Введение
Пандемия COVID-19 поставила перед современной медицинской наукой множество проблем, без решения которых трудно надеяться на существенный прогресс в поисках эффективной терапии такого тяжелого инфекционного заболевания [1—3]. В частности, сегодня хорошо известно, что COVID-19 особенно тяжело протекает у пожилых пациентов [4—6], а коморбидность является одним из наиболее значимых предикторов наступления неблагоприятного исхода [7, 8].
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются важной медико-социальной проблемой и безотносительно к пандемии [9]. Поэтому вряд ли стоит удивляться тому факту, что пациенты с сопутствующими ССЗ составляют значительную группу больных COVID-19. По данным ретроспективного анализа 575 клиник для лечения пациентов с COVID-19 Китая (общее количество пациентов =1590), гипертоническая болезнь (ГБ) встречалась у 16,9%, другие ССЗ — у 53,7% и сахарный диабет (СД) — у 8,2% пациентов [4]. В итальянской когорте больных с COVID-19 (n=22 512) ишемическая болезнь сердца (ИБС) обнаружена у 30% пациентов, фибрилляция предсердий (ФП) — у 24,5%, СД — у 35,5% [7]. Еще один анализ базы данных 5700 больных COVID-19, находившихся на лечении в 12 госпиталях Нью-Йорка, показал наличие ГБ у 56,6% пациентов, ИБС — у 11,1%, ожирения — у 41,7% и СД — у 33,8% [8]. Российские данные ближе к тем, что получены североамериканскими коллегами: из 1007 больных с COVID-19, госпитализированных в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), сопутствующие ССЗ выявлены у 61,4% пациентов. При этом частота ГБ составила 56,3%, ИБС — 16,3%, ФП — 9,3% [10].
Большинство исследователей отмечают рост неблагоприятных исходов у пациентов с сопутствующими ССЗ. Так, по результатам анализа Chinese Center for Disease Control and Prevention у 44 672 пациентов с COVID-19 при наличии в анамнезе ССЗ летальность достигала 10,5% наблюдений, тогда как данный показатель в общей популяции составлял 2,3% [5]. В исследовании R. Inciardi и соавт. из Италии показано, что риск смерти при наличии сопутствующих ССЗ увеличивался в 2,4 раза (p=0,019) [6].
По-видимому, вирусная инфекция способствует дополнительному повреждению сердечно-сосудистой системы и повышает риск летальности пациентов с уже имеющимися сердечно-сосудистыми заболеваниями [11]. Таким образом, внимания исследователей заслуживает вопрос изучения особенностей течения COVID-19 у пациентов с сопутствующими ССЗ.
Однако взаимозависимость и взаимообусловленность ССЗ и течения COVID-19 этим не исчерпываются. Вскоре после идентификации возбудителя появились доказательства вовлеченности ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2) в процесс проникновения вируса внутрь пораженной клетки [12—14]. В связи с этим высказана гипотеза о том, что назначение ингибиторов АПФ [12, 13, 15] может быть ассоциировано с неблагоприятным исходом COVID-19.
По мере изучения этиологии, патогенеза, клинических проявлений COVID-19 сформировалось противоположное мнение о положительном эффекте препаратов группы, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) [13, 14, 16—19]. Так, по мнению R. Sarzani [20], связывание вируса с АПФ2 приводит к гиперактивации РААС и усилению повреждающего действия коронавируса на организм. Соответственно, препараты, уменьшающие активность РААС, будут ослаблять это действие [9, 21, 22].
Столь же противоречивые представления существуют и относительно необходимости применения антиагрегантов: ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела и т.д. [9, 13, 23], единого мнения о целесообразности и эффективности дополнительного назначения антиагрегантов достичь так и не удается. Обсуждается и оправданность применения статинов у пациентов с COVID-19. Так, S. Virani [24], A. Kollias и соавт. [25] предполагают, что эти лекарственные средства могут снижать тяжесть вирус-индуцированного повреждения миокарда и интенсивность цитокинового шторма, поэтому терапию статинами у пациентов с COVID-19 они рекомендуют не прерывать. Подобного мнения придерживаются отечественные коллеги [26].
Учитывая важность изучения проблемы особенностей течения COVID-19 у пациентов с сопутствующими ССЗ и неоднозначность суждений о влиянии медикаментозной терапии ССЗ при COVID-19, трудно переоценить значение работы, посвященной этой проблеме.
Цель исследования — оценить влияние сопутствующих ССЗ и хронического применения ряда препаратов, используемых для их лечения, на госпитальную летальность пациентов с COVID-19 в ОРИТ.
Материал и методы
Дизайн исследования и участники
Выполнено одноцентровое ретроспективное когортное исследование. Проведен анализ медицинской документации пациентов, госпитализированных в ОРИТ ГБУЗ «ГКБ им. В.П. Демихова ДЗМ» (клиническая база НИИ ОР им. В.А. Неговского ФНКЦ РР) с 6 марта по 3 июня 2020 г.
Критерии включения: возраст 18 лет и более, пациенты, находившиеся на лечении в ОРИТ, с диагнозами: «COVID-19, вирус идентифицирован» (U07.1); «Предполагается COVID-19, вирус не идентифицирован» (U07.2). Критерии исключения: перевод для дальнейшего лечения в любой другой стационар; поступление в ОРИТ в состоянии клинической смерти; поступление в ОРИТ на период решения вопроса о переводе в профильное отделение без проведения специфического лечения COVID-19.
Данное исследование одобрено этическим комитетом ФНКЦ РР (32/21/1 от 16.04.21).
Сбор данных
Систематизированы и проанализированы следующие данные: возраст, пол, наличие сопутствующих заболеваний с оценкой индекса коморбидности Чарлсона, терапия хронических ССЗ (ингибиторы ангиотензипревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина II, β-адреноблокаторы, статины, антиагреганты), развитие неблагоприятных кардиоваскулярных (Major Adverse Cardiovascular Events (MACE): нефатальная остановка сердца, инфаркт миокарда, реваскуляризация миокарда, сердечная недостаточность и впервые возникшие нарушения ритма) и цереброваскулярных событий (Major Adverse Cardiac or Cerebrovascular Events (MACCE): MACE плюс ишемический инсульт) [11]. Оценивали также степень тяжести течения COVID-19 [1], состояние пациентов по шкале NEWS [27] и тяжесть полиорганной недостаточности по шкале SOFA при поступлении в ОРИТ [1], длительность пребывания в ОРИТ и в стационаре.
Первичной конечной точкой исследования выбрана госпитальная летальность — количество пациентов, умерших в течение 30 сут от момента поступления в стационар по любой причине.
Вторичные конечные точки — длительность пребывания в ОРИТ и длительность госпитализации, композитный исход: MACE и MACCE.
Статистическая обработка данных
Вся информация собрана из бумажной и электронной версий истории болезни «Эверест» в электронную базу данных с использованием таблиц Exel (Microsoft Corp., США) с максимальной стандартизацией значений для каждого параметра с целью проведения качественного анализа данных.
Все статистические процедуры проведены с использованием программного обеспечения SPSS версии 25 и статистического программного обеспечения MedCalc версии 19.5.6. Критический уровень статистической значимости установлен равным 0,05.
Тест Шапиро—Уилка использовали для оценки нормальности распределения данных. Количественные переменные приводили с использованием среднего и стандартного отклонения, при распределении, отличном от нормального — в виде медианы (Me) и межквартильного размаха [IRQ]. Категориальные переменные описывали с использованием частоты и процентов. Межгрупповые различия (пациенты с летальным исходом/выжившие пациенты) исследовали с помощью U-критерия Манна—Уитни для непрерывных переменных (со значениями статистики критерия U и Z). Категориальные переменные при межгрупповом сравнении анализировали с использованием точного критерия Фишера. Для оценки взаимосвязи между применяемым базисным лечением сердечно-сосудистых заболеваний и частотой развития неблагоприятного исхода у пациентов с COVID-19 в отделениях интенсивной терапии использовали одномерный и многофакторный анализ. Риск неблагоприятного исхода в одномерном анализе оценивали с использованием параметра OR (отношение шансов) и его 95% доверительного интервала (ДИ) для каждого изученного предиктора. В многофакторном анализе использована регрессионная модель с расчетом откорректированного отношения рисков (HR) и его 95% ДИ.
Результаты
Критериям включения/исключения соответствовали 403 пациента из 4645, госпитализированных с диагнозом COVID-19 (рисунок). Средний возраст пациентов составил 62,4±15,3 года (диапазон от 21 до 97 лет). Мужчин — 231 (57,3%). В состоянии средней степени тяжести течения COVID-19 в ОРИТ госпитализированы 149 (37,0%) пациентов, с тяжелым течением COVID-19 — 254 (63,0%). Общая летальность в отделении реанимации составила 44,91% (умер 181 из 403 пациентов).
Критерии исключения пациентов из исследования.
ОРИТ — отделение реанимации и интенсивной терапии; ЛПУ — лечебно-профилактическое учреждение.
Характеристика выживших и умерших пациентов ОРИТ с COVID-19 отражена в табл. 1.
Таблица 1. Описательная статистика: характеристики пациентов с COVID-19 и фоновая терапия
| Параметр | Выжившие пациенты, n=222 | Умершие пациенты, n=181 | p-value |
| Медико-демографическая характеристика и коморбидность: | |||
| Пол (мужчины/женщины) | 127/95 | 104/77 | 1,000 |
| Возраст, годы | 57,0 [IQR: 48,0—66,0] | 68,0 [IQR: 60,0—79,0] | <0,001* |
| ИМТ, кг/м2 | 28,0 [IQR: 24,9—32,9] | 29,1 [IQR: 24,4—34,0] | 0,827 |
| Индекс коморбидности Чарлсона | 2 [IQR: 1—5], от 0 до 11 | 6 [IQR: 4—8], от 0 до 14 | <0,001* |
| Характеристика тяжести состояния при поступлении: | |||
| Оценка по шкале SOFA, баллы | 1,0 [IQR: 1,0—2,0] | 3,0 [IQR: 2,0—4,0] | <0,001* |
| Оценка по шкале NEWS, баллы | 7,0 [IQR: 5,0—8,0] | 8,0 [IQR: 7,0—10,5] | <0,001* |
| Течение COVID-19 при поступлении (среднетяжелое/тяжелое) | 209/13 | 45/136 | <0,001* |
| Длительность пребывания, сутки: | |||
| В стационаре | 16,0 [IQR: 12,0—21,0] | 9,0 [IQR: 5,5—14,5] | <0,001* |
| В ОРИТ | 4,0 [IQR: 3,0—7,0] | 5,0 [IQR: 3,0—9,0] | 0,023* |
Примечание. p-value — уровень статистической значимости; * — различия статистически значимые. Медиана [IQR — межквартильный интервал]. ИМТ — индекс массы тела; ОРИТ — отделение реанимации и интенсивной терапии.
У пациентов наиболее часто встречались ГБ — 74,2% (n=299), цереброваскулярная недостаточность — 57,6% (n=232), ИБС — 41,4% (n=167), хроническая болезнь почек — 40,2% (n=162), ожирение 37,2% — (n=150) и сахарный диабет 2-го типа — 25,8% (n=104). Частота выявления отдельных коморбидных состояний во всей выборке, а также в группах пациентов выживших и умерших, отражена в табл. 2 (результаты одномерного анализа).
Таблица 2. Частота летального исхода при наличии/отсутствии коморбидных состояний у пациентов с COVID-19
| Сопутствующее заболевание | Число умерших/число пациентов, имеющих сопутствующие заболевания в анамнезе (%) | Число умерших/число пациентов, не имеющих сопутствующие заболевания в анамнезе (%) | RR: [95% ДИ] | p-value |
| Гипертоническая болезнь | 159/299 (53,2) | 22/104 (21,2) | 2,514 [1,709—3,698] | <0,001* |
| Инфаркт миокарда (в анамнезе) | 79/134 (58,9) | 102/269 (37,9) | 1,555 [1,263—1,915] | <0,001* |
| Фибрилляция предсердий | 49/77 (63,6) | 132/326 (40,5) | 1,572 [1,269—1,947] | <0,001* |
| Ишемическая болезнь сердца | 103/167 (61,7) | 78/236 (33,1) | 1,866 [1,501—2,319] | <0,001* |
| Хроническая сердечная недостаточность | 90/143 (62,9) | 91/260 (35,0) | 1,798 [1,461—2,214] | <0,001* |
| Хроническая обструктивная болезнь легких | 42/66 (63,6) | 139/337 (41,2) | 1,543 [1,235—1,927] | 0,001* |
| Цереброваскулярная недостаточность | 143/232 (61,6) | 38/171 (22,2) | 2,774 [2,058—3,737] | <0,001* |
| Заболевания периферических артерий | 175/334 (52,4) | 6/69 (8,7) | 6,025 [2,786—13,032] | <0,001* |
| Сахарный диабет 2-го типа | 56/104 (53,8) | 125/299 (41,8) | 1,288 [1,031—1,609] | 0,039* |
| Хроническая болезнь почек | 103/162 (63,6) | 78/241 (32,4) | 1,964 [1,582—2,439] | <0,001* |
| Печеночная недостаточность | 13/20 (65,0) | 168/383 (43,9) | 1,482 [1,054—2,084] | 0,070 |
| Язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки | 18/32 (56,3) | 163/371 (43,9) | 1,280 [0,924—1,775] | 0,198 |
| Гемиплегия | 15/22 (68,2) | 166/381 (43,6) | 1,565 [1,151—2,128] | 0,028* |
| Злокачественные новообразования | 22/39 (56,4) | 159/364 (43,7) | 1,291 [0,957—1,742] | 0,209 |
| Ожирение | 61/150 (40,7) | 120/253 (47,4) | 0,857 [0,679—1,082] | 0,214 |
Примечание. RR: [95% ДИ] — относительный риск (RR): [95% доверительный интервал]. p-value — уровень статистической значимости; * — различия статистически значимые по результатам одномерного анализа.
По результатам многофакторного анализа (коррекция на пол и возраст) независимыми предикторами летального исхода среди ССЗ оказались: ИБС (adj. OR=2,459 [95% ДИ: 1,589—3,806], p<0,001), АГ (adj. OR=2,893 [95% ДИ: 1,667—5,019], p<0,001).
Результаты одномерного анализа в группах пациентов, принимавших и не принимавших лекарственные препараты (ингибиторы АПФ, β-адреноблокаторы, антиагреганты, статины) для лечения хронических ССЗ, представлены в табл. 3. По результатам одномерного анализа прием вышеуказанных препаратов не влиял на риск летального исхода. Многофакторный анализ также не выявил статистически значимых взаимосвязей.
Таблица 3. Частота летального исхода на фоне применения/отсутствия применения лекарственных препаратов для лечения хронических сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с COVID-19
| Лекарственный препарат | Число умерших пациентов/Число пациентов, принимавших препарат (%) | Число умерших пациентов/Число пациентов, не принимавших препарат (%) | RR: [95% ДИ] | p-value |
| Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента | 55/124 (44,4) | 126/279 (45,2) | 0,982 [0,776—1,243] | 0,914 |
| β-адреноблокаторы | 55/124 (44,4) | 126/279 (45,2) | 0,982 [0,776—1,243] | 0,914 |
| Статины | 43/114 (37,7) | 138/289 (47,8) | 0,790 [0,606—1,030] | 0,076 |
| Антиагреганты (кроме ацетилсалициловой кислоты) | 7/19 (36,8) | 174/384 (45,3) | 0,813 [0,447—1,480] | 0,638 |
| Ацетилсалициловая кислота | 25/64 (39) | 156/339 (46) | 0,849 [0,612—1,177] | 0,339 |
Примечание. RR: [95% ДИ] — относительный риск (RR): [95% доверительный интервал]. p-value — уровень статистической значимости.
При многомерном анализе влияния ССЗ и препаратов, применяемых для их лечения, на длительность пребывания пациентов с COVID-19 в стационаре или в ОРИТ не выявлены статистически значимые взаимосвязи.
По результатам одномерного анализа не найдены статистически значимые различия в частоте композитного исхода MACE и MACCE между группами пациентов без терапии и на фоне приема препаратов для лечения сопутствующих ССЗ (табл. 4).
Таблица 4. Частота исхода MACE и MACCE на фоне применения/отсутствия применения лекарственных препаратов для лечения хронических сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с COVID-19
| Лекарственный препарат | MACE | MACCE | ||||
| RR | 95% ДИ | p-value | RR | 95% ДИ | p-value | |
| иАПФ | 1,267 | 0,643—2,497 | 0,498 | 1,379 | 0,776—2,449 | 0,283 |
| β-адреноблокаторы | 0,986 | 0,460—2,114 | 0,283 | 0,804 | 0,381—1,699 | 0,563 |
| иАПФ + β-адреноблокаторы | 1,220 | 0,662—2,249 | 0,526 | 1,410 | 0,850—2,341 | 0,190 |
| Статины | 0,789 | 0,451—1,380 | 0,493 | 1,143 | 0,735—1,779 | 0,654 |
Примечание. иАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. RR: [95% ДИ] — относительный риск (RR): [95% доверительный интервал]. p-value — уровень статистической значимости.
Обсуждение
В результате исследования было обнаружено, что ГБ (adj. OR=2,893 [95% ДИ: 1,667—5,019], p<0,001) и ИБС (adj.OR=2,459 [95% ДИ: 1,589—3,806], p<0,001) существенно ухудшают прогноз у пациентов с COVID-19, нуждавшихся в лечении в условиях ОРИТ. Эти данные не противоречат результатам других исследований. Так, в метаанализе F. Noor и M. Islam (58 исследований, n=122 191) также обнаружена статистически значимая связь между летальностью пациентов с COVID-19 и наличием в анамнезе ГБ (RR=2,08 [95% ДИ: 1,79; 2,43], p<0,001) и других ССЗ (RR 2,51, [95% ДИ:1,20; 5,26], p<0,05) [28].
В ретроспективном исследовании (n=191) F. Zhou и соавт. показано, что наличие в анамнезе у пациентов с COVID-19 ИБС является статистически значимым предиктором неблагоприятного исхода (OR=2,14 [95% ДИ: 0,26—17,79], p=0,48) [29]. Несколько более высокие цифры летальности, полученные в настоящем исследовании, возможно, объясняются тем, что анализу подверглась когорта наиболее тяжелых больных — пациентов, получавших лечение в условиях ОРИТ.
В представленном исследовании анализ терапии, применяемой для лечения хронических ССЗ у пациентов с COVID-19, находящихся в критическом состоянии, не выявил заметного влияния на летальность. Таким образом, мы не можем подтвердить положительный побочный эффект блокаторов АПФ, статинов или антиагрегантов, обнаруженный ранее рядом других исследователей [13, 14, 16—19]. Вместе с тем перечисленные препараты не оказывали и негативного влияния на исход COVID-19. В настоящее время Американская коллегия кардиологов, Европейское общество кардиологов, а также Российское кардиологическое общество:
— рекомендуют продолжить терапию блокаторами РААС у пациентов, хронически получающих их по показаниям (ГБ, ИБС, сердечная недостаточность (СН) с целью снижения риска сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт микарда, инсульт) [9, 11];
— считают, что пациенты, ранее получавшие ацетилсалициловую кислоту, клопидогрел или тикагрелор, должны продолжать их прием, так как риск отмены этих препаратов может быть связан с увеличением риска сердечно-сосудистых событий [9].
Наши результаты не могут быть использованы для поддержки этих рекомендаций, вместе с тем их явно недостаточно для того, чтобы призывать изменить отношение к медикаментозной терапии сопутствующих ССЗ у пациентов с COVID-19, получающих лечение в ОРИТ. Авторы не зарегистрировали влияния назначения статинов на летальность при COVID-19 и не могут подтвердить рекомендацию по назначению указанных препаратов пациентам с COVID-19.
Ограничения
Наше исследование имеет некоторые ограничения. Во-первых, ретроспективный характер работы налагает известные ограничения на обоснованность выводов и рекомендаций.
Во-вторых, представленная когорта больных набрана в период первой волны пандемии, что, с одной стороны, допускало использование традиционных схем лечения ССЗ без учета возможного (но на тот момент неизвестного) влияния на течение основного инфекционного заболевания; с другой стороны, в отсутствие клинических рекомендаций оставляло решение многих вопросов на усмотрение лечащего врача, что, в свою очередь, объясняет существование нескольких схем лечения одного и того же состояния в одном лечебном учреждении.
Заключение
Ишемическая болезнь сердца и гипертоническая болезнь (по результатам многофакторного анализа с коррекцией на пол и возраст) — независимые предикторы летального исхода у пациентов с COVID-19, находящихся на лечении в отделении реанимации и интенсивной терапии.
Летальность в группе находившихся в критическом состоянии пациентов с COVID-19, принимавших для лечения хронических сердечно-сосудистых заболеваний ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, β-блокаторы, ацетилсалициловую кислоту или статины, статистически значимо не различается с показателями в группе пациентов, не принимавших соответствующие препараты. Сердечно-сосудистые заболевания у пациентов с COVID-19 и применяемые препараты для их лечения не повышают риск увеличения продолжительности пребывания в стационаре или в отделении реанимации и интенсивной терапии.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — А.Н. Кузовлев.
Сбор и обработка материала — Ермохина Л.В., Ядгаров М.Я., Баева А.А., Переходов С.Н., Чаус Н.И., Мельникова Н.С.
Статистический анализ данных — Берикашвили Л.Б., Ядгаров М.Я.
Написание текста — Ермохина Л.В., Берикашвили Л.Б., Ядгаров М.Я.
Редактирование — Кузовлев А.Н.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.