Введение
Инфекции неонатального периода являются одной из основных причин младенческой заболеваемости и смертности, поэтому их своевременная диагностика с точной верификацией возбудителя является крайне важной задачей интенсивной терапии [1—3].
С целью ранней диагностики инфекции и оптимизации терапии в настоящее время все чаще стали использовать различные биомаркеры, отражающие поражение органов-мишеней, которое и становится причиной развития полиорганной дисфункции.
Наиболее изученным биомаркером, отражающим характер течения инфекционного процесса, является прокальцитонин, уровень которого значительно увеличивается уже спустя 4 ч после воздействия инфекционного агента, достигая максимального значения в течение 6—8 ч. В то же время вопрос о целесообразности его использования в первые 2 сут жизни у новорожденных для диагностики инфекций раннего неонатального периода остается открытым, что связано с большим диапазоном референсных значений в первые часы жизни, особенно у недоношенных новорожденных с экстремально низкой массой тела [4, 5]. Одной из причин его низкой специфичности является то, что у новорожденных с респираторным дистресс-синдромом, а также у детей, матери которых имели гестационный сахарный диабет, уровень прокальцитонина также может быть повышен. Именно поэтому в настоящее время прокальцитонин позиционируется не как маркер инфекции, а как критерий эффективности антибактериальной терапии [6].
В качестве маркеров инфекционного процесса также рассматриваются пресепсин, адреномедуллин, противовоспалительные цитокины, сывороточный амилоид А, хемокины и антигены клеточной активности, однако дискуссии о диагностической и прогностической значимости этих маркеров не прекращаются и по сей день [7—11].
К наиболее ранним клиническим проявлениям внутриамниотической инфекции у новорожденных относятся артериальная гипотензия, шок и кардиоваскулярная дисфункция, однако такие же симптомы имеют место при других критических состояниях неонатального периода (например, при дуктус-зависимых врожденных пороках сердца), что свидетельствует о необходимости ранней дифференциальной диагностики причин недостаточности кровообращения.
К современным маркерам сердечной недостаточности относятся натрийуретические пептиды, которые принято учитывать во взрослой практике [12]. Работы по изучению их диагностической ценности у новорожденных единичны, вместе с тем получены данные, подтверждающие, что NT-proBNP обладает высокой чувствительностью и специфичностью при диагностике поражений миокарда у новорожденных с тяжелыми инфекциями [13, 14]. В большинстве случаев в рутинной клинической практике для оценки степени выраженности полиорганной дисфункции у новорожденных используются шкалы NEOMOD и nSOFA, но они имеют ряд недостатков и ограничений [15, 16]. Перспективным представляется исследование концентрации маркеров повреждения миокарда в сочетании с оценкой степени выраженности полиорганной дисфункции с использованием указанных шкал, что позволило бы объективизировать оценку тяжести повреждения сердечно-сосудистой системы и принять правильное решение о ее медикаментозной коррекции.
Цель исследования — изучить динамику содержания маркеров кардиоваскулярной дисфункции у новорожденных с внутриамниотической инфекцией и их влияние на исход заболевания.
Материал и методы
Дизайн — проспективное одноцентровое обсервационное исследование. Одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России (протокол №04/11 от 11 ноября 2021 г.). Родителями детей подписано информированное добровольное согласие на выполнение всех диагностических манипуляций в рамках проспективного одноцентрового исследования.
Пациенты. Обследованы 55 новорожденных с основным диагнозом «внутриамниотическая инфекция», находившихся в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) СПб ГБУЗ «Детская городская больница №17 Святителя Николая Чудотворца» в период с 27.02.22 по 19.05.22. Среди пациентов было 19 (34,5%) доношенных и 36 (65,5%) недоношенных детей, при этом преобладали мальчики — 32 (56,2%). Через естественные родовые пути родились лишь 12 (21,8%) детей, в результате оперативного родоразрешения — 43 (78,2%). Средняя оценка по шкале Апгар на 1-й и 5-й минутах жизни 7 баллов. Средняя масса тела при рождении 2220 (1700—3150) г. У 47 (85,4%) детей сопутствующим диагнозом был респираторный дистресс-синдром новорожденных, у 19 (34,5%) детей имела место гипербилирубинемия, у 13 (23,6%) детей установлено гипоксически-ишемическое поражение центральной нервной системы легкой степени тяжести.
В зависимости от необходимости инотропной поддержки дети разделены на две группы. В 1-ю группу вошли новорожденные, нуждавшиеся в постоянной инфузии катехоламинов, во 2-ю группу — новорожденные, которым катехоламины не требовались (табл. 1).
Таблица 1. Характеристика пациентов
| Показатель | 1-я группа (n=28) | 2-я группа (n=27) | p |
| Доношенные, n (%) | 9 (32,1) | 10 (37) | 0,28 |
| Недоношенные, n (%) | 19 (67,9) | 17 (63) | 0,28 |
| Оперативное родоразрешение, n (%) | 24 (85,7) | 19 (70,3) | 0,33 |
| Роды через естественные родовые пути, n (%) | 4 (14,3) | 8 (29,7) | 0,17 |
| Мальчики, n (%) | 18 (64,2) | 14 (51,8) | 0,43 |
| Девочки, n (%) | 10 (35,8) | 13 (48,2) | 0,35 |
| Оценка по шкале Апгар, n (%) | |||
| на 1-й минуте | 7 (6—7) | 7 (6—7) | 0,62 |
| на 5-й минуте | 7 (7—8) | 7 (7—8) | 0,71 |
| Масса тела при рождении, г | 2170 (1670—3085) | 2230 (1770—3360) | 0,53 |
Среди пациентов 1-й группы преобладали дети с респираторным дистресс-синдромом и асфиксией, при этом оценка по шкале NEOMOD у них была статистически значимо выше по сравнению с детьми 2-й группы (p=0,00).
Дотацию жидкости проводили из расчета 90 мл на 1 кг массы тела в сутки кристаллоидными растворами с учетом потребности в электролитах. С целью медикаментозной коррекции гемодинамических нарушений использовали добутамин в стартовой дозе 5 мкг на 1 кг массы тела в 1 мин. При необходимости каждые 15 мин дозу увеличивали на 2—5 мкг на 1 кг массы тела в 1 мин до достижения целевых показателей артериального давления [17]. Максимальная доза добутамина составляла 15 мкг на 1 кг массы тела в 1 мин. Неинвазивную респираторную поддержку осуществляли аппаратом Medin CNO mini (Hamilton Medical AG, Швейцария). Положительное давление в конце выдоха (PEEP) составляло 6 см вод.ст., стартовая фракция кислорода во вдыхаемой смеси FiO2 — 0,21%. При низких показателях SpO2 проводили пошаговое увеличение фракции кислорода в дыхательной смеси до достижения целевых значений SpO2 92—95%. Инвазивную искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) проводили аппаратом Babylog 8000 (Drägerwerk AG & Co. KGaA, Германия) со следующими стартовыми параметрами: положительное давление на вдохе составляло 20—22 см вод.ст., PEEP — 5 см вод.ст., частота вдохов — 30—40 в 1 мин.
С момента поступления всем детям проводили антибактериальную терапию, назначенную в родильном доме: ампициллин+сульбактам (ПАО «Красфарма», Россия) и Амикацин (ПАО «Красфарма», Россия). При наличии положительного результата бактериологического исследования лечение назначали с учетом чувствительности микроорганизмов.
Мониторинг показателей частоты сердечных сокращений, неинвазивного артериального давления и сатурации гемоглобина кислородом в пульсирующем кровотоке (SpO2) осуществляли с помощью системы Infinity Delta XL (Drägerwerk AG & Co. KGaA, Германия). Для диагностики органной дисфункции использовали шкалу NEOMOD.
У всех пациентов оценивали клинический и биохимический анализы крови, показатели кислотно-основного состояния крови и уровень C-реактивного белка. С целью верификации инфекционного процесса и кардиальной дисфункции исследовали концентрацию прокальцитонина и NT-proBNP в крови. Анализ проводили иммунохроматографическим методом с флуоресцентной детекцией на анализаторе флуориметрическом RAMP Reader System (Response Biomedical Corp., Канада). В качестве исхода изучали длительность гемодинамической и респираторной поддержки, продолжительность антибактериальной терапии и лечения в ОРИТ.
Статистический анализ осуществляли с помощью программы Statistica 10.0 (StatSoft Inc., США). Проверку данных на соответствие нормальному закону распределения проводили с помощью тестов Колмогорова—Смирнова и Шапиро—Уилка. В связи с тем, что распределение первичных данных было отличным от нормального, количественные признаки представлены в виде медианы (Me) и интерквартильного размаха (LQ—HQ) [18]. Для сравнительного анализа количественных признаков двух групп использовали непараметрический критерий Манна—Уитни. Сравнение относительных частот внутри двух групп проводили с помощью проверки гипотезы о равенстве относительных частот в двух популяциях. Критическим уровнем значимости p считали значение <0,05. Для корреляционного анализа использовали коэффициент Спирмена.
Результаты
При оценке лабораторных показателей в зависимости от потребности детей в инфузии катехоламинов выявлено, что в 1-е сутки лечения в ОРИТ уровни нейтрофильного индекса, прокальцитонина и C-реактивного белка у пациентов 1-й группы были статистически значимо выше (p=0,0003, p=0,02, p=0,006 соответственно). Уровень NT-proBNP также был значительно выше у детей этой группы (p=0,01), однако в динамике отмечено его статистически значимое снижение (p=0,01). Фракция выброса у детей 1-й группы при поступлении в ОРИТ была низкой и составила 60 (55—64,5)%, однако на 3-и сутки лечения она достигла 69 (66,5—70)% (рис. 1). Концентрация бикарбоната и билирубина у детей 1-й группы была статистически значимо ниже по сравнению с показателями у детей 2-й группы.
Рис. 1. Фракция выброса у пациентов, включенных в исследование.
На 3-и сутки лечения в ОРИТ у детей 1-й группы отмечено снижение нейтрофильного индекса, уровней прокальцитонина и NT-proBNP, что явилось статистически значимым по сравнению с показателями в 1-е сутки. Кроме этого, у них отмечено снижение PaO2 и HCO3, что было статистически значимым по сравнению с показателями у пациентов 2-й группы (табл. 2).
Таблица 2. Показатели лабораторного обследования в зависимости от потребности в постоянной инфузии катехоламинов
| Показатель | 1-е сутки лечения в ОРИТ | 3-и сутки лечения в ОРИТ | ||||
| 1-я группа | 2-я группа | p | 1-я группа | 2-я группа | p | |
| Оценка по шкале NEOMOD, баллы | 4 (3—4) | 0 (0—2) | 0,001 | 2 (0—2) | 0 (0—0) | 0,002 |
| Гемоглобин, г/л | 192 (171—207,5) | 195 (170—210) | 0,81 | 165 (154—180) | 173 (159—190) | 0,21 |
| Эритроциты, ·1012/л | 5,25 (4,4—5,7) | 5,1 (4,6—6,0) | 0,54 | 4,6 (4,2—5,1) | 4,7 (4,3—5,1) | 0,62 |
| Лейкоциты, ·109/л | 16,1 (10,8—25,2) | 13,5 (10,1—16,9) | 0,11 | 14,85 (12,3—18,7) | 13,9 (12—16,7) | 0,83 |
| Отношение незрелых нейтрофилов к общему количеству нейтрофилов | 0,06 (0,04—0,09) | 0,03 (0,02—0,05) | 0,0003 | 0,035 (0,02—0,05) | 0,03 (0,02—0,03) | 0,02 |
| Тромбоциты, ·109/л | 241 (207—326) | 280 (245—310) | 0,22 | 280 (227,5—338) | 268 (220—302) | 0,23 |
| C-реактивный белок, мг/л | 0 (0—10,65) | 0 (0—0) | 0,006 | 0 (0—0) | 0 (0—0) | 0,14 |
| NT-proBNP, пг/мл | 3329 (1920—5891) | 1450 (696—3228) | 0,01 | 1238 (570,5—2073,5) | 942 (662—1265) | 0,14 |
| Прокальцитонин, нг/мл | 2,45 (0,38—5,4) | 0,68 (0,2—1,63) | 0,02 | 0,365 (0,21—0,73) | 0,23 (0,2—0,6) | 0,15 |
| pH | 7,35 (7,325—7,395) | 7,38 (7,35—7,41) | 0,23 | 7,35 (7,32—7,42) | 7,35 (7,33—7,39) | 0,72 |
| PaO2, мм рт.ст. | 44,45 (37,65—51,8) | 47,6 (43—52) | 0,22 | 39,5 (36,35—46,3) | 47,0 (39,7—51,2) | 0,01 |
| PaCO2, мм рт.ст. | 35,15 (30,25—39,65) | 33,4 (30,9—40,2) | 0,15 | 36,25 (30,55—43,7) | 38,7 (34,9—42,3) | 0,25 |
| HCO3, ммоль/л | 19,1 (17,6—20,3) | 20 (18,8—22,4) | 0,03 | 19,2 (18—21,65) | 21,7 (19,3—22,9) | 0,01 |
| BE, ммоль/л | –4,65 [(–6,5)—(3,65)] | –4,2 [(–5,1)—(1,3)] | 0,07 | –3,95 [(–5,25)—(1,85)] | –3,8 [(–5,3)—(1,9)] | 0,64 |
| Натрий, ммоль/л | 135 (133—137) | 135 (132—139) | 0,62 | 132 (131—136,5) | 133 (132—137) | 0,53 |
| Калий, ммоль/л | 4,05 (3,55—4,5) | 4,1 (3,4—4,9) | 0,91 | 4,4 (4,1—4,8) | 4,7 (4,2—4,8) | 0,35 |
| Кальций, ммоль/л | 1,25 (1,17—1,31) | 1,25 (1,1—1,36) | 0,73 | 1,38 (1,29—1,435) | 1,34 (1,29—1,43) | 0,62 |
| Глюкоза, ммоль/л | 4,15 (3,4—5,45) | 4,2 (3,2—5,4) | 0,44 | 4,65 (4—5,15) | 4,6 (4,2—5,1) | 0,82 |
| Билирубин, мкмоль/л | 84 (60,5—112,5) | 137 (90—163) | 0,001 | 105,5 (86—122,5) | 100 (70—123) | 0,41 |
| Аланинаминотрансфераза, МЕ/л | 10,5 (7—18,5) | 9 (7—22) | 0,82 | 23 (16,5—32) | 23 (15—33) | 0,73 |
| Аспартатаминотрансфераза, МЕ/л | 48,5 (29,5—72,5) | 34 (26—53) | 0,04 | 44 (33—51) | 42 (32—48) | 0,24 |
| Фракция выброса, % | 60 (55—64,5) | 73 (69—80) | 0,00 | 69 (66,5—70) | 75 (70—80) | 0,00 |
Выявлены статистически значимые умеренные прямые корреляционные зависимости между оценкой по шкале NEOMOD, уровнями NT-proBNP, прокальцитонина, C-реактивного белка и нейтрофильным индексом (табл. 3). Особого внимания заслуживает наличие корреляционной зависимости между уровнями NT-proBNP и прокальцитонина, которая была достаточно сильной (R=0,62; p=0,00).
Таблица 3. Корреляционные зависимости между клинико-лабораторными показателями
| Показатель | R | p |
| Оценка по шкале NEOMOD/NT-proBNP | 0,44 | 0,00 |
| Оценка по шкале NEOMOD/PCT | 0,34 | 0,01 |
| Оценка по шкале NEOMOD/CRP | 0,40 | 0,002 |
| Оценка по шкале NEOMOD/ нейтрофильный индекс | 0,31 | 0,018 |
| NT-proBNP/PCT | 0,62 | 0,00 |
| NT-proBNP/CRP | 0,32 | 0,15 |
| NT-proBNP/Фракция выброса | –0,52 | 0,00 |
При анализе исходов лечения установлено, что дети 1-й группы нуждались в более длительной поддержке жизненно важных функций и лечении в ОРИТ, что явилось статистически значимым (табл. 4).
Таблица 4. Исходы лечения в ОРИТ
| Показатель | 1-я группа (n=28) | 2-я группа (n=27) | p |
| Продолжительность инвазивной ИВЛ, ч | 72 (72—108) | 0 (0—0) | 0,00 |
| Продолжительность NCPAP, ч | 24 (0—72) | 0 (0—48) | 0,00 |
| Длительность гемодинамической поддержки, ч | 72 (72—120) | 0 (0—0) | 0,00 |
| Длительность антибактериальной терапии, сут | 15,5 (12—18) | 12 (10—16) | 0,02 |
| Длительность лечения в ОРИТ, сут | 15,5 (12—18) | 12 (10—16) | 0,02 |
Примечание. ОРИТ — отделение реанимации и интенсивной терапии.
С помощью ROC-анализа выявлено, что оценка по шкале NEOMOD и концентрация NT-proBNP обладают приблизительно одинаковой ценностью при прогнозировании длительности лечения в ОРИТ и не имеют статистически значимых различий (табл. 5, рис. 2).
Таблица 5. Значимость клинико-лабораторных признаков для прогнозирования длительности лечения в отделении реанимации и интенсивной терапии при поступлении
| Показатель | NEOMOD | NT-proBNP |
| Площадь под кривой ROC (AUC) | 0,759 | 0,676 |
| Среднеквадратическая ошибка | 0,0644 | 0,0729 |
| 95% доверительный интервал | 0,625—0,864 | 0,536—0,796 |
| z-статистика | 4,027 | 2,412 |
| Уровень значимости p | 0,0001 | 0,0159 |
| Индекс Юдена J | 0,4469 | 0,3050 |
| Точка отсечения | >2 | >1886 |
| Чувствительность, % | 79,31 | 68,97 |
| Специфичность, % | 65,38 | 61,54 |
Рис. 2. Значимость признаков при прогнозировании длительности лечения в отделении реанимации и интенсивной терапии.
Обсуждение
Полученные данные демонстрируют увеличение концентрации NT-proBNP в плазме крови у новорожденных, нуждавшихся в медикаментозной коррекции гемодинамических нарушений, что свидетельствует о наличии выраженной кардиальной дисфункции. При динамическом наблюдении отмечалось статистически значимое снижение уровня данного пептида к 3-м суткам лечения, что указывает на эффективность проводимого лечения. Аналогичные результаты получены И.Н. Масленниковой и соавт., однако в это исследование включены только доношенные новорожденные с врожденными пороками сердца [19].
У новорожденных, нуждавшихся в инотропной поддержке, отмечено повышение нейтрофильного индекса, уровней C-реактивного белка и прокальцитонина, а также получена более высокая оценка по шкале NEOMOD, что свидетельствует о наличии выраженной полиорганной дисфункции инфекционного генеза, которая и явилась причиной более длительного лечения в ОРИТ.
Y. Zhang и соавт. (2019) также установили диагностическую значимость NT-proBNP в совокупности с другими маркерами инфекционного процесса (прокальцитонином, интерлейкином (ИЛ)-6) у взрослых пациентов с сепсисом, находящихся в ОРИТ, при этом увеличение концентрации NT-proBNP ассоциировалось с тяжестью инфекционного процесса и летальным исходом [20].
Результаты нашего исследования сопоставимы с данными E. Harada и соавт., T. Tanaka и соавт., которые объясняют повышение уровня NT-proBNP экспрессией гена, регулирующего синтез BNP, под влиянием ИЛ-1, ИЛ-6 и фактора некроза опухоли α [21, 22].
Отдельно следует отметить, что сегодня не существует универсального высокочувствительного и специфического биомаркера, позволяющего однозначно верифицировать полиорганную дисфункцию и установить первичную причину ее развития. Диагностическая и прогностическая значимость отдельно взятых клинических и лабораторных признаков невелика, что свидетельствует о необходимости комплексной оценки клинической картины и всех данных лабораторного обследования [23—25].
Выводы
1. NT-proBNP является высокочувствительным маркером кардиоваскулярной дисфункции у новорожденных с внутриамниотической инфекцией.
2. Выявлена статистически значимая прямая корреляционная зависимость между уровнями NT-proBNP, прокальцитонина, C-реактивного белка, нейтрофильным индексом и оценкой по шкале NEOMOD у новорожденных с внутриамниотической инфекцией, нуждающихся в инотропной поддержке.
3. Комплексная интерпретация концентраций прокальцитонина, C-реактивного белка, NT-proBNP и оценки по шкале NEOMOD позволяет установить тяжесть течения инфекционного процесса и степень выраженности кардиоваскулярной дисфункции.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Александрович Ю.С., Павловская Е.Ю.
Сбор и обработка материала — Павловская Е.Ю.
Статистический анализ данных — Быков Ю.В., Пшениснов К.В.
Написание текста — Павловская Е.Ю., Пшениснов К.В.
Редактирование — Александрович Ю.С., Пшениснов К.В.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.