Введение
Устранение дегидратации наряду с инсулинотерапией является одним из основополагающих методов лечения диабетического кетоацидоза (ДКА), поскольку дегидратация выступает в качестве важного патогенетического звена этого осложнения [1]. Дегидратация может достигать у данных больных 5—10% реальной массы тела, что обусловливает снижение эффективности экзогенного инсулина в результате гипоперфузии тканей [2].
В этой связи при проведении инфузионной терапии у клиницистов возникает очевидный вопрос: с одной стороны, в большинстве руководств предлагается использование раствора натрия хлорида 0,9% [1—3], с другой стороны, инфузия его в больших объемах может сопровождаться риском развития таких осложнений, как гиперхлоремический метаболический ацидоз, снижение функции почек с олигурией и замедлением коррекции ацидоза [4—7]. Концентрация ионов хлора в изотоническом растворе хлорида натрия равна 154 ммоль/л, что значительно отличается от физиологической концентрации в плазме крови (94—111 ммоль/л).
Сбалансированные кристаллоиды по своему составу в разной степени приближены к таковому плазмы крови человека. Кроме того, они содержат носители резервной щелочности. В то же время растворы, содержащие лактат, противопоказаны больным сахарным диабетом (СД) [1]. Использование сбалансированных кристаллоидов может быть чревато риском развития алкалоза и гиперкалиемии. В связи с этим целесообразность применения сбалансированных кристаллоидов должна быть обоснована дальнейшими исследованиями.
Мы предположили, что включение в состав инфузионной терапии ДКА меглюмина натрия сукцината (препарата реамберин) может оказаться перспективным в лечении больных с этим состоянием.
Цель исследования — обосновать применение меглюмина натрия сукцината (реамберина) в составе инфузионной терапии ДКА.
Материал и методы
В неинтервенционное проспективное исследование включены 100 пациентов (48 мужчин, 52 женщины) в возрасте от 18 до 75 лет, поступивших в экстренном порядке в ЧУЗ «Клиническая больница «РЖД-Медицина» города Барнаул» с осложнением СД в виде ДКА. У 53 пациентов диагностирован СД 1-го типа, у 47 пациентов — СД 2-го типа.
Исследование соответствует международным и этическим нормам, изложенным в Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Рекомендации для врачей, занимающихся биомедицинскими исследованиями с участием людей», одобрено локальным этическим комитетом ЧУЗ «КБ «РЖД-Медицина» г. Барнаул» (выписка из протокола №5 от 1 декабря 2021 г.). Получено информированное добровольное согласие пациентов.
Критерии включения: возраст пациентов обоего пола от 18 до 75 лет включительно; достоверно выявленный и документально зафиксированный СД; наличие диагностических критериев декомпенсации СД в виде кетоацидоза: уровень глюкозы плазмы >13 ммоль/л; гиперкетонемия (>5 ммоль/л); кетонурия (≥++); метаболический ацидоз (pH <7,3); нарушение сознания различной степени или без нарушения сознания; наличие клинических, функциональных и лабораторных признаков дегидратации.
Критерии невключения: гиперчувствительность к компонентам препарата реамберин; показания к введению раствора гидрокарбоната натрия; отсутствие клинико-лабораторных критериев для установления ДКА; наличие ургентной патологии других органов и систем, при которой требуется специфическая медикаментозная терапия либо хирургическое вмешательство.
В зависимости от характера инфузионной терапии больные разделены методом рандомизации с использованием слепых конвертов на две группы по 50 человек в каждой. У пациентов 1-й группы использовали раствор натрия хлорида 0,9%, у пациентов 2-й группы — раствор меглюмина натрия сукцината. Характеристика сравниваемых групп представлена в табл. 1.
Таблица 1. Характеристика сравниваемых групп
| Параметр | 1-я группа (n=50) | 2-я группа (n=50) | p1—2 |
| Возраст, годы | 37,50 (24,75; 62,00) | 44,00 (34,75; 59,50) | 0,213 |
| Индекс массы тела, кг/м2 | 24,66 (21,23; 31,15) | 27,90 (20,91; 32,27) | 0,247 |
| Уровень HbA1с, % | 10,45 (9,07; 11,70) | 9,55 (8,16; 10,73) | 0,055 |
| Доля пациентов с СД 1-го типа, % | 56,0 (28/50) | 50,0 (25/50) | 0,689 |
| Причины ДКА | |||
| Манифестация СД | 8 (4/50) | 10 (5/50) | 0,894 |
| Заболевание, операция, травма | 46 (23/50) | 42 (21/50) | |
| Нарушение режима | 46 (23/50) | 48 (24/50) | |
| Оценка тяжести ДКА до начала лечения | |||
| Уровень гликемии, ммоль/л | 25,01 (19,72; 32,03) | 23,07 (19,56; 27,78) | 0,121 |
| pH крови, ед. | 7,22 (7,13; 7,30) | 7,23 (7,03; 7,31) | 0,565 |
| Уровень бикарбоната в крови, ммоль/л | 12,75 (6,95; 16,95) | 9,75 (7,35; 17,40) | 0,751 |
| Anion gap, ммоль/л | 21,55 (17,32; 24,78) | 22,25 (17,10; 26,62) | 0,314 |
| Уровень сознания по ШКГ, баллы | 15,00 (15,00; 15,00) | 15,00 (13,00; 15,00) | 0,082 |
| Доля пациентов с тяжелым ДКА, % | 44 (22/50) | 50,0 (25/50) | 0,689 |
| Другие лабораторные показатели до начала лечения | |||
| Натрий крови, ммоль/л | 133,15 (129,55; 135,20) | 132,05 (129,00; 136,55) | 0,706 |
| Хлориды крови, ммоль/л | 99,00 (95,75; 102,25) | 97,50 (95,75; 102,00) | 0,163 |
| Калий крови, ммоль/л | 3,73 (3,20; 4,82) | 3,40 (3,07; 4,53) | 0,371 |
| Лактат, ммоль/л | 2,89 (1,73; 4,03) | 2,83 (1,94; 3,97) | 0,606 |
| Мочевина, ммоль/л | 10,04 (7,04; 14,13) | 12,50 (8,83; 15,58) | 0,017 |
| Креатинин, мкмоль/л | 104,05 (93,53; 125,50) | 102,25 (83,64; 131,30) | 0,385 |
Примечание. ДКА — диабетический кетоацидоз; СД — сахарный диабет; anion gap — анионный интервал; ШКГ — шкала комы Глазго.
У пациентов 2-й группы средние уровни мочевины крови оказались статистически значимо выше, чем у пациентов 1-й группы. По остальным показателям, представленным в табл. 1, в том числе по значениям креатинина крови, различий нет.
При поступлении у 53 пациентов степень тяжести ДКА оценивали как умеренную, у 47 пациентов — как тяжелую (по классификации И.И. Дедова и соавт., 2021) [2]. Как видно из данных, приведенных в табл. 2, сравниваемые группы были репрезентативны по большинству параметров.
Таблица 2. Оценка степени тяжести диабетического кетоацидоза (по классификации И.И. Дедова и соавт., 2021)
| Показатель | Степень тяжести ДКА | ||
| легкая | умеренная | тяжелая | |
| Глюкоза плазмы, ммоль/л | >13 | >13 | >13 |
| Калий плазмы до начала лечения, ммоль/л | >3,5 | >3,5 | <3,5 |
| рН крови. | 7,25—7,3 | 7,0—7,24 | <7,0 |
| Бикарбонат плазмы, ммоль/л | 15—18 | 10—<15 | <10 |
| Кетоновые тела в моче | ++ | ++ | +++ |
| Кетоновые тела сыворотки | ↑↑ | ↑↑ | ↑↑↑ |
| Эффективная осмолярность плазмы | Вариабельна | Вариабельна | Вариабельна |
| Анионная разница, ммоль/л | 10—12 | >12 | >12 |
| САД, мм рт.ст. | >90 | >90 | <90 |
| ЧСС, уд/мин | 60—100 | 60—100 | <60 или >100 |
| Нарушение сознания | Нет | Нет или сонливость | Сопор или кома |
Примечание. ДКА — диабетический кетоацидоз; САД — систолическое артериальное давление; ЧСС — частота сердечных сокращений.
Определение пациента как респондера к инфузионной терапии констатировали по итогам passive legs rising test (PLR-теста). Увеличение сердечного индекса на 15% при пассивном поднятии ног больного и его возвращение к исходному уровню при опускании ног позволило оценить пациента как нуждающегося в регидратационной терапии.
Для оценки волемического статуса, проведения PLR-теста использовали комплекс мониторной кардиореспираторной системы и гидратации тканей «КМ-АР-01 ДИАМАНТ» (ООО «Диамант», Россия), основанный на методе тетраполярной реовазографии и включающий следующие параметры:
— частоту сердечных сокращений (ЧСС);
— сердечный индекс (СИ);
— удельное периферическое сосудистое сопротивление (УПСС);
— ударный индекс (УИ);
— объем внеклеточной жидкости (ВнеКЖ);
— объем внутриклеточной жидкости (ВнутриКЖ);
— общий объем жидкости (ООЖ).
В качестве контрольной группы при оценке показателей центральной гемодинамики обследовали 20 здоровых людей (3-я группа). Исследование центральной гемодинамики и объема водных секторов проведено при поступлении больных в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) и через 2 сут от начала инфузионной терапии.
Рандомизация проведена методом слепых конвертов. Пациенты 1-й группы получали лечение согласно алгоритму, изложенному в клинических рекомендациях. Применяли раствор 0,9% натрия хлорида с добавлением раствора калия хлорида в случае его дефицита. У пациентов 2-й группы часть базисной инфузионной терапии до купирования кетоацидоза заменили сбалансированным раствором реамберин в объеме, представленном в табл. 3. По достижении уровня глюкозы плазмы 14 ммоль/л (как правило, к концу 2-х суток) регидратацию продолжали с помощью приема жидкости внутрь и введения раствора декстрозы 5% 150—200 мл в зависимости от текущей потребности. Инфузионную терапию начинали сразу же при поступлении больного в ОРИТ.
Время начала инфузионной терапии, темп ее проведения и ежесуточный объем в обеих группах были сопоставимы, и в среднем объем составил 4778,75±357,81 мл в 1-е сутки, 2 680,9±221,48 мл во 2-е сутки. Темп проведения инфузионной терапии в первые 2 ч был 10 мл на 1 кг массы тела в час, в 1-е сутки — 2—3 мл на 1 кг массы тела в час, во 2-е сутки — 1—3 мл на 1 кг массы тела в час. Средний объем инфузии меглюмина натрия сукцината (реамберин) у пациентов 2-й группы в 1-е сутки составил 800,68±151,59 мл, во 2-е сутки — 734,19±139 мл. Объем и состав инфузионной терапии в сравниваемых группах больных представлены в табл. 3.
Таблица 3. Качественная и количественная характеристика инфузионной терапии
| Показатель | 1-я группа | 2-я группа | p |
| Объем (качественный состав) инфузии в первые 2 ч, мл | 1459,51±183,2 (KCl 4%; NaCl 0,9%) | 1491,6±189,73 (реамберин 451±49; KCl 4%; NaCl 0,9%) | 0,098 |
| Суммарный объем (качественный состав) инфузии в 1-е сутки, мл | 4671,63±301,52 (KCl 4%; NaCl 0,9%) | 4885,87±327,16 (реамберин 800,68±151,59; KCl 4%; NaCl 0,9%) | 0,059 |
| Суммарный объем (качественный состав) инфузии во 2-е сутки, мл | 2611,5±207,31 (KCl 4%; NaCl 0,9%; декстроза 5%) | 2750,3±215,99 (реамберин 734,19±139; KCl 4%; NaCl 0,9%; декстроза 5%) | 0,070 |
Примечание. Данные представлены в виде M±SE; p — статистическая значимость разницы показателей в сравниваемых группах.
Начальная доза инсулина короткого действия составила 0,1 Ед на 1 кг реальной массы тела внутривенно болюсно после начальной инфузионной нагрузки. В среднем через 2 ч начинали вводить инсулин короткого действия внутривенно через инфузомат с начальной скоростью 0,1 Ед на 1 кг реальной массы тела в час. Проводили постоянный контроль гликемии с целью снижения ее уровня в среднем на 3 ммоль/л/ч (не более 4 ммоль/л/ч). Осуществляли коррекцию скорости внутривенного введения инсулина короткого действия в зависимости от темпа снижения гипергликемии.
В условиях ОРИТ осуществляли постоянный электрокардиомониторинг, мониторинг неинвазивного артериального давления, SpO2, частоты дыхательных движений, температуры тела, темпа диуреза, контролировали гидробаланс путем подсчета объема вводимых и выводимых жидкостей.
Степень тяжести ДКА, показатели кислотно-основного состояния, концентрацию ионов плазмы, а также лабораторные критерии функций других органов и систем определяли следующим образом:
— экспресс-анализ гликемии — ежечасно до снижения уровня глюкозы плазмы до 13 ммоль/л, затем, при условии стабильности, 1 раз в 3 ч. Материал — капиллярная кровь, исследуемая на анализаторе глюкозы и лактата Biosen C-Line Clinic/GP+ (EKF-diagnostic GmbH, Германия);
— анализ мочи на кетоновые тела — 2 раза в сутки в первые 2 сут, затем 1 раз в сутки на анализаторе мочи UriLit-150 (URIT Medical Electronic Co., Ltd., КНР);
— Na+, К+ плазмы — исходно, затем минимум 2 раза в сутки. Венозная кровь исследовалась на анализаторе электролитов крови EasyLyte Na/K/Ca/pH (Medica Corporation, США);
— биохимический анализ крови: мочевина, креатинин, лактат — исходно, затем 1 раз в сутки. Венозную кровь исследовали на биохимическом анализаторе Indiko Plus (Thermo Fisher Scientific Oy, Финляндия);
— газоанализ и pH (венозной крови) — 1 раз в 6 ч до разрешения ДКА, затем 1—2 раза в сутки до нормализации кислотно-основного состояния. Венозную кровь из центрального венозного катетера вблизи правого предсердия исследовали тест-системой Abbott i-Stat CG4+ Cartridge (Abbott Point of Care Inc., США).
Оценивали следующие конечные точки эффективности.
Первичные конечные точки эффективности:
1) частота разрешения ДКА за период наблюдения (в течение первых 48 ч терапии);
2) время (в часах) от начала терапии до момента разрешения ДКА. Критерии разрешения ДКА: уровень глюкозы плазмы <11,1 ммоль/л и два из следующих критериев: уровень бикарбоната плазмы ≥18 ммоль/л, венозный pH >7,3 или разница сильных анионов ≤12 ммоль/л;
3) время (в часах) до прекращения инфузии инсулина;
4) время полного восстановления сознания (15 баллов по ШКГ);
5) длительность (в часах) пребывания в ОРИТ;
6) летальность в ОРИТ.
Вторичные конечные точки эффективности:
1) динамика уровня электролитов крови;
2) динамика параметров кислотно-основного состояния;
3) динамика уровня гликемии и лактатемии.
Статистическая обработка проведена в среде SPSS v. 23 и Python v. 3.9. Описательные статистики для количественных признаков представлены в виде медианы и процентилей, Me (Q25; Q75), дискретные — в процентах от размера выборки. Парные сравнения непрерывных признаков проведены в SPSS при помощи t-критерия Стьюдента—Уэлча (решение о равенстве дисперсий принималось при помощи критерия Левене), дискретных — при помощи критерия χ2 Пирсона, при необходимости к нему применялась поправка на непрерывность (для квадратных таблиц 2×2) или поправка на правдоподобие (для таблиц больше 2×2). Для оценки рангового показателя (оценка сознания по шкале комы Глазго) ввиду малой вариабельности (12, 13, 14, 15 баллов) использован U-критерий Манна—Уитни.
Оценка влияния препарата реамберин на показатели time-to-event (продолжительность госпитализации и т.д.) оценивалась в пакете lifelines Python при помощи моделей пропорциональных рисков Кокса с расчетом отношения рисков (Hazard Ratio — HR). В качестве ковариат выбраны исходные уровни Ph, лактата и креатинина, как показатели кислотно-основного состояния, гипоксии и функции почек. Анализ времени до событий (выписка из ОРИТ, прекращение инфузии инсулина и т.д.) проводился при помощи кривых Каплана—Мейера, для оценки влияния препарата реамберин на долю пациентов, остающихся в ОРИТ, использован логранковый критерий с коррекцией по критерию Тарона—Уэра.
Оценка влияния препарата реамберин на динамику проведена в SPSS при помощи линейных моделей со смешанными эффектами. Метод расчета параметров — ограниченное максимальное правдоподобие, расчет степеней свободы — аппроксимация Кенварда—Роджера. Параметр динамики преобразовывался (логарифм, обратная функция или полином), если после предварительной подгонки выявлялась нелинейная зависимость между ним и значениями исследуемого показателя, с целью обеспечения оптимальной подгонки модели к данным. Валидность моделей оценивалась по информационному критерию Акаике (AIC). Корреляционный анализ проведен в SPSS при помощи коэффициента корреляции Пирсона. Критический уровень значимости, по достижении которого отклонялась нулевая гипотеза об отсутствии статистически значимых различий или корреляции, принят p<0,05.
Результаты
При оценке параметров центральной гемодинамики и объема водных секторов установлено, что их сдвиги у всех больных оказались однотипными, поэтому разделения на подгруппы не потребовалось.
Показатели ООЖ и ВнеКЖ при поступлении были ниже аналогичных параметров у лиц контрольной группы на 19,4% (p=0,001). Объем ВнутриКЖ также претерпел изменения относительно соответствующих контрольных показателей и уменьшился на 2,7% (p=0,001). УИ также оказался сниженным по сравнению контрольной величиной на 38,8% (p=0,001). СИ статистически незначимо изменился по сравнению с контрольными величинами, и его поддержание в нормальных пределах на фоне сниженного ударного объема достигалось за счет значительной тахикардии (табл. 4).
Таблица 4. Исходные показатели гемодинамики у исследуемых больных и лиц контрольной группы
| Группа исследования | Исследуемые группы (1-я + 2-я) | 3-я группа | p | ||
| n | M±SE | n | М±SE | ||
| ЧСС, уд/мин | 100 | 116,4±2,1 | 20 | 67±4,1 | 0,001 |
| УИ, мл/м2 | 100 | 23,1±1,6 | 20 | 37,8±3,3 | 0,001 |
| СИ, л/мин/м2 | 100 | 2,91±0,2 | 20 | 3,26±0,17 | 0,057 |
| УПСС, (дин/с/см–5/м2) | 100 | 2371,4±189,3 | 20 | 3000,2±403,4 | 0,001 |
| Темп диуреза, мл/кг/ч | 100 | 0,34±0,09 | 20 | 1,04±0,13 | 0,04 |
| ВнеКЖ, % | 100 | 80,5±2,7 | 20 | 100,2±0,6 | 0,001 |
| ВнутриКЖ, % | 100 | 97,3±1,1 | 20 | 100±0,1 | 0,001 |
| ООЖ, % | 100 | 80,6±2,4 | 20 | 100,2±0,6 | 0,001 |
Примечание. Здесь и в табл. 5: p — статистическая значимость разницы показателей в сравниваемых группах; ЧСС — частота сердечных сокращений; УИ — ударный индекс; СИ — сердечный индекс; УПСС — удельное периферическое сосудистое сопротивление; ВнеКЖ — внеклеточная жидкость; ВнутриКЖ — внутриклеточная жидкость; ООЖ — общий объем жидкости.
Под влиянием проведенной инфузионной терапии через 2 суток от момента поступления отмечена тенденция к обратному развитию обнаруженных гемодинамических расстройств. Уменьшился дефицит ООЖ, ВнеКЖ и ВнутриКЖ, снизилась тахикардия до 85,7±8,9, УИ увеличился на 27%, а УПСС — на 9%. Нормализации всех анализируемых показателей не произошло (табл. 5).
Таблица 5. Сравнение центральной гемодинамики через 2 сут после начала инфузионной терапии
| Показатель | Перед началом инфузионной терапии | Через 2 сут после начала инфузионной терапии | p | ||
| n | M±SE | n | M±SE | ||
| ЧСС, уд/мин | 100 | 116,4±2,1 | 100 | 85,7±8,9 | 0,001 |
| УИ, мл/м2 | 100 | 23,1±1,6 | 100 | 29,4±4,2 | 0,001 |
| СИ, л/мин/м2 | 100 | 2,91±0,2 | 100 | 3,17±0,22 | 0,14 |
| УПСС, (дин/с/см–5/м2) | 100 | 2371,4±189,3 | 100 | 2601,6±453,5 | 0,481 |
| Темп диуреза, мл/кг/ч | 100 | 0,34±0,1 | 100 | 0,86±0,19 | 0,039 |
| ВнеКЖ, % | 100 | 80,5±2,7 | 100 | 90,4±3,5 | 0,001 |
| ВнутриКЖ, % | 100 | 97,3±1,1 | 100 | 98,9±1,9 | 0,26 |
| ООЖ, % | 100 | 80,6±2,4 | 100 | 93,1±2,9 | 0,001 |
Оценка влияния проводимой терапии на достижение контрольных показателей лечения отражена с помощью показателей доли пациентов, остающихся в состоянии ДКА, а также доли пациентов, которым проводится внутривенная инфузия инсулина, имеющих нарушение сознания, находящихся в ОРИТ (рис. 1—4).
Рис. 1. Доля пациентов, остающихся в состоянии диабетического кетоацидоза, в зависимости от периода наблюдения.
Рис. 2. Доля пациентов, получающих инсулин внутривенно инфузионно, в зависимости от периода наблюдения.
Рис. 3. Доля пациентов с нарушением сознания в зависимости от периода наблюдения.
Рис. 4. Доля пациентов, продолжающих лечение в отделении реанимации и интенсивной терапии, в зависимости от периода наблюдения.
Медиана длительности пребывания больных с ДКА в ОРИТ составила: у пациентов 1-й группы 42 ч, у пациентов 2-й группы — 34 ч, p<0,001 (табл. 6). При оценке выживаемости с помощью модели Кокса HR для 2-й группы относительно 1-й группы составило 2,24 (95% ДИ 1,49; 3,36). Значение HR больше единицы означает увеличение вероятности более раннего разрешения ДКА при использовании препарата реамберин (табл. 7).
Таблица 6. Показатели времени до наступления изучаемых исходов
| Исход | Группа | Время до наступления исхода, ч | p | ||
| Медиана | 95% ДИ | ||||
| нижняя граница | верхняя граница | ||||
| Разрешение ДКА, ч | 1-я | 42 | 40 | 46 | <0,001 |
| 2-я | 34 | 28 | 36 | ||
| Прекращение инфузии инсулина, ч | 1-я | 44 | 41 | 48 | < 0,001 |
| 2-я | 34 | 30 | 38 | ||
| Восстановление сознания, ч | 1-я | 12 | 3 | 14 | 0,021 |
| 2-я | 4 | 3 | 6 | ||
| Выписка из ОРИТ, ч | 1-я | 52 | 49 | 58 | < 0,001 |
| 2-я | 46 | 38 | 48 | ||
Примечание. Здесь и в табл. 7: ДКА — диабетический кетоацидоз; ОРИТ — отделение реанимации и интенсивной терапии.
Таблица 7. Влияние препарата реамберин на вероятность изучаемых исходов
| Исход | Отношение рисков | 95% ДИ | p | |
| нижняя граница | верхняя граница | |||
| Разрешение ДКА | 2,24 | 1,49 | 3,36 | <0,001 |
| Прекращение инфузии инсулина | 2,25 | 1,50 | 3,38 | <0,001 |
| Восстановление сознания | 2,35 | 1,08 | 5,08 | 0,030 |
| Перевод из ОРИТ | 2,13 | 1,42 | 3,21 | <0,001 |
Аналогичным образом изучено влияние препарата реамберин на длительность инфузии инсулина и лечения до полного восстановления сознания и выписки из ОРИТ (см. рис. 2—4). Согласно полученным нами результатам, использование препарата реамберин в лечении ДКА сокращает время до полного восстановления сознания, окончания внутривенной инсулинотерапии и выписки из ОРИТ по сравнению с терапией раствором натрия хлорида 0,9% (см. табл. 6). Шансы пациента на более раннее достижение исходов при этом статистически значимо (p<0,05) увеличиваются в 2,1—2,3 раза (см. табл. 7).
Обобщенные результаты терапии у пациентов 1-й и 2-й групп представлены в табл. 8. Доля пациентов 1-й группы с ДКА, который разрешился в течение 48 ч, составила 74,0%, доля пациентов 2-й группы с ДКА, который разрешился в течение 48 ч, составила 94,0% (p=0,006).
Таблица 8. Показатели разрешения диабетического кетоацидоза у пациентов в 1-е и на 2-е сутки лечения
| Период наблюдения | Доля пациентов с разрешившимся ДКА | p | ||
| Общая группа | 2-я группа | 1-я группа | ||
| В течение 24 ч, % | 16,0 | 26,0 | 6,0 | 0,006 |
| В течение 48 ч, % | 84,0 | 94,0 | 74,0 | 0,006 |
Примечание. ДКА — диабетический кетоацидоз.
Проведен анализ динамики лабораторных показателей: уровней глюкозы, лактата, бикарбоната, pH, анионного интервала (anion gap), уровней электролитов, мочевины, креатинина. При анализе кривых показателя «среднесуточный уровень глюкозы» статистически значимые различия между исследуемыми группами не выявлены. Данные о влиянии препарата реамберин на другие показатели представлены в табл. 9. Использование препарата реамберин оказывало влияние на изучаемые показатели кислотно-основного состояния:
— в 1-й группе график восстановления pH «отставал» в среднем на 0,04 в час по сравнению с показателем 2-й группы;
— в 1-й группе график восстановления уровня бикарбоната крови «отставал» в среднем на 2,26 ммоль/л/ч по сравнению с показателем 2-й группы;
— в 1-й группе график снижения anion gap отклонялся вверх в среднем на 1,81 ммоль по сравнению с показателем 2-й группы.
Таблица 9. Влияние препарата реамберин на динамику изучаемых лабораторных показателей
| Показатель | Среднее отклонение динамики за 1 ч* | 95% ДИ | p | |
| нижняя граница | верхняя граница | |||
| pH, ед. | 0,04 | 0,03 | 0,05 | <0,001 |
| Бикарбонат, ммоль/л | 2,26 | 1,7 | 2,83 | <0,001 |
| Anion gap, ммоль/л | –1,81 | –2,58 | –1,03 | <0,001 |
| Натрий, ммоль/л | 0,21 | –0,77 | 1,19 | 0,676 |
| Хлориды, ммоль/л | 2,58 | –2,05 | 7,21 | 0,273 |
| Калий, ммоль/л | 0,02 | 0 | 0,05 | 0,060 |
| Лактат, ммоль/л | –0,16 | –0,51 | 0,18 | 0,347 |
| Мочевина, ммоль/л | –0,48 | –1,37 | 0,42 | 0,290 |
| Креатинин, мкмоль/л | –5,27 | –11,84 | 1,3 | 0,114 |
Примечание. Anion gap — анионный интервал; * — величина среднего отклонения значения показателя в группе реамберина от значения в группе сравнения за 1 ч наблюдения.
Обсуждение
Первоочередной задачей интенсивной терапии ДКА является коррекция водно-электролитных нарушений [1—3]. Внутривенная инфузия кристаллоидных растворов восполняет дефицит объема циркулирующей крови (ОЦК), способствует стабилизации параметров сердечно-сосудистой системы, нормализует перфузию тканей, повышает их чувствительность к экзогенному инсулину, способствует уменьшению выработки контринсулярных гормонов в условиях гипоперфузии [8, 9]. Поэтому введению экзогенного инсулина короткого действия должна предшествовать адекватная регидратация. В условиях нормоволемии введение инсулина обеспечивает более управляемое снижение уровня гликемии.
Для адекватного восполнения дефицита жидкости у критических больных, в том числе у пациентов с ДКА, а также для профилактики развития осложнений, связанных с избыточным объемом инфузионной терапии, необходимо ограничивать объем вводимых жидкостей с помощью мониторинга центральной гемодинамики и водных секторов организма.
В нашем исследовании скорость восполнения гиповолемии в первые 2 ч была на уровне 10 мл на 1 кг массы тела в час и не зависела от качественного состава инфузионных сред. Для определения скорости дальнейшей регидратации учитывались показатели центральной гемодинамики и темп диуреза. Она составила в среднем 2—3 мл на 1 кг массы тела в час в течение первых суток. При положительной клинической динамике, улучшении показателей кислотно-основного состояния и стабилизации уровня гликемии ограничивали скорость инфузионной терапии до 1—3 мл на 1 кг массы тела в час в течение вторых суток. Такой подход в проведении инфузионной терапии позволил избежать таких ятрогенных осложнений, как отек головного мозга и отек легких.
Согласно клиническим рекомендациям, основным раствором для восполнения ОЦК у данных больных является изотонический раствор хлорида натрия [1—3]. Однако его состав далек от понятия «физиологический». Концентрация ионов хлоров равна 154 ммоль/л, что значительно выше таковой в плазме крови человека. Разница сильных ионов в данном растворе равна нулю. По мере увеличения концентрации хлорида в плазме другой анион, бикарбонат, выводится с мочой для поддержания электронейтральности [10]. Эти данные объясняют риск возникновения метаболического гиперхлоремического и дилюционного ацидоза при больших объемах инфузии, которые требуются в терапии ДКА. В данном случае ятрогенный ацидоз может ухудшить течение основного заболевания [11].
Сбалансированные кристаллоиды по своему составу в разной степени приближены к таковому плазмы крови человека. Кроме того, они содержат носители резервной щелочности. В то же время растворы, содержащие лактат, противопоказаны больным СД, поскольку буфер у этих больных в печени превращается в глюкозу. Использование сбалансированных кристаллоидов может быть чревато риском развития алкалоза и гиперкалиемии [12].
Одним из представителей полиионных кристаллоидов является меглюмина натрия сукцинат (реамберин). Ионный состав препарата реамберин приближен к таковому в плазме крови человека. Особенностью препарата реамберин является наличие в его составе янтарной кислоты. Она выступает не только как носитель резервной щелочности, но и как субстратный антигипоксант, что определяет основополагающие свойства препарата реамберин как метаболического и энергетического корректора [13, 14].
Ввиду этих особенностей мы предположили, что применение данного раствора в составе инфузионной терапии положительно скажется на результатах лечения ДКА.
В процессе метаболизма сукцината увеличивалась емкость бикарбонатного буфера, что способствовало более ранней нормализации pH. Анионный интервал также уменьшался за счет увеличения концентрации бикарбоната. Эти положительные факторы объясняют более быстрое разрешение ДКА в группе с использованием препарата реамберин, уменьшение продолжительности внутривенной инфузии инсулина до перехода на подкожное введение, а также сокращение времени пребывания в ОРИТ.
Выводы
1. Использование препарата реамберин в интенсивной терапии диабетического кетоацидоза по сравнению с терапией, включающей только несбалансированные электролитные растворы, способствует более быстрому разрешению кетоацидоза, позволяет сократить продолжительность внутривенной инфузии инсулина, способствует более раннему восстановлению сознания и сокращению времени пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии.
2. Позитивный эффект препарата реамберин обусловлен его непосредственным влиянием на бикарбонатную буферную систему крови, проявляющимся ускоренным восстановлением уровня бикарбоната плазмы крови и снижением анионного разрыва за счет метаболизма янтарной кислоты.
3. Добавление сбалансированного полиионного раствора реамберин (меглюмина натрия сукцината) в состав инфузионной терапии диабетического кетоацидоза имеет значимые преимущества по сравнению с использованием раствора натрия хлорида 0,9%.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Неймарк М.И.
Сбор и обработка материала — Клостер Е.А., Булганин А.А.
Статистический анализ данных — Клостер Е.А.
Написание текста — Клостер Е.А.
Редактирование — Неймарк М.И., Булганин А.А.
Статья подготовлена при поддержке ООО «НТФФ «ПОЛИСАН».
The study was supported by the NTFF Polysan LLC.