Введение
Многие пациенты, пережившие критическое состояние, сталкиваются с долгосрочными тяжелыми нарушениями здоровья и снижением качества жизни [1]. Эти многочисленные нарушения описаны как синдром последствий интенсивной терапии — ПИТ-синдром [2]. Появляется все больше свидетельств того, что примерно у половины пациентов, переживших критическое состояние, развивается хроническая боль [3, 4]. О предикторах хронической боли после интенсивной терапии (ХБПИТ) известно очень мало [5, 6]. Как правило, острую ноцицептивную боль в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) провоцируют многочисленные факторы, важнейшими из которых являются болезненные медицинские процедуры и длительная иммобилизация [7, 8]. Повреждение нервов в результате хирургического вмешательства может приводить к невропатической боли [9], воспалительные процессы — к снижению болевого порога и толерантности ноцицепторов [10—12].
Появляется все больше доказательств того, что в основе развития боли после перенесенного критического состояния лежат изменения соматосенсорной функции, связанные с патологией мелких волокон А-дельта и С, отвечающих за ощущение холода и тепла, а также болевую чувствительность [13—16]. Указанные изменения клинически проявляются болевым синдромом и не подпадают под классическое определение сенсомоторной нейропатии критических состояний. В недавних исследованиях с помощью биопсии кожи, стандартного диагностического инструмента для верификации нейропатии мелких волокон, обнаружено снижение плотности внутриэпидермальных нервных волокон у пациентов, переживших критическое состояние [13—15], что подтверждает предположение о тяжелом поражении волокон А-дельта и С у данной категории больных.
В последнее десятилетие с целью оценки соматосенсорной функции применяется неинвазивная методика количественного сенсорного тестирования (КСТ). КСТ может обнаруживать усиление сенсорной функции в виде понижения сенсорных порогов (например, гиперестезию и гипералгезию) и потери сенсорной функции (например, гипестезию и гипоалгезию) [17, 18]. Показано, что изменение температурных порогов указывает на аномалии в небольших миелинизированных волокнах A-дельта и немиелинизированных волокнах C.
Исходя из изложенного, основная цель исследования — оценить изменения термальных параметров количественного сенсорного тестирования и возможность прогнозирования развития хронического болевого синдрома у пациентов, переживших критическое состояние.
Материал и методы
Пациенты
После одобрения исследования локальным этическим комитетом набор пациентов проходил в период с 2015 по 2018 г. в отделении анестезиологии и реанимации №1 ГБУЗ Республики Карелия «Республиканская больница им. В.А. Баранова».
Критерии включения: возраст 18—75 лет, минимальная длительность пребывания в ОРИТ более 3 дней, длительность искусственной вентиляции легких (ИВЛ) более 48 ч, оценка тяжести состояния пациентов на момент поступления по шкале APACHE II 7 баллов и более, получение информированного добровольного согласия от пациента.
Критерии исключения: острое нарушение мозгового кровообращения, травматические повреждения головного и спинного мозга, термическая травма, онкологическая патология, кардиохирургические вмешательства, психические расстройства в анамнезе.
Перед выпиской пациентов тестировали с помощью набора опросников боли, также им было выполнено термальное КСТ. Второй этап исследования состоялся через 6 мес. Проанализированы катамнестические данные, проведено нейроортопедическое обследование, выполнено повторное тестирование с помощью опросников боли.
Опросники
Оценка локализации и интенсивности боли проводилась по краткому болевому опроснику. Нейропатический компонент боли оценивался по опроснику PainDetect, в котором сумма менее 12 баллов подразумевает отсутствие нейропатического компонента боли, сумма 12—18 баллов соответствует неопределенному результату, а сумма 18 баллов и более предполагает нейропатический характер боли.
Нейроортопедическое обследование
Оценивали наличие нарушений всех видов чувствительности в ключевых сенсорных точках. Исследование объема активных движений производили последовательно во всех суставах с фиксацией степени болевых ощущений.
Выявление хронического болевого синдрома после перенесенного критического состояния
ХБПИТ через 6 мес после выписки из стационара определена как клинически значимая новая боль, которая длится не менее 3—6 мес и связана с пребыванием в ОРИТ. Пациентов просили сообщить, испытывают ли они какую-либо постоянную боль после выписки из ОРИТ (только новые боли, которых у них не было до поступления в ОРИТ), и если на этот вопрос они отвечали утвердительно, то их просили описать пораженные части тела наглядно на диаграмме тела как при заполнении краткого опросника боли, так и при заполнении опросника PainDetect.
Клинические данные
Данные анамнеза собраны из амбулаторных карт пациентов. Для оценки исходных сопутствующих заболеваний использовали индекс коморбидности М. Чарлсон (ИКЧ). Любые хирургические вмешательства или травмы, которые потенциально могли бы вызвать хроническую боль (любые дренажи, особенно плевральные, которые учитывались отдельно), также зарегистрированы. Продолжительность ИВЛ определяли как количество дней, в течение которых пациенту требовалась инвазивная респираторная поддержка. Продолжительность пребывания в ОРИТ определяли как количество полных дней, в течение которых пациент проходил лечение в отделении. Продолжительность пребывания в стационаре определяли как общее количество дней со дня первоначального поступления до выписки из больницы. Для определения тяжести критического состояния использовали оценку в баллах по шкале APACHE II и по шкале SOFA во время госпитализации в ОРИТ. В качестве маркера воспаления регистрировали максимальный уровень С-реактивного белка (СРБ) в мг/л.
Количественное сенсорное тестирование
Каждый испытуемый инструктирован по протоколу процедуры КСТ. Использовался нейросенсорный анализатор TSA-II со стандартным термодом 30×9×30 мм (Medoc, Израиль). Оценивали пороги обнаружения холода (CDT), пороги обнаружения тепла (WDT), парадоксальные тепловые ощущения (PHS), пороги холодовой боли (CPT) и пороги тепловой боли (HPT). Измерения температурных порогов и боли исследовали в ключевых сенсорных точках: L5 на нижней конечности и C6 на верхней конечности.
Статистический анализ
Статистический анализ данных включал методы описательной статистики — расчет параметров центральных тенденций и вариабельности числовых показателей, а также оценку абсолютных и относительных частот в случае показателей категориального и бинарного типов. Тестирование гипотезы о различии средних двух групп проводилось с помощью t-критерия Стьюдента. В случае статистически значимого отклонения выборочного распределения от нормального для проверки значимости межгруппового различия использовались непараметрические методы (критерии Манна—Уитни или Краскела—Уоллиса). Гипотеза о статистической значимости межгруппового различия частот проверялась с помощью критерия χ2. Уровень значимости принят равным 0,05. Для выделения групп находящихся в критическом состоянии пациентов, сходных между собой по профилям исследуемых значений КСТ, а также для последующего сравнения этих групп использован один из методов машинного обучения «без учителя», а именно иерархический кластерный анализ (ИКА). Множество входных данных для процедуры ИКА составили пороги КСТ на холод и тепло слева и справа, измеренные в дерматомах L5 и C6. В качестве метрики дистанции между пациентами принято евклидово расстояние, кластерный анализ проводился методом WARD.
Результаты
В конечную выборку включены 99 пациентов с хирургической патологией, находившихся в ОРИТ и впоследствии выписанных из стационара. Распределение пациентов по полу и возрасту представлено в табл. 1.
Таблица 1. Распределение по полу и возрасту пациентов, перенесших критическое состояние
| Возраст, годы | Пол | Всего | Женщины, % | |
| мужской | женский | |||
| <45 | 16 | 22 | 38 | 57,9 |
| <60 | 9 | 25 | 34 | 73,5 |
| <75 | 13 | 13 | 26 | 50,0 |
| ≥75 | 0 | 1 | 1 | — |
| Всего | 38 | 61 | 99 | 61,6 |
В целом в выборке преобладали женщины, а в возрастной группе от 45 до 59 лет они составляли почти 75% от общего числа пациентов.
При повторной оценке пациентов — через 6 мес хронический болевой синдром сформировался у 58 (59%) пациентов. В табл. 2 приведены основные показатели пациентов с болью и без нее через 6 мес.
Таблица 2. Основные показатели пациентов с хроническим болевым синдромом и без хронической боли через 6 мес
| Параметр | Всего (n=99) | Пациенты с наличием боли (n=59) | Пациенты без наличия боли (n=40) | p | ||
| среднее | Me (Q1; Q3) | среднее | Me (Q1; Q3) | |||
| Возраст, годы | 49±14,2 | 51,0±14,8 | 51,0 (39,0; 64,0) | 46,5±13,1 | 47,0 (34,0; 57,0) | 0,113 |
| ИВЛ, сут | 16,6±18,9 | 21,9±21,9 | 16,0 (7,0; 32,0) | 8,8±9,6 | 5,0 (3,0; 10,0) | <0,0001 |
| Уровень СРБ, мг/л | 220,9±102,2 | 241,1±102,3 | 223,0 (182,0; 320,0) | 191,2±95,8 | 198,5 (121,8,0; 232,0) | 0,026 |
| ОРИТ, сут | 23,6±22,1 | 30,2±25,4 | 22,0 (12,0; 44,0) | 13,6±9,6 | 10,0 (7,0; 16,0) | <0,0001 |
| Стационар, сут | 47,3±30,3 | 55,4±32,2 | 49,0 (32,0; 68,0) | 35,4±22,9 | 29,0 (19,0; 42,0) | <0,0001 |
| ИКЧ, усл. ед. | 2,0±2,1 | 2,2±2,3 | 2,0 (0,0; 4,0) | 1,8±2,0 | 1,5 (0,0; 3,0) | 0,406 |
| Оценка по шкале APACHE II, баллы | 16,6±5,0 | 16,9±4,3 | 16,0 (15,0; 19,0) | 16,2±5,9 | 15 (11,5; 18,5) | 0,162 |
| Оценка по шкале SOFA, баллы | 8,4±2,5 | 8,8±2,4 | 9,0 (8,0; 10,0) | 7,8±2,5 | 8,0 (6,0; 10,0) | 0,035 |
| ИКЧ>0 | 48 (48,5%) | 36 | 61,0% | 22 | 55,00% | 0,698 |
| Дренажи | ||||||
| нет | 6 (6,0%) | 2 | 3,40% | 4 | 10,00% | 0,293 |
| 1 дренаж | 92 (92,9%) | 56 | 94,90% | 36 | 90,00% | |
| 2 дренажа | 1 (1,0%) | 1 | 1,70% | 0 | 0,00% | |
| Плевральные дренажи | ||||||
| нет | 44 (44,4%) | 20 | 33,90% | 24 | 60,00% | 0,036 |
| 1 дренаж | 48 (48,5%) | 34 | 57,60% | 14 | 35,50% | |
| 2 дренажа | 7 (7,0%) | 5 | 8,50% | 2 | 5,00% | |
Примечание. ИКЧ — индекс коморбидности М. Чарлсон; ИВЛ — искусственная вентиляция легких; СРБ — С-реактивный белок; ОРИТ — отделение реанимации и интенсивной терапии.
При оценке термальных показателей КСТ получено статистически значимое различие распределения значений для порогов чувствительности к холоду и теплу между группами пациентов с хронической болью и без боли (рис. 1).
Рис. 1. Пороги ощущения тепла и холода у пациентов с хронической болью и без боли.
На всей выборке пациентов для углубленного изучения изменений показателей КСТ и оценки влияния различных факторов проведен иерархический кластерный анализ по стандартизованным значениям температурных порогов. Стандартизация проводилась относительно среднего значения и стандартного отклонения каждого параметра порогов на тепло и холод для дерматомов L5 и С6 с двух сторон.
Иерархическое дерево, полученное в результате мониторинга процедуры, демонстрирует четкое разделение пациентов на 4 группы, объемы которых еще позволяют применять методы статистической обработки данных (рис. 2). Обнаружено различие между кластерами для всех термических порогов (рис. 3).
Рис. 2. Распределение пациентов по четырем кластерам.
Рис. 3. Сравнение распределения значений порогов количественного сенсорного тестирования на ощущения холода и тепла.
Нормальные значения термальных порогов отмечены только в кластере 1. В кластерах 2 и 4 термальные пороги повышены, что манифестирует тепловую и холодовую гипоалгезию, и соответствуют типу «деафферентационный ноцицептор». В кластере 3 пороги снижены и соответствуют «раздраженному ноцицептору». Концепция профиля «раздраженного ноцицептора» основана на сенсорном фенотипе с сохраненной функцией мелких волокон (чувствительность к холоду и теплу) вместе с гипералгезией, тогда как в профиле «деафферентационный ноцицептор» преобладает снижение вплоть до утраты чувствительности к теплу и холоду [3, 19].
Сравнение длительности пребывания пациентов на ИВЛ между кластерами демонстрирует тесную связь между параметрами КСТ и этим показателем у пациентов, находящихся в критическом состоянии (рис. 4а).
Пациенты кластера 1 провели наименьшее количество времени на ИВЛ: подавляющее большинство — менее 5 сут, все — менее 10 сут. В кластере 3 пациенты находились на ИВЛ в основном 5—15 сут, в кластере 2 все пациенты находились на ИВЛ не менее 20 сут, в большинстве случаев — 20—30 сут. В кластере 4 все пациенты, за исключением двух, находились на ИВЛ более 30 сут. Четкое разделение по порогам КСТ привело к не менее четкому разделению по длительности пребывания на ИВЛ, хотя этот параметр не задействован в процедуре кластерного анализа. Сопоставляя эти результаты с ранее приведенными результатами по КСТ, можно предположить, что при длительности ИВЛ не более недели параметры КСТ не выходят за пределы нормальных значений, а чем дольше продолжается ИВЛ, тем более грубые изменения порогов регистрируются у пациентов. Получены статистически значимые различия в оценке по шкале SOFA между пациентами всех 4 кластеров, но не в уровне СРБ (рис. 4б, 4в). Из-за значительного разброса оценок по шкале APACHE II статистически значимого различия значений указанного показателя между кластерами в данной выборке не было, однако характерные тенденции четко прослеживаются на графиках распределения (рис. 4г).
Рис. 4. Сравнение длительности пребывания на искусственной вентиляции легких (а), уровня С-реактивного белка (б), оценки по шкалам SOFA в баллах (в) и APACHE II в баллах (г) у пациентов четырех кластеров.
Результаты сравнения интенсивности боли по шкале вербальных оценок (ШВО) между кластерами свидетельствуют о связи болевого синдрома с паттернами КСТ для дерматомов L5 и C6 (рис. 5а). Так, сильная боль существенно интенсивнее у пациентов кластеров 2 и 4 по сравнению с пациентами кластера 3 и особенно кластера 1, однако пациенты кластеров 2 и 4 не имеют между собой различий по этому показателю боли. Статистически значимое различие по показателю сильной боли наблюдается между пациентами кластеров 1 и 3.
Сравнение кластеров с разными сенсорными профилями КСТ показало, что пациенты с профилем «деафферентационный ноцицептор» имеют более высокую интенсивность боли и большее количество баллов по опроснику PainDetect, что указывает на нейропатический компонент болевого синдрома (рис. 5б). Анализ данных PainDetect и сравнение кластеров по этому показателю также демонстрируют связь между PainDetect и паттернами КСТ (см. рис. 5б). По показателю опросника PainDetect пациенты четырех кластеров различаются очень четко. Почти все пациенты кластера 1 имеют оценки PainDetect менее 12 баллов; у 75% пациентов кластера 3 интенсивность боли по PainDetect составила более 11 баллов. 75% пациентов кластера 2 и 100% пациентов кластера 4 имеют оценки интенсивности боли по PainDetect выше 20 баллов, причем 75% пациентов кластера 4 оценили интенсивность боли по PainDetect в 24—25 баллов и выше.
Рис. 5. Распределение баллов по шкале вербальных оценок (ШВО) (а) и опроснику PainDetect (PD) (б).
Интересным оказалось сравнение сенсорных фенотипов боли по опроснику PainDetect в зависимости от кластера (рис. 6).
Рис. 6. Сравнение выраженности спонтанной и провоцируемой боли у пациентов, относящихся к разным кластерам.
Сравнение профилей боли между кластерами в совокупности с паттернами КСТ позволяет проследить динамику фенотипов боли в зависимости от длительности ИВЛ, степени тяжести критического состояния, а также установить ассоциацию профилей боли с соответствующими паттернами КСТ. Так, характеристики спонтанной боли (жжение) и вызванной боли (воздействие температуры) максимально выражены у пациентов кластера 3, что свидетельствует о формировании «разражительного ноцицептора». При увеличении длительности ИВЛ и степени тяжести критического состояния сенсорный фенотип указывает на «деафферентационный ноцицептор». У пациентов этих кластеров (кластеров 2 и 4) более всего выражены онемение и аллодиния.
Обсуждение
Хроническая боль все чаще признается проблемой у лиц, переживших критическое состояние [18]. Существуют противоречивые данные о частоте возникновения хронической боли. Результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что больше 50% всех респондентов все еще испытывают боль по крайней мере через 6 мес после выписки из ОРИТ. Это согласуется с данными зарубежных коллег о том, что 56% пациентов продолжали испытывать боль через 2 года после выписки из ОРИТ [5, 19]. Если провести сравнение с хронической послеоперационной болью, то, по данным многих исследователей, частота хронической послеоперационной боли снижается со временем. Но это утверждение не относится к ХБПИТ.
В изученной выборке мы не получили статистически значимой связи ХБПИТ и возраста, тогда как M. Choinière и соавт. и P. Baumbach и соавт. показали, что более молодой возраст связан с более высоким риском возникновения ХБПИТ [6, 20]. Напротив, C. Battle и соавт. (2013) обнаружили, что пожилой возраст связан с развитием ХБПИТ, тогда как другие исследования этого не подтвердили [5, 21]. Возможными объяснениями могут быть различия в составе выборки пациентов. Увеличение риска возникновения ХБПИТ с возрастом, возможно, связано с нормальными физиологическими изменениями, такими как уменьшение мышечной массы, снижение уровня метаболизма (нередко с нутриционной недостаточностью), возрастные изменения опорно-двигательного аппарата [22].
В целом в экспериментальных условиях женщины имеют более высокий риск развития хронической боли и более высокую болевую чувствительность [23]. Основные механизмы (например, гормональные или психосоциальные различия) все еще изучаются, однозначного ответа пока нет. В исследовании C. Battle и соавт. также не найдено связи пола и развития ХБПИТ [5]. Результаты исследований связи хронической послеоперационной боли и пола также противоречивы [21, 24].
Максимальные уровни СРБ во время пребывания в ОРИТ связаны с повышенным риском ХБПИТ. Это подчеркивает потенциальную роль воспалительных процессов в ее развитии [20]. При сравнении пациентов с хронической болью и без нее получено статистически значимое повышение уровня СРБ у пациентов с болевым синдромом. При проведении кластерного анализа статистически значимых различий по этому показателю не было, что позволяет предположить отсутствие явной взаимосвязи показателей КСТ и уровня СРБ как маркера воспалительного процесса. В исследовании C. Battle и соавт. диагноз сепсиса был значимым независимым предиктором развития боли через 6 мес после выписки из ОРИТ [5]. Возможно, оба фактора, сепсис и уровень С-реактивного белка, при определенном сочетании могут играть роль в более частом формировании хронической боли [25].
Значимыми факторами риска развития хронической боли являются длительность ИВЛ и продолжительность пребывания в ОРИТ. Это подтверждается результатами однофакторного анализа, проведенного C. Battle и соавт. [5]. В то же время в исследовании T. Timmers и соавт. показано, что продолжительность пребывания в ОРИТ и длительность ИВЛ не являются значимыми факторами риска формирования хронической боли, продолжающейся после выписки из отделения. Возможно, это объясняется различной патологией у пациентов, так, в исследование T. Timmers и соавт. включены пациенты в основном терапевтического профиля [25].
Группа исследователей под руководством P. Baumbach подтвердила наличие связи между нарушением функции волокон малого диаметра, болью и замедленным восстановлением физической активности [26]. По нашим данным, выполнение термального КСТ после выписки из ОРИТ может иметь дополнительную прогностическую ценность для идентификации пациентов с высоким риском формирования тяжелого хронического болевого синдрома. Именно эта группа пациентов может получить наибольшую пользу от рано начатых реабилитационных мероприятий [27], предотвращающих развитие хронической боли.
Выводы
Показано, что 59% пациентов, переживших критическое состояние, страдают от боли в течение 6 мес после выписки. Факторами риска развития хронической боли после интенсивной терапии являются длительность искусственной вентиляции легких, высокая оценка в баллах по шкале SOFA и высокий уровень С-реактивного белка. Термальное количественное сенсорное тестирование позволяет выявить пациентов с дисфункцией волокон малого диаметра, определить направление изменений, что важно для составления программы мультидисциплинарного подхода к облегчению боли у пациентов.
Участие авторов:
Все авторы участвовали в анализе данных, составлении и редактировании статьи, окончательно утвердили версию, которая будет опубликована, и соглашаются нести ответственность за все аспекты работы.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.