизатора, а также от способа доставки и интенсивности фотостимуляции, используемой во время терапии [6, 11, 19].
В нашем исследовании для проведения ФДТ мы задействовали препарат фотодитазин группы хлоринов E6 второго поколения. Он активно применяется в онкологической практике при лечении опухолей различных локализаций. Наша работа является первой в России, которая описывает отдаленные результаты лечения пациентов со злокачественными глиомами супратенториальной локализации с помощью препарата фотодитазин. В зарубежной литературе нет данных относительно применения препарата фотодитазин в лечении глиальных опухолей, но активно используются его аналоги.
Несмотря на ограничения по размеру выборки и небольшое количество рандомизированных контролируемых исследований ФДТ, полученные данные свидетельствуют о потенциальном благоприятном влиянии ФДТ на медиану выживаемости пациентов с HGG в сравнении со стандартной терапией. Степень практического применения ФДТ затрудняется глубиной проникновения света в мозг и опухолевую ткань, при этом расчетное эффективное терапевтическое пространственное окно для ФДТ ограничено ~0,75—1,5 см от источника света. В настоящее время, учитывая вышеуказанные ограничения доставки света и свойства фотосенсибилизатора, необходима агрессивная резекция опухоли до применения ФДТ, за исключением случаев очень маленьких опухолей [6, 8, 10, 11].
Выводы
В целом, исходя из полученных данных по результатам нашего исследования и работ других авторов, можно сделать вывод, что использование ФДТ в структуре комплексной терапии больных злокачественными глиомами улучшает отдаленные результаты лечения. Частично это достигается за счет увеличения абластичности проводимой операции из-за включения патогенетических механизмов ФДТ, воздействующих на оставшиеся опухолевые клетки. Сам механизм терапевтического воздействия ФДТ на опухолевую ткань значительно отличается от механизмов при лучевой и химиотерапии, кроме того, не затрудняет их проведение, а только потенциирует суммарный лечебный эффект. ФДТ не оказывает негативных эффектов на системном уровне в отличие от адъювантных методик, таких как лучевая и химиотерапия.
Необходимо дальнейшее расширенное изучение о возможности применения ФДТ в структуре стандарта комплексного лечения злокачественных глиом.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Рында А.Ю., Олюшин В.Е., Ростовцев Д.М., Улитин А.Ю.
Сбор и обработка материала — Рында А.Ю., Ростовцев Д.М., Забродская Ю.М., Папаян Г.В.
Статистическая обработка — Рында А.Ю., Забродская Ю.М., Папаян Г.В.
Написание текста — Рында А.Ю., Олюшин В.Е.
Редактирование — Олюшин В.Е., Ростовцев Д.М., Улитин А.Ю.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Комментарий
В данной работе представлены весьма высокие показатели выживаемости у пациентов со злокачественными глиомами (grade III—IV), причем авторы связывают эти показатели с применением фотодинамической терапии (ФДТ). На наш взгляд, самой методике применения в качестве фотосенсибилизатора фотодиазина (хлорина E6) следовало бы уделить больше внимание, так как даже в небольшой дискуссии с мировой литературой авторы ссылаются на исследования, выполненные с 5-АЛА (5-аминолевулиновой кислотой), самым распространенным в мире фотосенсибилизатором, стандартно используемым в нейрохирургии для флюоресцентной навигации. Не прояснен также еще ряд вопросов:
1. Использовалась ли флюоресценция для удаления опухоли?
2. Каков был способ рандомизации?
3. Включались только пациенты с впервые выявленным диагнозом опухоли или с рецидивами также?
В статье указываются показатели выживаемости для пациентов с анапластической астроцитомой (АА), но ниже оказывается, что включены также и пациенты с анапластической олигодендроглиомой (АО), причем еще и в группу анализа ГБ (выживаемость этой группы пациентов достоверно выше, чем пациентов с АА, и уж тем более — с ГБ).
При анализе современной научной литературы на тему применения ФДТ мы находим схожие показатели выживаемости, некоторые из них приведены в настоящей статье, часть приведена неточно: например, в работе M. Vermandel и соавт. медиана продолжительности жизни (МПЖ) составила у пациентов с глиобластомой не 15 мес, а 21,3 мес [1]. Важно, что в большинстве исследований используется не только ФДТ, но и флюоресцентная навигация, как мы уже указывали выше, с использованием 5-АЛА [2, 3]. Так, недавно был опубликован метаанализ, посвященный данной тематике (Z. Ren и соавт.), в котором проанализированы результаты работ, посвященных как использованию флюоресцентной навигации, так и интраоперационной ФДТ [4]. Согласно этой публикации, показан выигрыш от сочетания этих факторов (как и было продемонстрировано ранее для интраоперационной флюоресцентной навигации — W. Stummer и соавт. [5, 6]), но не выявлена роль ФДТ, а причиной тому — отсутствие спланированных проспективных мультицентровых рандомизированных исследований. Добавим также, что сравнимые показатели выживаемости достигаются в отдельных крупных клиниках без применения ФДТ.
В дополнение к вышесказанному нужно заметить, что проникающая способность ФДТ, в том числе с применением фотодиазина, ограничивается несколькими миллиметрами [2, 4], между тем глубина инвазии злокачественных глиом достигает нескольких сантиметров от видимой границы опухоли по данным МРТ, а сами авторы во введении приводят пути диссеминации глиом. К тому же это более или менее однократное воздействие едва ли способно оказать решающее влияние на контроль опухолевого роста. Так, и у авторов она не приводит к лучшему контролю опухоли (обратим внимание на табличку с повторными операциями — раз были повторные операции, значит, методика не дала ожидаемого эффекта).
В заключение хочется пожелать авторам продолжать исследования в направлении нерешенных проблем в нейроонкологии, причем представляется важным более четко ставить задачи исследования. Логично оценить эффективность в группе только с глиобластомой, возможно, сравнить группы с применением фотосенсибилизатора непосредственно для флюоресцентной навигации с группой комбинации навигации и ФДТ, исключая из анализа пациентов с олигодендроглиомой и с мутацией IDH1, 2. Вероятна также организация мультицентрового исследования. На основании же представленных данных нельзя сделать вывод о достоверном влиянии ФДТ на улучшение показателей выживаемости в указанных группах пациентов.
Г.Л. Кобяков (Москва)
Литература/References
1. Vermandel M, Dupont C, Lecomte F, Leroy HA, Tuleasca C, Mordon S, Hadjipanayis CG, Reyns N. Standardized intraoperative 5-ALA photodynamic therapy for newly diagnosed glioblastoma patients: a preliminary analysis of the INDYGO clinical trial. Journal of Neuro-oncology. 2021;152(3):501-514.
https://doi.org/10.1007/s11060-021-03718-6
2. Perria C. Photodynamic therapy for human gliomas by hematoporphyrin and helium-neon laser. IRCS Journal of Medical Science. 1981;9:57-58.
3. Muller PJ, Wilson BC. Photodynamic therapy for malignant newly diagnosed supratentorial gliomas. Journal of Clinical Laser Medicine and Surgery. 1996;14(5):263-270.
https://doi.org/10.1089/clm.1996.14.263
4. Ren Z, Wen J, Mo Y, Zhang P, Chen H, Wen J. A systematic review and meta-analysis of fluorescent-guided resection and therapy-based photodynamics on the survival of patients with glioma. Lasers in Medical Science. 2022;37(2):789-797.
https://doi.org/10.1007/s10103-021-03426-7
5. Stummer W, Pichlmeier U, Meinel T, Wiestler OD, Zanella F, Reulen HJ; ALA-Glioma Study Group. Fluorescence-guided surgery with 5-aminolevulinic acid for resection of malignant glioma: a randomised controlled multicentre phase III trial. The Lancet Oncology. 2006;7(5):392-401.
https://doi.org/10.1016/S1470-2045(06)70665-9
6. Hadjipanayis CG, Stummer W. 5-ALA and FDA approval for glioma surgery. Journal of Neuro-Oncology. 2019;141(3):479-486.