Введение
Определение
Диабетическая дистальная полинейропатия (ДПН) — симметричная сенсорная или сенсомоторная полинейропатия с поражением длинных нервных волокон (length-dependent polyneuropathy) сопровождается клинической симптоматикой или протекает бессимптомно и развивается в результате метаболических и микрососудистых нарушений на фоне хронической гипергликемии и факторов сердечно-сосудистого риска при исключении других этиологических причин [1, 2].
Методология обзора
Авторами проведен поиск и анализ публикаций по диагностике и лечению ДПН. Поиск осуществлялся в базах данных MEDLINE, eLibrary, PubMed, Web of Science, Google Scholar, ClinicalKey. Глубина поиска — 30 лет. Также включались публикации, имеющие исторический интерес. Использованы шкалы оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) и шкалы оценки уровней достоверности доказательств (УДД) в соответствии с приказом МЗ РФ от 28 февраля 2019 г. №103н [3].
Настоящий обзор посвящен лечению пациентов только с болевой формой ДПН и не затрагивает пациентов с безболевым течением ДПН, поскольку цели и методы лечения пациентов с болевой и безболевой формами ДПН принципиально различаются.
Этиология и патогенез
К факторам риска развития ДПН относятся: плохой контроль гликемии, длительность сахарного диабета (СД), избыточный вес, артериальная гипертензия, возраст, курение и дислипидемия [4, 5].
В патогенезе всех форм ДПН участвуют взаимосвязанные и синергично действующие факторы и механизмы, триггером которых является хроническая гипергликемия [6], ассоциированная с патологическими метаболическими изменениями (такими как активация полиолового пути, накопление конечных продуктов гликирования, оксидативный стресс, дислипидемия) и основными факторами сердечно-сосудистого риска. Оксидативный стресс играет ведущую роль в развитии патологического процесса в эндотелии, сосудистой стенке и нервных волокнах, при этом изменения микроциркуляторного русла типичны и универсальны как для развития диабетической ретинопатии и нефропатии, так и для ДПН, прослеживается четкая связь в течении и совместном развитии этих микрососудистых осложнений. Помимо метаболических и сосудистых изменений в ряде случаев в развитии нейропатии играют роль полиморфизм генов антиоксидантных ферментов и иммунные нарушения [5]. Патоморфологически при ДПН выявляется широкий спектр изменений, включающий аксональную дегенерацию, сегментарную демиелинизацию, ремиелинизацию, атрофию шванновских клеток и регенерацию нервных волокон с явлениями спраутинга [7—10].
Нейропатическая боль (НБ) может присутствовать на любой стадии развития ДПН. Считается, что при болевой ДПН поражены тонкие нервные волокна, причем изолированная или преимущественная сенсорная нейропатия тонких волокон может существовать при СД самостоятельно или предшествовать поражению толстых волокон. Однако объяснить болевой синдром исключительно поражением тонких волокон нельзя. Четких морфологических или функциональных различий периферических нервов у больных с болевой и безболевой ДПН не выявлено, кроме изменения плотности тонких волокон (внутрикожных и роговичных) при болевой ДПН.
Нейропатическая боль при ДПН представлена двумя основными компонентами: спонтанной (стимулонезависимой) и вызванной (стимулозависимой) болью. Спонтанная боль может беспокоить постоянно (жгучая боль) или возникать пароксизмально с длительностью болей от секунд до часов (стреляющая боль). Спонтанная боль обусловлена эктопической активностью ноцицептивных С-волокон в результате появления на них в условиях патологии большого числа натриевых каналов и изменения возбудимости болевых рецепторов, что вызывает их активацию при низкопороговых стимулах, чего не наблюдается в условиях нормы. Возможно также появление передачи возбуждения с одного волокна на другое — феномен эфаптического возбуждения. Таким образом усиливается болевая афферентация, что приводит в дальнейшем к изменению возбудимости ноцицептивных нейронов ганглия заднего корешка и заднего рога. Ноцицептивные сигналы от нейронов заднего рога поступают в зрительный бугор и далее в соматосенсорную кору, где происходит осознание ощущения боли. Нейроны центральных сенсорных структур также могут менять свою возбудимость с формированием феномена сенситизации. Все центральные структуры проведения и перцепции боли имеют тесные связи с нисходящими тормозными и активирующими путями. Основные тормозные (антиноцицептивные) влияния связаны с нисходящими путями из околоводопроводного серого вещества и ростровентральных отделов продолговатого мозга к заднему рогу. Эти нисходящие тормозные влияния реализуются через норадреналиновую и серотониновую нейротрансмиттерные системы [32].
Эпидемиология
По данным Государственного регистра сахарного диабета, распространенность ДПН у больных СД 1-го (СД1) и 2-го (СД2) типов в РФ широко варьирует. Так, по данным на 2017 г., ДПН выявляется в среднем у 33,6% больных СД1 и у 18,6% больных СД2, причем в разных регионах России показатели колеблются от 0,1 до 67,2% при СД1 и от 0,1 до 42,4% при СД2 [11]. Однако, судя по широкомасштабным эпидемиологическим исследованиям, истинная распространенность ДПН гораздо выше. Частота выявления ДПН при СД2 составляет 10—15% при впервые выявленном СД2 [12, 13] и 50% при увеличении длительности СД2 более 10 лет [14, 15]. Распространенность ДПН при СД1 достигает как минимум 20% при длительности диабета 20 лет и более [16—19]. Болевая ДПН выявляется у 20% взрослых с СД или как минимум у 30% пациентов с диагнозом ДПН [15].
Также стоит принять во внимание возможность развития болевой ДПН с преимущественным поражением тонких нервных волокон у 10—30% пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе [20—25].
Особенности кодирования по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (МКБ-10): G63.2 — Диабетическая полинейропатия (E10—E14 с общим четвертым знаком.4)
Классификация
Классификация диабетических нейропатий представлена в таблице.
Классификация диабетических нейропатий (адаптировано из [15])
| Диффузные нейропатии Диабетическая дистальная полинейропатия: с первичным поражением тонких нервных волокон с первичным поражением толстых нервных волокон смешанный вариант поражения (наиболее частый) Автономные нейропатии: кардиоваскулярная форма, гастроинтестинальная форма, урогенитальная форма, судомоторная форма, нераспознанная гипогликемия, нарушение функции зрачка Мононейропатии изолированные краниальные или периферические мононейропатии множественные монейропатии (mononeuritis multiplex) |
| Радикулопатии и полирадикулопатии радикулоплексопатии (люмбосакральная полирадикулопатия, проксимальная моторная амиотрофия) торакальная радикулопатия |
| Недиабетические нейропатии, часто встречающиеся при СД компрессионные нейропатии хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия радикулоплексопатии острая болевая нейропатия с поражением тонких нервных волокон, индуцированная лечением СД |
Диабетическая дистальная сенсомоторная или преимущественно сенсорная полинейропатия — это наиболее распространенная форма диабетической нейропатии, на ее долю приходится около 80% всех диабетических нейропатий [26, 27].
Клиническая картина
ДПН гетерогенна по клиническому течению и характеру поражения периферической нервной системы. Основной характерной чертой ДПН является симметричное снижение чувствительности в дистальных отделах конечностей. Степень сенсорных расстройств может колебаться от легких, субклинических (которые диагностируются только по изменениям электрофизиологических тестов) до тяжелых сенсомоторных расстройств, сопровождающихся полной утратой чувствительности и парезами. На фоне симметричных сенсомоторных расстройств могут выявляться симптомы ДПН, в том числе болевые. На основании наличия или отсутствия болевой нейропатической симптоматики с достаточной долей условности выделяют безболевой и болевой варианты течения этой патологии.
Для безболевого варианта характерно медленное развитие, минимальная симптоматика, не носящая болевого характера, постепенное прогрессирование сенсомоторного дефицита. Наиболее типичными являются жалобы на онемение стоп и снижение чувствительности стоп. При объективном обследовании выявляется снижение различных видов чувствительности, снижение или отсутствие сухожильных рефлексов.
Болевая ДПН может иметь хронический или острый варианты течения. Для хронической болевой формы ДПН характерна волнообразность течения с периодами ремиссии и ухудшения, длительность болевого синдрома превышает 3 мес. Для НБ типичен суточный ритм симптомов: усиление к вечеру и в ночные часы. Характер симптоматики весьма разнообразен: жжение, острая боль, пронзающая боль, покалывание, болезненное онемение, судороги. В подавляющем большинстве случаев вместе с указанными симптомами наблюдается отсутствие или нарушение чувствительности и снижение или отсутствие рефлексов.
Более редким вариантом является острая сенсорная ДПН с поражением тонких нервных волокон. Возможны как минимум два клинических варианта: острая болевая сенсорная полинейропатия тонких нервных волокон (синдром Элленберга, диабетическая нейропатическая кахексия) и острая болевая нейропатия, индуцированная лечением СД (ятрогенная, инсулиновые невриты). Первый вариант наиболее типичен для пациентов с СД1, как правило, отсутствует связь с показателями гликемии, характерна выраженная болевая симптоматика с аллодинией, гиперестезией, судорогами, нарушением сна из-за болей, часто сопутствующей депрессией. Типично вовлечение автономной нервной системы: эректильная дисфункция у мужчин, тахикардия покоя, судомоторная дисфункция (ночная потливость, не связанная с гипогликемией), гипермоторная, реже гипомоторная дисфункция желудочно-кишечного тракта. Возможно выраженное снижение веса (до 50% от исходного). В основе лежит избирательное поражение тонких нервных волокон, поэтому при электронейромиографии (ЭНМГ) не выявляется значимых патологических изменений. Такой вариант требует обязательного участия специалиста и нередко подразумевает комбинированную противоболевую терапию. Болевая симтоматика на фоне терапии обычно купируется в течение 6—12 мес и, как правило, не рецидивирует. Второй вариант, как следует из названия, провоцируется значительным снижением показателей гликемии и может развиваться как при СД1, так и при СД2. Клиническая картина достаточно сходна, нередко носит более устойчивый характер. Типично развитие острой болевой и автономной симптоматики в течение 8 нед с момента значимого снижения гликемии. Снижение HbA1c на 2—3% за 3 мес увеличивает риск болевой и автономной ДПН на 20%, а снижение HbA1c >4% за 3 мес увеличивает указанный риск более чем на 80% [28, 29].
Тонкие волокна могут первично поражаться на ранней стадии СД, что приводит к раннему снижению болевой и температурной чувствительности [30]. Кроме того, у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе полинейропатия чаще ограничивается поражением только тонких нервных волокон, а у пациентов с СД имеется сочетанное поражение тонких и крупных нервных волокон, что и будет определять клиническую картину и диагностические подходы к выявлению ДПН [2, 31]. Нейропатия тонких волокон часто не выявляется стандартными электрофизиологическими методами, поэтому следует использовать другие методы для количественной оценки дисфункции периферических тонких нервных волокон.
Диагностика ДПН
В клинической практике в большинстве случаев диагноз ДПН основывается на выявлении боли и характерных сенсорных симптомов, результатах физикального обследования, оценки неврологического статуса и (при необходимости) нейрофизиологических исследований.
Для пациентов с ДПН характерными считают жалобы на боли в стопах различной интенсивности в покое, чаще в вечерние и/или ночные часы, парестезии, онемение, зябкость стоп, судороги в мышцах голеней и стоп [15].
Важное значение имеет сбор анамнеза, особенно для индивидуализированной оценки качественных характеристик боли, позволяющих заподозрить у пациента НБ. Необходимо предложить больному как можно подробнее описать свои болевые ощущения. Также следует выяснить локализацию боли, ее распространенность, интенсивность и длительность. Кроме того, подробный расспрос позволит выделить спонтанные и вызванные компоненты болевого синдрома, такие как дизестезия и парестезия, аллодиния и др. Следует учесть, что пациенты не всегда могут полно и точно описать свои болевые ощущения. В этом случае врачу необходимо помочь пациенту подобрать те слова, которые наиболее полно и четко описывают его боль [32].
Диагностика ДПН основывается на выявлении типичной позитивной нейропатической симптоматики: боль, жжение, онемение, парестезии, а также позитивной нейропатической симптоматики: снижение чувствительности различных модальностей (в первую очередь болевой, температурной и вибрационной), снижение или отсутствие сухожильных рефлексов на ногах (в первую очередь ахилловых). Дополнительными могут быть симптомы поражения периферических симпатических волокон на стопах: сухость кожи, омозолелости, изменение (повышение) температуры и цвета (покраснение) кожи.
Рекомендуется скрининг ДПН пациентам с СД2 с момента диагноза, пациентам с СД1 при длительности 5 лет и более с последующим ежегодным обследованием [15]. УУР В. УДД3.
Рекомендуется скрининг ДПН симптомным пациентам с предиабетом. УУР В. УДД3.
Рекомендуется использовать следующие критерии диагностики типичной ДПН (со смешанным типом поражения нервных волокон) [2, 26, 33] УУР В. УДД3:
1. Возможная ДПН. Наличие симптомов (ощущение снижения чувствительности, позитивные неврологические симптомы (онемение, колющие, режущие боли, парестезии, жжение) в области пальцев стоп, стопах, голенях) или признаков (дистальное симметричное снижение чувствительности или явное ослабление/отсутствие сухожильных рефлексов).
2. Вероятная ДПН. Наличие симптомов и признаков нейропатии (два и более признака).
3. Подтвержденная ДПН. Наличие симптомов и/или признаков нейропатии (как описано выше) в сочетании с нарушениями при ЭНМГ.
4. Субклиническая ДПН. Симптомов и признаков нейропатии нет, но имеются отклонения при ЭНМГ.
Дефиниции 1, 2 и 3 рекомендовано использовать для установления диагноза в повседневной клинической практике, а дефиниции 3 и 4 — для клинических исследований. При наличии симптомов и признаков ДПН и нормальных результатов исследования нервной проводимости целесообразно проведение диагностических манипуляций для выявления поражения тонких нервных волокон: это корнеальная конфокальная микроскопия, положительные результаты биопсии кожи голеней (снижение интраэпидермальной плотности нервных волокон) и и/или изменения при количественном тестировании температурной чувствительности на стопах.
Рекомендуется использовать следующие критерии диагноза болевой ДПН с преимущественным поражением тонких нервных волокон [34]:
Возможная ДПН с преимущественным поражением тонких нервных волокон: наличие симптомов и/или признаков поражения тонких нервных волокон.
Вероятная ДПН с преимущественным поражением тонких нервных волокон: наличие симптомов, признаков поражения тонких нервных волокон и нормальных или патологических результатов исследования проводимости по n. suralis.
Подтвержденная ДПН с преимущественным поражением тонких нервных волокон: наличие симптомов, признаков поражения тонких нервных волокон, нормальных или патологических результатов исследования проводимости по n. suralis и патологических изменений результатов количественного сенсорного тестирования на стопах или снижения интраэпидермальной плотности тонких нервных волокон на стопе/голени по результатам панч-биопсии. УУР В. УДД3.
Рекомендуется оценка анамнеза, жалоб пациента, оценка температурной и/или болевой чувствительности (оценка функции тонких нервных волокон), оценка вибрационной чувствительности с использованием камертона 128 Гц и тактильной чувствительности с использованием монофиламента 10 г (оценка функции крупных нервных волокон) для первичной диагностики ДПН [15]. УУР В. УДД3.
Комментарий. Первичная диагностика достаточна для большинства пациентов. В сложных случаях, требующих дифференциального диагноза, при необходимости подтверждения диагноза возможна расширенная диагностика, включающая ЭНМГ, конфокальную микроскопию, оценку интраэпидермальной плотности нервных окончаний, количественные сенсорные тесты. Периферическая чувствительность должна оцениваться в дистальных отделах нижних конечностей с постепенным перемещением проксимально с целью определения порога нарушения того или иного вида чувствительности. Оценка двух и более видов чувствительности повышает чувствительность и специфичность диагностики ДПН [15]. Неврологический осмотр должен включать оценку функции крупнокалиберных и тонких нервных волокон. Оценка состояния крупнокалиберных нервных волокон включает оценку моторной функции (атрофия мелких мышц стоп, мышечная сила сгибания/разгибания стопы, пальцев стоп, большого пальца стоп) и оценку сенсорных функций (оценка вибрационной чувствительности — камертон 128 Гц, тактильной чувствительности — монофиламент 10 г Semmes—Weinstein). Возможно использование биотензиометра, патологическим считается значение более 25 V [35].
Рекомендуется проведение ЭНМГ периферических нервов пациентам с СД при атипичной клинической картине поражения нервной системы для выявления редко встречающихся форм поражения периферических нервов при СД или сопутствующей неврологической патологии [2, 36, 37]. УУР В. УДД3.
Комментарий. Электрофизиологические тесты или консультация невролога не являются обязательными для скрининга ДПН и редко необходимы, за исключением случаев, требующих уточнения этиологии, случаев атипичной клинической картины и случаев, когда необходимо проведение дифференциального диагноза полинейропатии. Атипичным для ДПН является: преобладание моторной симптоматики, быстрое развитие и прогрессирование, асимметрия в симптомах и признаках.
Как минимум 10% полинейропатий у больных СД имеют иную этиологию, а в 30% случаев помимо СД имеется как минимум одна дополнительная причина развития полинейропатии. Показаниями для дифференциальной диагностики могут рассматриваться следующие ситуации [38, 39]:
— развитие полинейропатии при длительности СД1 менее 5 лет;
— выраженная полинейропатия без нефропатии и/или ретинопатии;
— асимметрия в симптомах и признаках;
— преобладание моторной симптоматики;
— начало с поражения верхних конечностей;
— быстрая прогрессия симптоматики и неврологического дефицита;
— хроническое употребление алкоголя;
— медикаментозные и токсические воздействия в анамнезе (прием метформина >3 лет и >2 г/сут; цитостатики, химиотерапия, тяжелые металлы);
— семейный анамнез нейропатии;
— наличие других неврологических синдромов вне рамок ДПН.
Рекомендуется выполнение конфокальной микроскопии роговицы (при возможности), и/или количественное сенсорное тестирование температурной чувствительности, и/или оценка интраэпидермальной плотности нервных окончаний пациентам с СД с подозрением на поражение тонких нервных волокон [34, 37, 40—42]. УУР В. УДД3.
Рекомендуется использование валидизированных диагностических опросников для первичной диагностики ДПН, таких как Мичиганский инструмент скрининга нейропатии (Michigan Neuropathy Screening Instrument — MNSI), Нейропатический дисфункциональный счет (модифицированный вариант) (Neuropathy Disability Score modified — NDSm), Шкала симптомов нейропатии (Neuropathy Symptom Score — NSS). УУР В. УДД3.
Рекомендуется использовать визуально-аналоговую шкалу (ВАШ) или числовую рейтинговую шкалу (ЧРШ), вербальную ранговую шкалу (ВРШ) для оценки выраженности болевой симптоматики у всех пациентов с болевой ДПН до начала терапии и для оценки эффективности лечения в динамике [43—45]. УУР В. УДД3.
Лечение болевой ДПН
Комментарий. Терапия болевой ДПН преимущественно направлена на ликвидацию болевой симптоматики и носит симптоматический характер. Нарушение сна из-за болей и значительная интенсивность болевой симптоматики (боли по ВАШ >40 мм) — основные показания для назначения терапии. Лекарственная терапия хронической НБ при СД должна начинаться как можно раньше, особенно если боль влияет на качество жизни. Проводимая терапия должна не только облегчить боль, но и улучшить качество сна, мобильность и общее качество жизни. Лекарственные средства с повышенными долгосрочными рисками (почечным и сердечно-сосудистым риском) не могут рассматриваться как рекомендуемые для длительной терапии НБ при СД. Эффективность любого препарата должна оцениваться индивидуально. Эффективная доза подбирается индивидуально и не должна превышать максимально рекомендуемую. Необходимо стремиться к минимальной, но эффективной дозе. Эффективность фармакотерапии следует оценить максимально быстро, в среднем через 2—4 нед после достижения терапевтической дозы.
Рекомендуется использовать следующие цели лечения болевой ДПН (УУР С. УДД5.):
— уменьшение боли на 30—50% по ВАШ, ЧРШ, ВРШ;
— улучшение сна;
— улучшение качества жизни;
— сохранение социальной активности;
— сохранение способности работать.
Указанные терапевтические цели должны обсуждаться с пациентом до и во время терапии, чтобы предотвратить завышенные ожидания. Это позволяет избежать последующего разочарования, которое может привести к усилению боли [39].
Рекомендуется достижение и поддержание индивидуальных целевых показателей углеводного обмена у пациентов с СД1 для успешного лечения ДПН [14, 37, 46]. УУР В. УДД2.
Рекомендуется достижение и поддержание индивидуальных целевых показателей углеводного обмена у пациентов с СД2 для успешного лечения ДПН [2, 21, 23, 42, 47, 48]. УУР В. УДД2.
Комментарий. В настоящее время нет достаточных данных, подтверждающих влияние гликемического контроля или модификации образа жизни на НБ при СД и предиабете [49, 50]. Часть исследований демонстрирует слабое влияние [51], а часть показывает возможность влияния гипергликемии на развитие НБ при СД [49]. Общепризнано, что оптимизация гликемического контроля позволяет предотвратить или отсрочить развитие ДПН у пациентов с СД. Однако оптимизация гликемического контроля при СД2 в меньшей степени влияет на развитие ДПН, чем при СД1.
Рекомендуется не только достижение и поддержание целевых значений гликемии, но и коррекция основных факторов сердечно-сосудистого риска, таких как курение, гипертония, дислипидемия [15, 33]. УУР В. УДД2.
Рекомендуется применение медикаментозной терапии пациентам с СД с болевой формой ДПН для купирования ее симптомов. УУР А. УДД1.
Комментарий. Фармакотерапия болевой ДПН предполагает широкий выбор лекарственных средств. Их эффективность и безопасность для лечения болевой ДПН у взрослых была проанализирована в ряде метаанализов и систематических обзоров [15, 33, 37, 42, 52—64]. Выделяют несколько групп препаратов, обладающих доказанной эффективностью при болевой ДПН [2, 15, 33, 52, 65]. К первой линии терапии относятся антидепрессанты как трициклические (ТЦА), так и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН), антиконвульсанты (габапентин, прегабалин), ко второй и третьей — опиоидные анальгетики (трамадол, тапентадол, оксикодон, морфин), препараты для местного применения (с 5% лидокаином или 8% капсаицином). Ряд европейских рекомендаций дополнительно рассматривают возможность применения тиоктовой кислоты и бенфотиамина в лечении болевой ДПН [35, 66, 67].
Рекомендуется стартовая терапия антидепрессантами и противоэпилептическими средствами для лечения болевой ДПН: ТЦА (амитриптилин), или дулоксетин, или габапентин, или прегабалин [15, 35, 52, 65—68]. УУР А. УДД1.
Рекомендуется стартовая терапия тиоктовой кислотой для лечения болевой ДПН [35, 65, 67]. УУР В. УДД1.
Комментарий. Выбор препарата зависит от эффективности, профиля безопасности данного конкретного лекарственного средства и существующей или потенциальной коморбидной патологии. Поэтому в случае равной эффективности препаратов предпочтительными являются средства с минимальной токсичностью и минимальными рисками нежелательных реакций (НР), особенно в отношении сердечно-сосудистой системы и почек. При наличии терапевтического ответа рекомендуется продолжение терапии. Длительность терапии определяется индивидуально, но не менее 3—6 мес.
Не рекомендуется применение опиатов в качестве средств первой или второй линии терапии с учетом большого числа осложнений, включая трамадол и тапентадол [15, 52]. УУР В. УДД2.
Комментарий. Опиоидные анальгетики должны назначаться при невозможности контроля высокоинтенсивного болевого синдрома препаратами из других групп. Необходим мониторинг состояния пациента, оценка риска НР и потенциальных лекарственных взаимодействий.
Краткий обзор препаратов для фармакотерапии представлен ниже.
Антиконвульсанты
Габапентин и прегабалин часто объединяют единым термином «габапентиноиды» или «лиганды альфа-2-дельта субъединицы Ca2+-каналов». Габапентиноиды имеют достаточную доказательную базу применения при болевой ДПН [58, 59] и, согласно российским инструкциям, показаны для лечения НБ у взрослых старше 18 лет [69].
Прегабалин. Препарат имеет доказанную эффективность, бóльшая часть пациентов отвечают на него 30—50% снижением выраженности болевой симптоматики [52, 54, 59, 70—75]. Обладает дозозависимым эффектом и имеет линейную дозозависимую абсорбцию, что обеспечивает более быстрое начало действия и упрощает титрацию. Терапевтические дозы — 150—600 мг/сут [70]. Нежелательные явления сильнее выражены у пожилых пациентов, что требует более медленной титрации и использования меньших стартовых доз [76].
Габапентин. Имеет идентичный с прегабалином механизм действия и продемонстрировал эффективность в большом количестве РКИ [52, 57, 71, 77—83]. Габапентин в сравнении с прегабалином характеризуется лучшей переносимостью, анализ результатов постмаркетинговых исследований и прямых сравнительных исследований подтверждает его преимущества по сравнению с прегабалином в терапии НБ [68]. В сравнительных РКИ габапентин продемонстрировал сходную с дулоксетином антиноцицептивную активность [84, 85]. Частота НР имеет дозозависимый характер, суточная доза и кратность приема препарата должны подбираться с учетом скорости клубочковой фильтрации (СКФ).
Трициклические антидепрессанты
Анальгетическое действие ТЦА развивается независимо от их антидепрессивного эффекта. Недостатком ТЦА является широкий спектр НР, связанных с их воздействием на гистаминовые, мускариновые и альфа-адренергические рецепторы [86, 87].
Амитриптилин. Амитриптилин обладает выраженной антиноцицептивной активностью в сочетании с антидепрессантным действием [83, 88—92]. В ряде исследований показано увеличение риска ишемии миокарда и аритмий при использовании амитриптилина [93, 94]. В связи с потенциальным кардиотоксичным действием ТЦА необходимо последние с осторожностью использовать у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Эффективная дозировка — 25—100 мг/сут [15]. В большинстве случаев эффективны дозы менее 75 мг/сут, указанную дозировку не рекомендуется превышать у коморбидных пациентов и пациентов старшего возраста [68].
Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина
Дулоксетин. Имеет доказанное антиноцицептивное действие, эффективная дозировка — 60—120 мг/сут [52, 71, 75, 77, 95—99]. Нежелательные явления сильнее выражены у пожилых пациентов, что требует более медленной титрации и использования меньших стартовых доз. Также следует учитывать потенциальные лекарственные взаимодействия: не назначать совместно с опиоидами, трамадолом, фторхинолонами.
Венлафаксин. Селективный ингибитор обратного захвата норадреналина и серотонина, также может использоваться для лечения нейропатической боли, эффективная дозировка — 150—225 мг/сут [100, 101]. Применение венлафаксина по поводу болевой ДПН не зарегистрировано в РФ в качестве показания [69].
Тиоктовая кислота
Метаанализ фармакологического лечения болевой ДПН, включивший 58 РКИ с применением 29 препаратов (11 883 пациентов), продемонстрировал высокую эффективность тиоктовой кислоты (при пероральном назначении) в сравнении с 15 анальгетиками для 50% облегчения боли (RR=2,25; ДИ 1,51—3,00) [102]. Эффективность тиоктовой кислоты при болевой ДПН продемонстрирована в нескольких РКИ и метаанализах [103—116]. Тиоктовая кислота предпочтительна пациентам с сочетанием болевой симптоматики и легкого или умеренного сенсорного дефицита, пациентам со значимой сопутствующей патологией (ожирение, хроническая болезнь почек, заболевания печени, сердечно-сосудистые заболевания) и пациентам с сосуществующей кардиальной автономной нейропатией [107, 117].
Патогенетическая терапия (синоним: терапия, направленная на модификацию основного заболевания) часто рассматривается как основная в лечении ДПН. В настоящее время недостаточно убедительных данных о способности фармакотерапии оказать влияние на развитие и прогрессию ДПН. При этом не следует путать возможность влияния на прогрессирование заболевания и противоболевую активность исследуемых препаратов.
Местные средства
Пластырь с 8% капсаицином. Эффективен при болевой ДПН [60] и, согласно инструкции, показан для лечения периферической НБ у взрослых пациентов в качестве монотерапии или в комбинации с другими лекарственными средствами [69].
Пластырь с 5% лидокаином. Выпускается в виде трансдермальной терапевтической системы и зарегистрирован в России для лечения болевого синдрома при постгерпетической невралгии. В ряде РКИ показана эффективность местного применения 5% лидокаина при постгерпетической невралгии и при болевой ДПН [52]. Большинство исследований пластыря с лидокаином были краткосрочными (длительностью менее 3 нед), при этом более длительные исследования показали противоречивые результаты [52, 118]. Местные средства (пластырь с лидокаином 5%) могут рассматриваться как препараты выбора при невозможности системной терапии и в особых когортах коморбидных пациентов [119—121].
Опиоидные анальгетики
Трамадол. Эффективность трамадола продемонстрирована в нескольких крупных РКИ [122—124]. Несмотря на то что применение трамадола ассоцииорвано с меньшим риском формирования лекарственной зависимости и развития других нежелательных явлений в сравнении с другими опиоидами, длительная терапия этим препаратом не рекомендована и не рассматривается в качестве первой и второй линии терапии, длительность терапии трамадолом не должна превышать 4—12 нед [15].
Тапентадол. Тапентадол при болевой ДПН характеризуется умеренной эффективностью, подтвержденой в двух РКИ [125, 126]. Систематический обзор и проведенный метаанализ нашли недостаточным количество данных, позволяющих рекомендовать тапентадол в качестве эффективного средства лечения НБ. С учетом высокого риска развития НР, риска развития лекарственной зависимости и недостаточной эффективности тапентадол не рекомендован и не рассматривается в качестве первой и второй линии терапии болевой ДПН, длительность терапии тапентадолом не должна превышать 4—12 нед.
Препараты с недоказанной эффективностью и доказанно неэффективные
В систематических обзорах, в которых оценивали фармакотерапию НБ, выделен ряд препаратов, результаты применения которых носят противоречивый характер. Среди антиконвульсантов это окскарбазепин, ламотриджин, топирамат, лакосамид и зонисамид. Недостаточно доказательств эффективности при НБ для антидепрессантов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, антагонистов NMDA-рецепторов, низких доз капсаицина, клонидина (местно). Доказана неэффективность леветирацетама и мексилетина, а каннабиноиды и вальпроаты неэффективны с высокой долей вероятности [52]. В связи с низкой эффективностью и побочными действиями для лечения болевой ДПН не рекомендуются нестероидные противовоспалительные средства из-за повышенного риска кровотечений, обострения язвенной болезни, сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий, а также из-за нефротоксичности при длительном применении [6].
Комбинированная консервативная терапия
Рекомендуется рассмотреть вопрос о комбинированной терапии, если на фоне 2—3 мес монотерапии в эффективных дозах интенсивность боли снижается не больше чем на 30% или остается на уровне 5 баллов и более по ВАШ, ЧРШ, ВРШ, а болевой синдром при этом приводит к значительному ухудшению качества жизни. УУР С. УДД5.
Комментарий. Монотерапия всегда рассматривается как приоритетный вариант лечения болевой ДПН как с позиций потенциального риска нежелательных явлений и лекарственных взаимодействий, так и с позиций фармакоэкономики. Однако как минимум у 30—50% пациентов даже после замены препаратов в рамках монотерапии не удается достичь значимого снижения интенсивности боли и/или улучшения качества жизни. Важнейшим моментом принятия решения о комбинированной терапии является документированное отсутствие снижения интенсивности боли при достижении адекватных доз и соблюдении временных интервалов оценки эффективности препаратов. В ряде РКИ изучалась фармакотерапия НБ с использованием комбинаций лекарственных средств, исследовали эффективность и безопасность совместного применения габапентиноидов с опиоидами, ТЦА и ИОЗСН, пластырем с лидокаином, витаминами группы B, а также ТЦА с опиоидами [52, 127, 128]. Исследования подтверждают, что комбинированная фармакотерапия НБ может привести к лучшему обезболивающему эффекту по сравнению с монотерапией, однако следует учитывать, что использование комбинаций сопряжено с большим количеством НР, неудобством, повышенным риском лекарственных взаимодействий и увеличением материальных затрат [127, 128]. В качестве рекомендуемых комбинаций рассматривается сочетание габапентина или прегабалина с антидепрессантами, лидокаином, трамадолом и сильными опиоидами. Не рекомендуется сочетание антидепрессантов с трамадолом из-за опасности развития серотонинового синдрома. Выбор того или иного препарата в каждом индивидуальном случае определяется совокупностью различных факторов, включающих потенциальные риски НР, лекарственных взаимодействий, передозировки и злоупотребления, необходимость лечения заболеваний, коморбидных боли, а также стоимость и доступность терапии [52, 127—129]. Применение комбинаций препаратов целесообразно только в том случае, если они индивидуально повышают эффективность и/или имеют низкий риск за счет снижения доз отдельных компонентов [39]. Для снижения риска НР при планировании комбинированной терапии рекомендовано не превышать указанных дозировок: амитриптилин 25—75 мг/сут или дулоксетин 60 мг/сут плюс габапентин 1200—1800 мг/сут или прегабалин 150—300 мг/сут [68].
Рекомендуется рассмотреть возможность назначения препаратов с коанальгетической активностью (например, витаминов группы B) как средств дополнительной терапии, позволяющих усилить действие препаратов первой линии лечения болевой ДПН. УУР С. УДД3.
Комментарий. В экспериментальных работах при НБ показана способность витаминов группы В уменьшать выраженность боли при ДПН, продемонстрирован синергизм с антиконвульсантами (карбамазепином, габапентином) в подавлении боли и тактильной аллодинии [130]. Результаты метаанализа 13 РКИ (n=741) показали, что применение витамина B1 (тиамина) приводило к кратковременному уменьшению интенсивности боли, парестезий, улучшению температурной и вибрационной чувствительности при хорошей переносимости лечения у больных ДПН и алкогольной полинейропатией [131]. Считается, что лучшей биодоступностью обладает жирорастворимая форма тиамина — бенфотиамин или модифицированная водорастворимая форма — тиамина дисульфид (сульбутиамин). В одном РКИ витамин B12 (цианокобаламин) был эффективнее нортриптилина в лечении НБ при ДПН (достоверно уменьшалась интенсивность боли, выраженность парестезий, ощущения жжения и зябкости) [132]. При выборе терапии следует принимать во внимание, что эффективность комплекса высокодозных витаминов группы B превосходит эффективность монотерапии одним из витаминов [133]. Из проведенных исследований можно сделать вывод о потенциальной антиноцицептивной активности нейротропных комплексов витаминов группы B [134, 135]. В настоящее время опубликовано несколько работ, подтверждающих потенциальную эффективность комбинации витаминов B с габапентином и прегабалином [136—138]. В РКИ с использованием комбинации габапентина с комплексом витаминов группы B у больных с болевой ДПН было показано, что такая комбинация столь же эффективна, как и монотерапия прегабалином в среднетерапевтической дозе (300 мг/сут), однако эффект достигался при использовании половины терапевтической дозы габапентина (900 мг/сут) [139]. Данное РКИ подтверждает экспериментальные данные о синергизме витаминов группы B с габапентином в лечении НБ. Кроме того, использование меньших доз антиконвульсантов, известных своими дозозависимыми побочными эффектами, открывает возможности для улучшения переносимости лечения. Таким образом, витамины группы B, используемые в высоких дозах в виде комплекса, могут рассматриваться как средства дополнительной терапии, позволяющие усилить действие препаратов первой линии лечения периферической НБ.
Оценка эффективности терапии болевой ДПН
Рекомендуется регулярная оценка эффективности и безопасности анальгетической терапии. УУР С. УДД5.
Комментарий. Снижение выраженности боли на 30—50% считается достаточным для большинства пациентов. Показатель выраженности боли по ВАШ, ЧРШ, ВРШ 0—30 мм (0—3) является показателем адекватно подобранной обезболивающей терапии [140, 141]. Если, несмотря на лечение, интенсивность боли снижается не больше чем на 30% либо остается на уровне >5 баллов по 10-балльной ВАШ, ЧРШ, ВРШ и/или продолжительно текущий болевой синдром приводит к существенному ухудшению качества жизни и при этом достигнута максимально переносимая доза препарата, а длительность терапии составляет более 4—6 нед, целесообразна замена препарата [142].
Таким образом, на оценку эффективности препаратов первого выбора потребуется в среднем 4—8 нед [142—144]. Алгоритм лечения болевой ДПН представлен на рисунке.
Алгоритм лечения болевой диабетической полинейропатии.
Нефармакологические методы лечения
Комментарий. Существуют многочисленные нефармакологические методы лечения боли при ДПН. Методы рефлексотерапии, используемые для лечения болевых синдромов, обеспечивают развитие анальгезии посредством активации эндогенной антиноцицептивной системы. Наибольшее распространение среди методов рефлекторного обезболивания получили акупунктура, электроакупунктура и чрескожная электронейростимуляция (ЧЭНС), но уровень убедительности доказательств в их отношении остается невысоким [145—147]. Психологические методы, такие как когнитивно-поведенческая психотерапия и терапия осознанностью (mindfulness-based therapy), также имеют тенденцию к широкому применению, но серьезная доказательная база и в их отношении на сегодняшний момент отсутствует. Кроме того, следует принимать во внимание, что психологические методы используются преимущественно в специализированных центрах боли и не получили широкого распространения в нашей стране. Применение этих методов наиболее обоснованно, когда пациент имеет неправильные представления о заболевании, его прогнозе и двигательной активности [68, 148].
Рекомендуется использование метода ЧЭНС в качестве дополнительной терапии в рамках комплексного лечения болевой формы ДПН [145]. УУР С. УДД5.
Рекомендуется для включения в комплекс мультимодальной терапии ДПН, но не в качестве самостоятельного метода лечения метод повторяющейся транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС) [149]. УУР С. УДД5.
Рекомендуется для включения в комплекс терапии ДПН метод, основанный на применении низкочастотного импульсного магнитного поля [150, 151]. УУР С. УДД5.
При выборе методов физиотерапии следует учитывать противопоказания, такие как геморрагический синдром, неопластический синдром, гипертермический синдром (лихорадка, температура тела больного свыше 38 °C), синдром системной (сердечной, сосудистой, дыхательной, почечной и печеночной) и полиорганной (общее тяжелое состояние больного) недостаточности, кахектический синдром (резкое общее истощение), эпилептический синдром, истерический синдром, судорожный синдром, психомоторный и дисциркуляторный синдромы тяжелой степени.
ТМС противопоказана также пациентам с имплантированными кардиостимуляторами, эпилепсией, онкологическими заболеваниями, тиреотоксикозом, инфарктом миокарда (не ранее чем через 2 мес), системными заболеваниями крови, тромбофлебитом, тромбоэмболической болезнью, желчнокаменной болезнью, переломами костей до иммобилизации [152].
Нейромодуляция объединяет медицинские технологии, обратимо усиливающие или подавляющие активность нервной системы с лечебной целью и включающие как имплантируемые, так и неимплантируемые устройства, основанные на электрических, химических или иных методах воздействия (определение International Neuromodulation Society).
Интратекальное введение фармпрепаратов, стимуляция спинного мозга (SCS), ТМС головного мозга имеют ограниченную доказательную базу и могут рассматриваться как средства лечения резистентной НБ у ограниченного количества пациентов [68, 153]. На практике пациентам с болевой ДПН крайне редко требуется применение методов нейромодуляции.
Терапия расстройств, коморбидных боли, и особые группы пациентов
Тревога, депрессия и нарушения сна, обусловленные наличием хронической боли, значительно снижают качество жизни пациентов, поэтому требуют отдельного внимания и лечения [154, 155].
Рекомендуется начать терапию антидепрессантом из ряда препаратов первой линии (ТЦА, дулоксетин) в случае, если болевая ДПН сопровождается депрессией, при наличии тревоги — антиконвульсантом с противотревожным действием (габапентин, прегабалин), при наличии нарушений сна — антиконвульсантом, улучшающим сон (габапентин, прегабалин) [86, 156]. УУР С. УДД5.
Рекомендуется рассмотреть возможность терапии дулоксетином, прегабалином или габапентином для улучшения качества жизни пациентов с болевой ДПН. УУР В. УДД2.
В ряде РКИ продемонстрирована способность дулоксетина [97], прегабалина [157], габапентина [79, 158] и тиоктовой кислоты [159] улучшать качество жизни пациентов с болевой ДПН.
Лечение ДПН у пожилых. Выбор лечебной стратегии болевой ДПН у пожилых пациентов должен основываться на оценке коморбидной патологии, оценке функции почек, потенциальном риске лекарственных взаимодействий. Согласно международным рекомендациям по лечению СД у пожилых пациентов, у пациентов с СД >65 лет и ДПН рекомендуется выбирать терапию, ассоциированную с минимальным риском падений, седации и ортостатической гипотензии; при нарушении баланса рекомендована физиотерапия и программы реабилитации и лечебной физической культуры (ЛФК) для снижения риска падений, переломов и ассоциированных осложнений, также рекомендовано наблюдение у подиатра [160].
Не рекомендуется назначать амитриптилин в качестве препарата первой линии лечения болевой ДПН пожилым пациентам [68, 161—163]. УУР С. УДД4.
У пожилых пациентов следует начинать терапию с габапентиноидов, пластыря с лидокаином или дулоксетина [86], также возможно применение тиоктовой кислоты, характеризующейся хорошим профилем безопасности, отсутствием лекарственных взаимодействий и необходимости коррекции дозы при снижении СКФ.
Лечение ДПН у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП). ХБП рассматривается как независимый фактор риска поражения периферической нервной системы. У пациентов со сниженной функцией почек требуется коррекция суточной дозы и кратности приема, предпочтительно назначение габапентиноидов, местных препаратов (пластыря с лидокаином) [164]. Габапентин и прегабалин практически не метаболизируются, бóльшая их часть выводится почками в неизмененном виде. Риск падений, переломов и когнитивных нарушений на фоне использования габапентиноидов имеет дозозависимый характер [165].
Не рекомендовано превышать разовые дозы: 300 мг для габапентина и 100 мг для прегабалина. Габапентин назначается в дозе 100—300 мг 3 раза в неделю после диализа, прегабалин — в дозе 75 мг 3 раза в неделю после диализа или ежедневно в соответствии с показателем СКФ. В реальной практике дозы значительно выше — и это неприемлемо [165, 166]. Антидепресанты применяются крайне ограниченно из-за риска нежелательных явлений и потенциальных лекарственных взаимодействий.
Прегабалин и габапентин не рекомендованы при хронической сердечной недостаточности (класс III—IV по NYHA), особенно в комбинации с тиазолидиндионами и особенно при снижении СКФ (<60 мл/мин/1,73 м2). Частота развития периферических отеков на фоне использования прегабалина составляет 6% в сравнении с 2% на фоне использования плацебо и 19% в комбинации с тиазолидиндионами [167].
Профилактика и диспансерное наблюдение пациентов с болевой ДПН
Единственным на сегодняшний день методом профилактики прогрессии ДПН является достижение и поддержание целевых показателей углеводного и липидного обмена [16]. Оценку состояния периферической чувствительности необходимо проводить не реже 1 раза в год. Наличие сопутствующих заболеваний центральной и периферической нервной системы, заболеваний периферических артерий может ускорить прогрессирование ДПН и ухудшить клинический прогноз [37].
Рекомендован интенсивный гликемический контроль с обеспечением близкой к нормальной гликемии для значительного снижения риска развития и прогрессии ДПН при СД1 [16, 37]. УУР В. УДД2.
Ранняя оптимизация гликемического контроля способствует предотвращению или замедлению развития ДПН у пациентов с СД1. Интенсивный гликемический контроль при СД1 значительно снижает частоту развития ДПН (риск снижается на 78%) [46, 168, 169].
Рекомендовано достижение индивидуальных целевых значений гликемического контроля для предотвращения развития или замедления развития ДПН у пациентов с СД2. УУР В. УДД2.
Комментарий. Только интенсивный гликемический контроль может оказать небольшое позитивное влияние на риск развития ДПН у коморбидных пациентов с длительным СД2, имеющих множественные факторы риска. Рекомендован выбор индивидуальных целей терапии. Влияние гликемического контроля на развитие ДПН при СД2 не столь очевидно (риск развития ДПН снижается на 5—9%) [14, 170—174]. Не только гликемический контроль, но и коморбидность, прием большого количества медикаментов, наличие дополнительных факторов риска поражения периферической нервной системы при СД2, а также более мягкие цели гликемического контроля во многом определяют риск развития и прогрессии ДПН.
Рекомендована модификация образа жизни для профилактики развития ДПН у пациентов с предиабетом и замедления темпов ее развития у пациентов с СД2 [50, 175—179]. УУР В. УДД2.
Комментарий. Ключевым моментом первичной профилактики ДПН являются стратегии, основанные на образе жизни, такие как диета, снижение веса и увеличение физических нагрузок. Особенно следует обращать внимание на расширение физической активности и недопустимости длительного ее отсутствия. Регулярные физические нагрузки способствуют замедлению темпов прогрессии ДПН, увеличению интраэпидермальной плотности нервных окончаний и уменьшению выраженности болевого синдрома [180].
Рекомендуется всем пациентам с СД ежегодная оценка состояния стоп и риска синдрома диабетической стопы, например трехминутный протокол осмотра стоп [15, 181]. УУР С. УДД5.
Заключение
ДПН может развиваться не только в рамках СД, но и у пациентов с предиабетом, что расширяет показания для скрининга. Для первичной диагностики ДПН рекомендуется оценка анамнеза, жалоб пациента, температурной и/или болевой чувствительности, вибрационной и тактильной чувствительности. Первичная диагностика достаточна для большинства пациентов. В сложных случаях, требующих дифференциального диагноза, при необходимости подтверждения диагноза возможна расширенная диагностика, включающая ЭНМГ, конфокальную микроскопию, оценку интраэпидермальной плотности нервных окончаний, количественные сенсорные тесты. Для лечения болевой ДПН рекомендованы ТЦА (амитриптилин), дулоксетин, прегабалин, габапентин, тиоктовая кислота. Выбор препаратов осуществляется с учетом профиля риска пациента и потенциальных НР. Требуется своевременная оценка эффективности и безопасности лечения болевой ДПН и при необходимости замена препаратов и/или комбинированная терапия. Использование предложенных алгоритмов позволит объективизировать диагноз и улучшить качество оказываемой медицинской помощи пациентам с ДПН.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.