Список сокращений
МРТ — магнитно-резонансная томография
ЦНС — центральная нервная система
ЗЧЯ — задняя черепная ямка
СКТ — спиральная компьютерная томография
ГАБ — гемангиобластома
БГЛ — болезнь фон Гиппеля—Линдау
ВИ — взвешенное изображение
Введение
Гемангиобластома (ГАБ, ангиоретикулема) — доброкачественная богато-васкуляризованная опухоль, наиболее часто локализующаяся в области мозжечка, ствола головного мозга (8—12% от всех опухолей задней черепной ямки, ЗЧЯ) и шейного отдела спинного мозга, составляет от 1 до 2,5% от всех опухолей центральной нервной системы (ЦНС). ГАБ может возникать спорадически или как часть клинической картины наследственной болезни фон Гиппеля—Линдау (БГЛ), вызванной мутацией в гене-супрессоре VHL (в 30% случаев) [1, 2]. Следует отметить, что множественные ГАБ являются одним из наиболее распространенных проявлений этого синдрома.
При спорадических ГАБ прогноз после оперативного лечения относительно благоприятный; при ГАБ, ассоциированных с БГЛ, характерно наличие рецидивов, множественный характер поражения как ЦНС, так и других органов-мишеней.
Радикальное удаление ГАБ показывает хорошие результаты контроля опухолевого роста, являясь методом выбора в большинстве случаев. При субтотальном удалении опухоли, невозможности проведения оперативного лечения, множественном характере роста, небольших объемах ГАБ проводимое в настоящее время стереотаксическое облучение является эффективным и относительно безопасным методом терапии [3, 4].
Супратенториально расположенные ГАБ встречаются достаточно редко и в большинстве случаев ассоциированы с БГЛ. Наиболее часто они локализуются в области больших полушарий и хиазмально-селлярной области, реже — в другой локализации, в том числе в области зрительных нервов. Всего к настоящему времени в литературе описаны 40 пациентов с ГАБ зрительного нерва [5—9].
В работе представлен случай стереотаксического облучения ГАБ зрительного нерва у пациентки с БГЛ, приведен обзор литературы с описанием особенностей течения заболевания в зависимости от генотипических и фенотипических факторов, рассмотрены возможные подходы к лечению ГАБ.
Описание клинического случая
Манифестация заболевания в возрасте 19 лет, пробанд. Через некоторое время после появления головокружения, неустойчивости и шаткости при ходьбе при магнитно-резонансной томографии (МРТ) с контрастным усилением была выявлена и удалена ГАБ в правой гемисфере мозжечка в ноябре 2011 г. Через 7 лет в феврале 2018 г. проведено повторное удаление кистозной ГАБ правой гемисферы мозжечка. В октябре 2020 г. в возрасте 29 лет пациентка отметила резкое снижение зрения на правый глаз. При осмотре офтальмолога — острота зрения справа 0,4 при неизмененных полях зрения. При МРТ головного мозга в декабре 2020 г. было выявлено объемное образование в области правого зрительного нерва, которое в режиме T1-взвешенного изображения (ВИ) после контрастного усиления активно накапливало контраст, в режимах T2-ВИ и T2-Flair имело гиперинтесивный сигнал. МР-семиотика была характерна для ГАБ, однако с учетом нетипичной локализации с целью уточнения диагноза было выполнено спиральное компьютерно-томографическое (СКТ) перфузионное исследование (рис. 1). На основании данных анамнеза и нейровизуализационного обследования был установлен предположительный диагноз ГАБ. Дифференциальный диагноз проводился между менингиомой и глиомой зрительного нерва.
Рис. 1. Гемангиобластома зрительного нерва справа.
а — магнитно-резонансная томограмма в режиме Т1-взвешенного изображения с контрастом, аксиальные срезы; б — магнитно-резонансная томограмма в режиме Т2-взвешенного изображения, аксиальные срезы; в — спиральная компьютерная томограмма головного мозга.
При генетическом исследовании в 3-м экзоне был определен герминальный вариант с.475>T (p.K159*) в гетерозиготном состоянии, классифицированный как патогенная нонсенс-мутация (FATHMM 0.93).
Этот вариант был ранее описан в светлоклеточных почечно-клеточных карциномах и ГАБ как соматическая мутация (COSM422840).
Учитывая риски оперативного вмешательства, связанные с высокой вероятностью дальнейшего ухудшения зрения, было принято решение о проведении лучевой терапии. В феврале 2021 г. было проведено стереотаксическое облучение в режиме гипофракционирования на роботизированном линейном ускорителе КиберНож (5 фракций по 5,5 Гр, предписанная доза — 24,6 Гр по 81% изодозе). Объем опухоли составил 0,428 см3. Через 6 мес после лучевой терапии отмечено незначительное уменьшение размеров опухоли (объем опухоли 0,416 см3), острота зрения оставалась на прежнем уровне. При катамнестическом осмотре через 18 мес после облучения отмечено значительное улучшение остроты зрения справа до 0,8 на фоне уменьшения объема опухоли до 0,3 см3 при неизмененных полях зрения (рис. 2).
Рис. 2. План стереотаксического облучения гемангиобластомы зрительного нерва и последующий магнитно-резонансный контроль.
а — план стереотаксического облучения гемангиобластомы зрительного нерва справа с использованием планирующей системы Multiplan на линейном ускорителе КиберНож со средней суммарной очаговой дозой 27,53 Гр за 5 фракций; и предписанной дозой 24,6 Гр по краю мишени, вписанной в 81% изодозу. Лечение проведено методикой множественных пучков (n=81); б — магнитно-резонансная томограмма в режиме Т1-взвешенного изображения с контрастным усилением перед облучением; в — магнитно-резонансная томограмма в режиме Т1-взвешенного изображения с контрастным усилением через 6 мес; г — магнитно-резонансная томограмма в режиме Т1-взвешенного изображения с контрастным усилением, через 18 мес отмечается уменьшение размеров новообразования.
В марте 2021 г. было проведено удаление 2 новых крупных кистозных узлов ГАБ в правой и левой гемисфере мозжечка. В мае 2022 г. осуществлено стереотаксическое облучение за один сеанс 7 ГАБ мозжечка на линейном ускорителе КиберНож (рис. 3). Объем мишени составил 0,012—0,158 см3 (в среднем 0,06 см3). Средняя очаговая доза составила 20 Гр. Предписанная доза — 17,35 Гр по 78% изодозе. На фоне удовлетворительного контроля опухолевого роста ранее облученных ГАБ, через 8 мес после лечения было отмечено появление двух новых новообразований, и проведено их радиохирургическое лечение на аппарате КиберНож в феврале 2022 г. Объем мишени — 0,012 и 0,018 см3. Средняя очаговая доза составила 20 Гр. Предписанная доза — 17,85 Гр по 81% изодозе. При контрольном обследовании в настоящее время (15 мес после последнего облучения и 27 мес после стереотаксической лучевой терапии в режиме гипофракционирования по поводу интраорбитальной ГАБ зрительного нерва) отмечается удовлетворительный контроль опухолевого роста облученных ранее очагов на фоне отсутствия постлучевых осложнений с сохранением остроты зрения до 0,8 справа.
Рис. 3. Стереотаксическое облучение субтенториальных гемангиобластом.
а — план стереотаксического облучения 7 субтенториальных гемангиобластом с использованием планирующей системы Multiplan на линейном ускорителе КиберНож с предписанной дозой 17,35 Гр по краю, вписанной в 78% изодозу. Лечение проведено методикой множественных пучков (n=328); б — план стереотаксического облучения 2 субтенториальных гемангиобластом с объемами 0,075/0,025 см3) со средней суммарной очаговой дозой 20,09/20,04 Гр за 1 фракцию (Dmax=21,99/22,03; Dmin=16,75/17,56) и предписанной дозой 18 Гр по 80% изодозной линии. Лечение проведено методикой множественных пучков (n=105).
Обсуждение
В литературе сообщается всего о 40 случаях ГАБ зрительного нерва, в большинстве случаев ассоциированных с БГЛ.
C.B. Meyerle и соавт. сообщили о серии из 300 пациентов с ГАБ, ассоциированных с БГЛ, включая 9 случаев ретробульбарных ГАБ, в том числе 4 наблюдения ГАБ зрительного нерва [10]. На основании этих данных частота ГАБ зрительного нерва оценивается как 1,3% в популяции с заболеванием БГЛ.
H.O. Kano и соавт. в 2018 г. [6] провели анализ 20 описанных ранее случаев ГАБ зрительного нерва. Четырнадцать (70%) из этих случаев были ассоциированы с БГЛ. Возраст 20 пациентов варьировал от 15 до 64 лет, в среднем составил 34,8 года. Среди них были 13 женщин и 7 мужчин. У 9 больных выявлены интраорбитальные опухоли, у 5 — интракраниальные опухоли, а у 6 пациентов была комбинация интракраниальных и интраорбитальных ГАБ.
Болезнь фон Гиппеля—Линдау (синдром фон Гиппеля—Линдау, VHL синдром, OMIM 193300) — аутосомный-доминантный наследственный онкологический синдром с частотой 1:36 000 новорожденных и пенетрантностью 90% к 65 годам. Средний возраст манифестации заболевания составляет 25—30 лет [2].
Опухоли могут развиваться в органах-мишенях в различном возрасте. Наиболее часто встречаются светлоклеточный рак почки (нередко мультифокальный и/или билатеральный), кисты почек и поджелудочной железы, ГАБ ЦНС и сетчатки, в том числе множественные ГАБ (множественные ангиомы) сетчатки, феохромоцитома надпочечника, параганглиома, гораздо реже — нейроэндокринные опухоли, опухоли эндолимфатического протока внутреннего уха, кистозные аденомы придатка яичка [11].
Синдром Гиппеля—Линдау обусловлен мутациями в гене VHL, который локализован в области 3р25. Функция VHL — участие в сборке мультипротеинового комплекса, в котором осуществляется деградация индуцируемого гипоксией фактора HIF (1a и 2a). При инактивирующей мутации VHL (нонсенс-, миссенс-мутации в участках связывания с HIF или элонгином C, делециях, инсерциях со сдвигом рамки считывания) фактор HIF накапливается в клетке и запускает гиперэкспрессию своих генов-мишеней, среди которых факторы роста и их рецепторы, стимулирующие неконтролируемую пролиферацию и опухолевую трансформацию. Молекулярно-генетическая диагностика БГЛ заключается в идентификации инактивирующей герминальной мутации в гене VHL — причины заболевания. Основной метод анализа — полимеразная цепная реакция (ПЦР) с последующим секвенированием по Сэнгеру экзонов 1—3 гена VHL, что позволяет выявить точковую мутацию в 85% семей с VHL-синдромом. При отрицательном результате секвенирования проводят поиск делеций VHL методом мультиплексной амплификации лигированных зондов (MLPA — multiplex ligation-dependent probe amplification) [12].
В случае БГЛ ГАБ развиваются в молодом возрасте, и, несмотря на успешное хирургическое лечение и удаление первичной опухоли на протяжении всей жизни, сохраняется повышенный риск развития новых ГАБ в головном мозге. В связи с этим анализ на носительство герминальных мутаций VHL является важной частью клинико-лабораторного обследования пациентов с ГАБ как с одиночными, так и с синхронными множественными опухолями [12, 13]. Это позволяет своевременно диагностировать БГЛ при его манифестации в виде одиночных узлов ГАБ головного мозга [14].
Болезнь VHL представляет собой хроническое заболевание, характеризующееся пожизненным риском поражения нескольких органов. Примерно у 72% пациентов неизбежно развивается рецидив опухоли или новые поражения [14—16]. Пол влияет на развитие опухоли, женские половые гормоны повышают вероятность появления новых ГАБ ЦНС и характеризуются повышенной скоростью роста [14]. Кроме того, количество ГАБ на момент постановки диагноза и более молодой возраст на момент манифестации заболевания связаны с повышенной скоростью развития опухоли, что обычно является неблагоприятным прогностическим фактором [15, 17]. Локализация опухоли также влияет на скорость роста, так как опухоли в мозговом веществе больших полушарий головного мозга растут медленнее, чем в мозжечке или стволе мозга [13, 14, 18].
Существует три различных модели прогрессирования ГАБ ЦНС: скачкообразный (72% растущих опухолей), экспоненциальный (22%) и линейный (6%) [14, 19, 20]. Опухоль может оставаться в состоянии покоя в течение длительного времени, поэтому необходим постоянный контроль за пациентами с периодическим выполнением МР-исследований.
Было выявлено, что больные с полной делецией гена VHL имеют меньшую заболеваемость ГАБ сетчатки по сравнению с пациентами с миссенс-мутацией [21]. В нашем наблюдении у пациентки не было ГАБ сетчатки, но возникла ГАБ зрительного нерва.
Предполагается, что источником стромальных, т.е. неопластических клеток ГАБ, являются эмбриональные гемангиобластные клетки, которые считаются общими предшественниками гемопоэтических и эндотелиальных клеток [22]. Во время нормального эмбрионального развития белок SCL лишь временно экспрессируется в клетках эмбрионального гемангиобласта в промежуточном мозге, содержащем также зрительный нерв. Экспрессия белка SCL показана при ГАБ ЦНС в сетчатке, спинном мозге, стволе головного мозга и мозжечке. Топографическая аналогия между эмбриональной экспрессией SCL и участками развития опухоли может, таким образом, помочь объяснить избирательную топографию ГАБ ЦНС.
В 2021 г. J.F. Sanchez-Ortega и соавт. [23] был проведен системный обзор статей, в которых приведены случаи супратенториальных ГАБ. В большинстве случаев опухоль располагалась в лобных долях больших полушарий головного мозга, около 67% случаев были спорадическими, и только 21% был связан с VHL-синдромом.
В настоящее время лучевая терапия в режимах гипофракционирования и радиохирургии используется как основой метод лечения ГАБ при рецидиве и/или субтотальном удалении опухоли, при невозможности безопасного удаления и при множественном поражении. Хотя в настоящий момент проспективных рандомизированных исследований нет, проведенные ретроспективные, в том числе мультицентровые, исследования показали, что стереотаксическое облучение продемонстрировало высокий локальный контроль опухолевого роста у пациентов с ГАБ при минимуме осложнений.
S.J. Patrice и соавт. подвели итоги проспективного мультицентрового исследования с участием 6 американских и 13 японских центров, включивших 186 пациентов с 517 ГАБ, которым было проведено радиохирургическое лечение [3]. У 80 больных (с 335 узлами) ГАБ были ассоциированы с БГЛ, а у 106 лиц (с 182 опухолями) были спорадические ГАБ. При БГЛ в 29% случаев облучение проводилось после субтотального удаления или рецидива, а в 71% стереотаксическое облучение использовалось в качестве первого метода лечения. В спорадической группе у 89% были остаточные или рецидивирующие опухоли, и только в 11% облучение использовалось в качестве первого метода лечения. Краевая доза в среднем составила 18 Гр у пациентов с БГЛ-синдромом и 15 Гр у пациентов со спорадическими ГАБ. Общая 3-, 5- и 10-летняя выживаемость составила 94, 90 и 74% соответственно. В течение 5 лет 20 пациентов умерли от интракраниальной прогрессии заболевания, 9 больных скончались от других причин. Факторы, связанные с более длительной выживаемостью, включали в себя молодой возраст, отсутствие неврологической симптоматики, меньшее количество опухолей и высокий функциональный статус на момент лечения. У 30 (38%) из 80 лиц с БГЛ развились новые опухоли; у 15 (14%) из 106 больных со спорадическими ГАБ были отмечены рецидивы. Для пациентов с БГЛ 5-летняя частота развития новых опухолей составила 39%. Факторы, связанные с уменьшением риска развития новых опухолей или рецидива остаточной опухоли, включали в себя: молодой возраст, меньшее количество опухолей и отсутствие БГЛ. Трех-, 5- и 10-летняя безрецидивная выживаемость составила 92, 89 и 79% соответственно. Факторами, влияющими на более высокую безрецидивную выживаемость, были: ГАБ, ассоциированные с БГЛ, солидные, а не кистозные опухоли, меньший объем опухоли и более высокая краевая доза при проведении лучевой терапии.
J. Qiu и соавт. в 2020 г. провели системный обзор и метаанализ результатов стереотаксического облучения ГАБ у пациентов с БГЛ [4]. В эту работу вошло 9 исследований с изучением 5-летних показателей локального контроля у 170 пациентов с 660 опухолями. Проведенный анализ показал, что чаще для лечения ГАБ, ассоциированных с БГЛ, использовался аппарат Гамма-Нож. Пятилетний локальный контроль опухолевого роста составил 92%. Такие факторы, как возраст, пол, объем опухоли, метод радиохирургического лечения, краевые и максимальные дозы ионизирующего излучения, количество опухолей, пролеченных за одно лечение, локализация опухоли не влияли на результаты лечения ГАБ.
В самом крупном метаанализе 2018 г. J. Pan и соавт. проанализировали 26 исследований, включавших 596 пациентов с 1535 очагами ГАБ. По данным авторов, 5-летняя безрецидивная выживаемость по всем исследованиям составила 88,4% [24]. Разницы между результатами лечения спинальных и интракраниальнымх новообразований не наблюдалось. По данным 14 исследований, включающих 322 опухоли, пациенты с БГЛ были моложе и имели меньшие опухоли по сравнению с пациентами со спорадическим ГАБ. Побочные эффекты были связаны с эскалацией краевой дозы, независимо от объема мишени. Статус БГЛ, пол, метод облучения, локализация опухоли и объем опухоли не имели доказанной связи с прогрессией опухоли.
В доступной литературе имеется только одно сообщение, описывающее опыт стереотаксической радиотерапии ГАБ зрительного нерва [6]. На линейном ускорителе Новалис было проведено стереотаксическое облучение 39 Гр за 13 фракций. Объем мишени составил 0,7 см3. Пациентка полностью потеряла зрение после проведения облучения (до лечения острота зрения была 0,1). Через 18 мес после лечения было отмечено незначительное уменьшение опухоли.
Заключение
В настоящий момент оптимального подхода к лечению ГАБ нет. На основании данных литературы и на примере приведенного клинического наблюдения представляется, что стереотаксическое облучение в режимах радиохирургии и гипофракционирования является эффективным и безопасным самостоятельным методом лечения супратенториальных ГАБ, в том числе зрительного нерва и при интраорбитальной локализации. Необходимо проведение проспективных исследований, посвященных лечению множественных бессимптомных поражений, в том числе при длительных сроках наблюдения.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Лестровая А.И., Голанов А.В., Золотова С.В.
Сбор и обработка материала — Лестровая А.И., Антипина Н.А., Кузнецова А.С.
Написание текста — Лестровая А.И., Золотова С.В.
Редактирование — Голанов А.В., Золотова С.В.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.