Введение
Сепсис-ассоциированная энцефалопатия (САЭ) является ранним показателем инфекции организма и может появиться до того, как станут очевидными другие системные признаки сепсиса. Выделяют различные клинические варианты течения заболевания — от минимальных симптомов психических и поведенческих расстройств до делирия и комы. Отсутствие специфических маркеров диагностики САЭ усложняет установление диагноза [1, 2]. САЭ возникает у 70% пациентов в критическом состоянии с сепсисом, ассоциируется с более высоким уровнем смертности и длительным пребыванием в стационаре, худшим качеством жизни и снижением когнитивных функций [3, 4].
Патофизиология сепсис-ассоциированной энцефалопатии
Исследователи выделяют ряд факторов и механизмов, которые играют ключевую роль в развитии САЭ: влияние медиаторов воспаления на головной мозг, неадекватное церебральное перфузионное давление, нарушение проницаемости ГЭБ, расстройства мозговой микроциркуляции, церебральную ишемию, метаболические нарушения, изменение уровней аминокислот, дисбаланс медиаторов, печеночную недостаточность, полиорганную недостаточность [2, 5]. Неврологическая дисфункция при сепсисе обусловлена церебральной ишемией, нейровоспалением и эксайтотоксичностью. Ишемия возникает в результате снижения мозгового кровотока, вызванного резкими колебаниями уровня артериального давления, окклюзией церебральных сосудов или нарушениями микроциркуляции [6].
Дисфункция гематоэнцефалического барьера при сепсисе
ГЭБ представляет собой высокоселективное и динамическое взаимодействие между паренхимой головного мозга и церебральным кровообращением. ГЭБ образован эндотелиальными клетками головного мозга, перицитами, астроцитами и окружающими их клетками микроглии. Среди компонентов ГЭБ важную роль играют белки плотных контактов, которые обеспечивают прочное связывание между клетками и передачу информации. Основные белки плотных контактов включают трансмембранные белки, такие как окклюдин, клаудин и JAM-1, а также цитоплазматические белки прикрепления, такие как zonula occludens 1(ZO-1) [7]. В нормальных условиях ГЭБ служит физическим барьером. Плотные соединения между соседними эндотелиальными клетками ограничивают молекулы от диффузии через эндотелий [8]. ГЭБ также играет важную роль в иммунологической защите мозга, препятствуя инфильтрации лейкоцитов с периферии в центральную нервную систему (ЦНС) [9]. В образцах тканей головного мозга, полученных у умерших пациентов с сепсисом, выявлено значительное подавление белков плотных соединений — окклюдина, клаудина 5-го типа и ZO-1 в эндотелиальных клетках микрососудов, что свидетельствует о нарушении функции ГЭБ [10, 11]. Дисфункция ГЭБ в значительной степени объясняет патофизиологию САЭ, поскольку ЦНС становится высокочувствительной к нейротоксическим факторам, таким как свободные радикалы, медиаторы воспаления, внутрисосудистые белки, эндотоксины и циркулирующие лейкоциты. Вследствие несостоятельности ГЭБ происходит формирование отека мозга и снижение микрососудистой перфузии, что приводит к потере нейронов при САЭ [12].
Медиаторы дисфункции гематоэнцефалического барьера при сепсисе. Клетки микроглии
Клетки микроглии выступают первичными индукторами иммунных реакций головного мозга. Активация клеток микроглии, их миграция в сосуды головного мозга при запуске системного воспаления — одно из самых ранних патофизиологических изменений, наблюдаемых при САЭ [13, 14]. Провоспалительные цитокины, системно продуцируемые при сепсисе, проникают в ЦНС путем трансцеллюлярной диффузии с помощью растворенных белков-переносчиков, рецептор-опосредованного и адсорбционного трансцитоза [15]. Как только медиаторы воспаления достигают тканей головного мозга, клетки микроглии активируются и, как следствие, запускают воспалительный сигнальный каскад, который триггирует транскрипцию нескольких воспалительных медиаторов, таких как фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α) и интерлейкин 1 бета (ИЛ-1β) [14, 16]. Предназначенная для защиты от сепсиса активация микроглии генерирует цитотоксические вещества, которые высвобождают активные формы кислорода (АФК), оксид азота и глутамат. Стойкая микроглиальная активация и чрезмерное высвобождение медиаторов воспаления и свободных радикалов запускают порочный круг, ведущий к аберрантной функции нейронов и гибели клеток, способствуют прогрессированию САЭ [13].
Эндотелиальные клетки головного мозга
Эндотелиальные клетки головного мозга — важные составляющие элементы ГЭБ. Специализированные плотные соединения между соседними эндотелиальными клетками запечатывают межэндотелиальную щель, что приводит к высокому электрическому сопротивлению и ограничению молекулярного потока через эти клетки [7]. Эндотоксемия и выработка провоспалительных цитокинов при сепсисе влекут за собой активацию эндотелиальных клеток в головном мозге, увеличение проницаемости эндотелия, и, как следствие, нарушение функций ГЭБ. В экспериментальных исследованиях in vitro и in vivo на крысах с моделированным сепсисом показано, что повышение проницаемости ГЭБ подавляет синтез белков плотных соединений ZO-1 и окклюдина в эндотелиальных клетках микрососудов головного мозга [17].
Активация эндотелия при сепсисе вызывает экспрессию ядерного фактора каппа би (NF-κB) — провоспалительного сигнального пути в эндотелиальных клетках микрососудов головного мозга [18]. Этот сигнальный процесс способствует транскрипции медиатора воспаления циклооксигеназы 2-го типа, приводящей к увеличению проницаемости ГЭБ посредством синтеза простагландина Е2, что показано в исследовании на мышах [19]. Кроме того, активация эндотелия приводит к инфильтрации лейкоцитами, усилению деятельности каскада коагуляции и образованию микротромбов [20]. Во время эндотелиального повреждения тромбин, который является основным регулятором внутреннего и внешнего путей гемостаза, активируется с помощью фактора X. Затем тромбин превращает растворимый фибриноген в фибрин и активирует тромбоциты, формируя микротромбы [21]. Непрерывное формирование микротромбов усугубляет ишемию, нарушая проходимость сосудистого русла, и способствует увеличению проницаемости ГЭБ [22].
Другие патофизиологические аспекты развития сепсис-ассоциированной энцефалопатии
Ферроптоз представляет собой новую форму запрограммированной гибели клеток, характеризуется накоплением железа и перекисным окислением липидов, что приводит к запуску воспалительного каскада и высвобождению глутамата. Ученые предположили, что ферроптоз участвует в опосредованном глутаматом эксайтотоксическом повреждении нейронов во время неконтролируемого воспалительного процесса при САЭ. Ингибирование ферроптоза с помощью ферростатина 1-го типа (Fer-1) может ослабить эксайтотоксичность глутамата и уменьшить гибель нейронов, потенциально улучшая прогноз. В экспериментальной модели сепсиса ферроптоз в клетках головного мозга вызывал инактивацию глутатион-зависимого антиоксидантного фермента глутатионпероксидазы 4-го типа, активацию трансферрина и сокращение митохондрий. Использование Fer-1 подавляло церебральный ферроптоз и уменьшало эксайтотоксичность глутамата [23].
Патогенез САЭ включает также другие аспекты, в том числе внутриклеточный окислительный стресс, митохондриальную дисфункцию и клеточный апоптоз. В исследовании K. Wang и соавт. (2022) изучена роль рецептора P2X7R в возникновении когнитивной дисфункции при САЭ и ее молекулярный механизм [24]. Как известно, рецептор P2X7R представляет собой трехмерный ионный канал, управляемый внеклеточным аденозин-5’-трифосфатом. Рецептор присутствует на различных типах клеток, включая стволовые, кровяные, глиальные, нервные, эндотелиальные, мышечные и другие. Рецептор P2X7 индуцирует высвобождение провоспалительных молекул, пролиферацию и гибель клеток, метаболические изменения и фагоцитоз [25]. В эксперименте на мышах с САЭ показано, что ингибиторы P2X7R резко улучшали выживаемость особей животных, облегчали когнитивную дисфункцию. Значительно уменьшался апоптоз клеток головного мозга. Эти результаты позволяют предположить, что рецепторы P2X7R могут выступать потенциальной мишенью для лечения САЭ [24]. Однако данные, полученные в результате проведенных экспериментальных исследований, нельзя однозначно экстраполировать в клинику.
Известно, что гипераммониемия является возможным фактором патогенеза печеночной энцефалопатии, поскольку аммиак — сильнодействующий нейротоксин [3]. Показано, что внепеченочная гипераммониемия чаще возникает у пациентов с сепсисом [11]. Отмечено также, что более чем у 50% пациентов с сепсисом и внепеченочной гипераммониемией были проявления энцефалопатии и делирия [3, 11]. Результаты проведенного статистического анализа показывают, что внепеченочная гипераммониемия является независимым фактором риска развития САЭ [3].
Септический шок связан с диффузным поражением головного мозга и специфическим апоптозом вегетативных нейронов. Септический шок сочетает в себе различные церебральные повреждения: множественные мелкие ишемические очаги, кровоизлияния, синдром гиперкоагуляции, микроабсцессы [26]. Энцефалопатия у пациентов с септическим шоком может быть связана как с упомянутыми проявлениями, так и с изменением норадренергической системы головного мозга через нейрональную ишемию и апоптоз паравентрикулярных, супраоптических ядер и голубого пятна [11]. Некоторые авторы полагают, что гемодинамическая нестабильность при септическом шоке может вызывать апоптоз нейронов в вегетативных ядрах, регулирующих деятельность сердечно-сосудистой системы [26]. По сравнению с пациентами с изолированной инфекцией у пациентов с септическим шоком повышен уровень ароматических аминокислот, таких как фенилаланин и триптофан, в плазме крови и в головном мозге, а также снижен уровень аминокислот с разветвленной цепью [11, 27]. У умерших пациентов уровень ароматических аминокислот выше, чем у выживших [2]. Метаболит триптофана — хинолиновая кислота, которая синтезируется в активированных макрофагах, возбуждает рецептор N-метил-D-аспартата [2, 27]. Результаты экспериментальных исследований показывают, что активированные рецепторы N-метил-D-аспартата стимулируют нейрональную изоформу синтазы оксида азота и другие кальций-зависимые ферменты; это приводит к высвобождению свободных радикалов, которые повреждают ДНК и повышают активность ядерного фермента поли-АДФ-рибозо-синтетазы, что влечет за собой истощение энергии и гибель клеток [2].
В исследовании H. Wang и соавт. (2022) выявлены потенциальные механизмы, лежащие в основе развития когнитивной дисфункции при САЭ [28]. Значительная роль уделена гену Foxc1, который относится к семейству факторов транскрипции, регулирующих миграцию клеток.
Транскрипционный ядерный фактор NF-κB регулирует гены, участвующие в иммунной и воспалительной реакциях, в кодировании цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-12, ФНО-α), хемокинов, белков острой фазы, молекул адгезии [18]. NF-κB является центральным звеном иммунных реакций с возможностью активации генов, кодирующих апоптоз и пролиферацию клеток [29]. При снижении экспрессии гена Foxc1 и IκBα (ингибирует апоптоз транскрипционного фактора NF-κB) и повышении экспрессии ИЛ-1β и ФНО-α наблюдался повышенный апоптоз нейронов гиппокампа у мышей, у которых предварительно вызван сепсис посредством лигирования и перфорации слепой кишки. Обнаружено, что сверхэкспрессия Foxc1 способствовала экспрессии IκBα; при этом подавлялись нейрональный апоптоз, миграция микроглии и воспаление как in vitro, так и in vivo у мышей [28].
Толл-подобный рецептор 4-го типа (TLR-4) принадлежит к семейству рецепторов, участвующих во врожденном иммунитете. Это высокоселективные рецепторы, которые распознают патоген-ассоциированные молекулярные комплексы, представляя собой первую линию защиты от инфекций [18]. TLR-4 давно признан чувствительным рецептором грамотрицательных липополисахаридов [30]. В исследовании H. Zhang. и соавт. (2021) бутират натрия блокировал активацию TLR-4 и тем самым тормозил ядерную транскрипцию NF-κB, что уменьшило активацию микроглии и секрецию воспалительных факторов и, в конечном итоге, привело к купированию воспаления в гиппокампе мышей с сепсисом и снижению тревожного поведения [31].
Клинические проявления сепсис-ассоциированной энцефалопатии
Основным признаком САЭ является угнетение сознания от оглушения до делирия и глубокой комы [32]. Делирий определяется как единый синдром, при котором ряд различных этиологических причин вызывает относительно последовательную картину острых генерализованных когнитивных расстройств [33]. Сепсис является основной причиной метаболических энцефалопатий у пациентов, находящихся в критическом состоянии. Дифференциальная диагностика должна быть проведена с печеночной, почечной, гипоксически-ишемической или сердечно-сосудистой энцефалопатией [2].
САЭ может вызывать долговременные когнитивные нарушения, включая изменения скорости умственной обработки информационного потока, снижение памяти, внимания и зрительно-пространственных способностей [34]. Многие пациенты с диагнозом САЭ имели хронические нейрокогнитивные последствия в течение 6 лет после выписки из отделения интенсивной терапии [35], трудности в быту возникали при выполнении основных повседневных задач [36]. Важные нейропсихические нарушения, которые наблюдались у выживших пациентов, — это депрессия и тревога. Распространенность и тяжесть этих психических нарушений у пациентов варьируют от 10 до 58% [36].
Лабораторные маркеры сепсис-ассоциированной энцефалопатии
Первым этапом при повреждении эндотелия и ГЭБ является разрушение белков с последующим высвобождением их в кровоток. Эти пептиды могут рассматриваться как маркеры целостности ГЭБ. В исследовании T. Barichello и соавт. (2022) оценены уровни окклюдина, клаудина-5, ZO-1, прокальцитонина и лактата в плазме крови пациентов с сепсисом. Уровни окклюдина и ZO-1 были повышены и положительно коррелировали с остротой заболевания. Достоверность прогноза внутрибольничной смерти коррелировала с уровнями ZO-1 и лактата [37].
В исследовании на кроликах с САЭ измеряли диаметр оболочки зрительного нерва (ДОЗН) с помощью ультразвука, а также оценивали нейроспецифическую енолазу (NSE), астроглиальный белок S100B (S100 β) и ФНО-α методом иммуноферментного анализа. По результатам исследования изменения ДОЗН (увеличивался со временем) коррелировали с NSE и S100B. ДОЗН показал высокую прогностическую ценность при САЭ [38].
В исследовании B. Yao и соавт. (2014) изучена клиническая значимость уровней S100β и NSE в сыворотке крови для диагностики САЭ и оценки ее прогноза. Концентрации S100β в сыворотке у пациентов с САЭ были значительно выше, чем у пациентов без САЭ. Эффективность и чувствительность уровня S100β в сыворотке крови в диагностике САЭ были высокими, но специфичность низкая. По сравнению с NSE уровень S100β в сыворотке крови оказался предпочтительнее как для диагностики САЭ, так и для прогнозирования исхода сепсиса [39]. Отмечена диагностическая ценность повышения уровня S100B, но он не коррелировал с оценкой по шкале комы Глазго при поступлении, паттерном электроэнцефалограммы (ЭЭГ) или оценкой по шкале SOFA [39, 40]. Из сказанного следует, что при сепсисе повышение уровня S100B не позволяет специалистам прогнозировать неврологическое выздоровление [40].
Нейровизуализационные изменения
Нейровизуализация у пациентов с САЭ дает разные результаты — от отсутствия патологических изменений до признаков острого церебрального повреждения. При магнитно-резонансном томографическом исследовании головного мозга выявляются множественные ишемические инсульты или поражения белого вещества в полуовальном центре (преимущественно на уровне пространств Вирхова—Робина). Степень выраженности этих изменений связана с тяжестью сепсиса и обратно коррелирует с оценкой по шкале комы Глазго [41]. Поражение в белом веществе головного мозга соответствует вазогенному отеку (например, повышенный сигнал на Т2-взвешенном изображении, уменьшенный сигнал на диффузионно-взвешенном изображении). По данным литературы, размер и количество очагов поражения значительно варьируют среди пациентов с САЭ [42].
Синдром задней обратимой энцефалопатии, характеризующийся головной болью, спутанностью сознания, судорогами, нарушением зрения, может быть диагностирован при компьютерном и магнитно-резонансном томографическом исследовании [43]. Его связывают с отеком белого вещества, в первую очередь поражающим задние регионы — затылочную и теменную доли в различной степени. По данным литературы, синдром задней обратимой энцефалопатии связан с сепсисом у 7—24% пациентов [44].
Нейрофизиологические аспекты сепсис-ассоциированной энцефалопатии
ЭЭГ позволяет регистрировать изменения биоэлектрической активности головного мозга у постели больного и дополняет клиническую и нейровизуализационную оценку дисфункции головного мозга у пациентов с САЭ. Изменения ЭЭГ как реакция на внешнюю стимуляцию стали хорошим прогностическим фактором у больных с септической энцефалопатией [45]. Сепсис является фактором риска развития бессудорожных припадков (11%) и периодических разрядов, включая бессудорожный эпилептический статус (25%), как недавно продемонстрировано в проспективном исследовании [46]. Прогрессирующее замедление фоновой активности ЭЭГ с нарастанием церебральной недостаточности, снижение реактивности ЭЭГ на внешние раздражители дают важную диагностическую и прогностическую информацию [47, 48]. Показано, что отсутствие ЭЭГ реактивности в первые дни сепсиса связано с повышенной смертностью как внутрибольничной, так и через 1 год [4]. Реактивность ЭЭГ является предиктором исхода у пациентов в критическом состоянии с не неврологическим первичным диагнозом [47]. Отсутствие реактивности ЭЭГ прогнозирует летальный, но не функциональный исход [4]. Реактивность ЭЭГ на внешнюю симуляцию зависит от сохранности структур ствола мозга, таких как восходящая ретикулярная формация, но не обязательно отражает высшую мозговую деятельность [48]. Эти результаты еще раз подчеркивают важность вторичной дисфункции головного мозга и особенно дисфункции ствола головного мозга при критических состояниях.
Седация пациентов с САЭ снижает вероятность развития делирия и соответственно длительность госпитализации и смертность [48, 49]. Согласно исследованию M. Oddo и соавт. (2009), патологические изменения на ЭЭГ не сопровождались какими-либо клиническими неврологическими проявлениями примерно в 60% случаев САЭ [50]. Важно, что мониторинг ЭЭГ дает возможность прогнозировать и предотвращать судорожные припадки, тем самым потенциально купировать возможные нейрональные нарушения [47].
Перспективы этиопатогенетической терапии
Хотя частота САЭ, по некоторым источникам, у пациентов с сепсисом достигает 70%, методов эффективного лечения этого состояния в настоящее время не существует [3], кроме терапии непосредственно септического процесса.
В эксперименте на животных изучено множество препаратов для терапии САЭ. Так, в исследовании на мышах с сепсисом рассмотрено действие миртазапина (антидепрессант — антагонист центральных пресинаптических α2-адренергических рецепторов, воздействие на которые приводит к увеличению центральной норадренергической и серотонинергической активности) на функцию ГЭБ. У мышей отмечена повышенная проницаемость ГЭБ, высокая концентрация провоспалительных факторов в тканях головного мозга и снижение ZO-1. При введении миртазапина все эти отрицательные эффекты уменьшались. Миртазапин оказывал защитное действие на повышенную проницаемость эндотелиальных клеток путем усиления транскрипционного фактора NF-κB [51].
Селегилин, селективный и необратимый ингибитор моноаминоксидазы типа B, применялся для лечения нервных расстройств. В исследовании показано, что селегилин обладает защитной способностью при нарушении ГЭБ в экспериментах как in vivo, так и in vitro. При лечении селегилином сохранялась целостность ГЭБ, увеличивалась экспрессия белков плотных контактов. Кроме того, обнаружено, что селегилин ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов ФНО-α и ИЛ-1β [52].
В одном из исследований рассмотрен терапевтический эффект мезенхимальных стволовых клеток пуповины на модели мышей с сепсисом. Результаты показали, что продукция провоспалительных цитокинов (ИЛ-1,6; ФНО-α и других) снижалась при использовании мезенхимальных клеток пуповины. Кроме того, мезенхимальные стволовые клетки пуповины ингибировали липополисахарид-индуцированный клеточный апоптоз и повреждение нейронов коры головного мозга [53]. Мезенхимальные стволовые клетки обладают большим иммуномодулирующим потенциалом, поэтому их использование в клинических и доклинических исследованиях при различных заболеваниях, включая заболевания ЦНС, увеличилось за последнее десятилетие. Показано, что мезенхимальные клетки участвуют в процессах снижения выраженности нейровоспаления, что приводит к повышению выживаемости и снижению частоты поведенческих расстройств [54].
Одним из потенциально возможных способов управления дисрегулированным ответом хозяина на инфекцию является модуляция окислительно-восстановительного состояния глутатиона с использованием препарата Глутоксим (ФГБУ «НМИЦ Кардиологии» Минздрава России, Россия). В Российской Федерации Глутоксим зарегистрирован как препарат для иммунологической коррекции. Восстановленный глутатион считается одним из наиболее важных нейтрализаторов активных форм кислорода, а его соотношение с окисленным глутатионом можно использовать в качестве маркера окислительного стресса. В исследовании Ю.Ю. Кобеляцкого и соавт. (2021) назначение Глутоксима в качестве дополнительной терапии у пациентов с сепсисом не влияло на смертность в отделении интенсивной терапии, поэтому использование Глутоксима может быть предложено в качестве адъювантной терапии у пациентов с сепсисом для снижения риска развития когнитивных нарушений [55].
В исследовании на мышах также продемонстрировано участие циклофилина D в звене патогенеза САЭ, связанного с повышением митохондриальной проницаемости и, как следствие, со снижением продукции свободных радикалов, защитой митохондриальной и клеточной функций [56].
Клинические исследования показали, что α2-адреноагонист дексмедетомидин снижает смертность пациентов с сепсисом [57]. Нейропротективные эффекты дексмедетомидина также продемонстрированы в экспериментальной модели сепсиса [58]. Согласно полученным данным, дексмедетомидин вызывал коррекцию периферического сдвига активированных Т-хелперов и снижал уровень провоспалительных цитокинов в гиппокампе, купировал проявления когнитивных нарушений за счет восстановления селективной проницаемости ГЭБ и уменьшения нейровоспаления [57, 58]. В экпериментах на животных введение атипамезола (α2-адреноблокатор, антагонист дексмедетомидина) предотвращало защитный эффект дексмедетомидина [58].
В проведенных ранее исследованиях показано, что Цитофлавин ООО «НТФФ «Полисан», Россия (действующие вещества: inosine+nicotinamide+riboflavin+succinic acid) обладает нейрональным цитопротекторным эффектом, способствует активации аэробного гликолиза и стимуляции синтеза гамма-аминомасляной кислоты в нейронах. Коррекция когнитивных расстройств при введении Цитофлавина, по всей видимости, осуществляется за счет оптимизации нейронального внутриклеточного обмена и механизмов нейротрансмиссии, повышения устойчивости мембран нервных и глиальных клеток к ишемии на фоне септической энцефалопатии [59]. Важным обстоятельством является упреждающее введение Цитофлавина в отсутствие неврологической симптоматики при верифицированном сепсисе [59].
Заключение
Несмотря на значительные успехи в лечении сепсиса, сепсис-ассоциированная энцефалопатия по-прежнему связана с высокой смертностью и развитием грубых когнитивных нарушений, длительно сохраняющихся у выживших пациентов в виде поведенческой и психической дисфункции, что приводит к снижению качества жизни и трудностям социальной адаптации. Знания патофизиологии сепсис-ассоциированной энцефалопатии являются теоретической основой для перехода от фундаментальных исследований к клинической практике — «from bench to bedside» (от исследования до пациента) — в поиске новых эффективных методов «упреждающей» терапии сепсис-ассоциированной энцефалопатии.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.