Введение
Острая церебральная недостаточность различной степени тяжести является основным клиническим проявлением инфекций центральной нервной системы (ЦНС) у детей. При этом степень ее тяжести напрямую влияет на течение заболевания, определяет его исход и качество жизни пациентов в отдаленном периоде [1].
Повышение уровня внутричерепного давления (ВЧД) — ключевое звено патогенеза острой церебральной недостаточности, поэтому краеугольной задачей мероприятий интенсивной терапии является устранение внутричерепной гипертензии (ВЧГ) и предотвращение отека головного мозга с дислокацией его структур. Приоритетным направлением лечения данной категории пациентов является поддержание оптимального системного артериального давления и церебрального перфузионного давления, что позволяет обеспечивать адекватный церебральный кровоток и метаболизм головного мозга [2—4].
В рутинной клинической практике диагностика ВЧГ основывается в первую очередь на клинических данных и уже в дальнейшем подтверждается с помощью различных методик нейровизуализации. Это не всегда возможно при оказании помощи пациентам в критическом состоянии, поскольку трудно принять своевременное и обоснованное решение о необходимости медикаментозной терапии ВЧГ и оценить ее эффективность [5].
Для оценки степени тяжести ВЧГ и отека головного мозга у детей с тяжелыми инфекциями ЦНС также широко используется ультразвуковая диагностика, которая доступна непосредственно у постели пациента в режиме реального времени. Такие исследования, как измерение диаметра зрительного нерва с оболочками, транскраниальная нейросонография с доплерометрией, позволяют определять уровень ВЧД в динамике на фоне противоотечной терапии и оценивать ее эффективность [6]. Одним из показателей, отражающих эффективность церебрального кровотока и степень выраженности ВЧГ, является цереброваскулярная резистивность [7—9].
Несомненно, что при стойком повышении уровня ВЧД до 15—20 мм рт.ст. отмечаются выраженные нарушения ауторегуляции мозгового кровотока в виде снижения резерва дилатации церебральных сосудов, поэтому существует гипотеза, что нарастание цереброваскулярной резистивности является предвестником развития церебрального вазоспазма и церебральной ишемии [10—15].
В большинстве публикаций, посвященных перфузии головного мозга, указывается на необходимость постоянного мониторинга уровня ВЧД, причем некоторые авторы отмечают улучшение исходов заболевания, когда приоритетным направлением терапии является поддержание адекватной перфузии головного мозга, а не проведение противоотечной терапии осмодиуретиками [16—21].
Однако публикации, посвященные данной проблеме у взрослых и у детей, немногочисленны, причем некоторые из них появились более 15 лет назад [21—25], что и послужило основанием для выполнения настоящей работы.
Цель исследования — установить оптимальные показатели системной и церебральной перфузии у детей с инфекциями ЦНС, нуждающихся в катехоламиновой поддержке.
Материал и методы
Дизайн исследования — ретроспективное обсервационное одноцентровое. Обследованы 100 детей в возрасте от 1 мес до 18 лет, находившихся в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) ФГБУ «Детский научно-клинический центр инфекционных болезней Федерального медико-биологического агентства» (Санкт-Петербург) в период с 2016 по 2019 г.
Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России (протокол №19/01 от 17.12.22).
Критерии включения: а) тяжелое течение инфекций ЦНС; б) наличие более чем двух признаков синдрома системного воспалительного ответа и полиорганной дисфункции; в) необходимость проведения инвазивной искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Синдром системной воспалительной реакции диагностировали на основании критериев международного консенсуса по сепсису у детей [26].
Критерии исключения: пациенты с органическими заболеваниями ЦНС, врожденной и генетической патологией.
Средний возраст пациентов составил 3,5±2,6 года, при этом преобладали мальчики (66%). Чаще всего у детей с нейроинфекциями диагностировали бактериальный гнойный менингит (65%), основными возбудителями которого были менингококк (42%), пневмококк (8%) и гемофильная палочка (7%). Энцефалит имел место у 25% пациентов. Менингоэнцефалит неуточненной бактериальной и вирусной этиологии выявлен в 10% случаев. При поступлении тяжесть неврологической дисфункции по шкале комы Глазго составила в среднем 8,8±2,4 балла среди всей выборки пациентов, 8,9±2,26 и 6,4±3,53 балла у выживших и умерших пациентов соответственно. В постоянной инфузии инотропных и вазопрессорных препаратов нуждались 58 (58%) детей. Для оценки инвазивности гемодинамической поддержки рассчитывали катехоламиновый индекс [27].
Катехоламиновый индекс = дофамин, мкг/кг/мин + добутамин, мкг/кг/мин + адреналин, мкг/кг/мин × 100 + норадреналин, мкг/кг/мин × 100
У детей, включенных в исследование, катехоламиновый индекс составил 5 (0—25) Ед, при этом у выживших он был равен 5 (0—24) Ед, а у умерших — 112,5 (71,25—115,00) Ед. У 44 (44%) пациентов при поступлении в ОРИТ диагностирован септический шок. Средняя продолжительность лечения в ОРИТ была 9,5±6,2 дня, а длительность ИВЛ — 6,0±3,9 сут. Летальность составила 10%, основной причиной смерти пациентов было прогрессирование явлений септического шока и недостаточности кровообращения.
В соответствии со шкалой Pediatric Cerebral Performance Category Scale у 54 (60%) выздоровевших пациентов на момент перевода из ОРИТ отмечался умеренный неврологический дефицит, у 27 (30%) он был минимальным и у 9 (10%) сохранялись тяжелые нарушения функций ЦНС.
Интенсивную терапию проводили в соответствии с отечественными и международными рекомендациями и направляли ее на предотвращение и устранение ВЧГ. Выполнено следующее:
— инвазивная ИВЛ с целью поддержания референсных значений напряжения углекислого газа в крови;
— седация (бензодиазепины, барбитуровая кома);
— поддержание уровня среднего артериального давления на верхней границе возрастных референсных значений: 42% пациентов проводили только волемическую поддержку, 58% пациентов потребовалась постоянная инфузия инотропных и вазопрессорных препаратов [28];
— поддержание уровня натрия плазмы крови на верхней границе нормы (не ниже 135—140 ммоль/л);
— контроль гидробаланса (отношение диуреза к введенному объему не менее 70—80%);
— назначение осмодиуретиков (маннит в дозе 0,5 г на 1 кг массы тела с последующим введением по 0,25 г на 1 кг массы тела каждые 6 ч);
— противосудорожная терапия по показаниям.
Всем пациентам проводили измерение диаметра зрительного нерва с оболочками, транскраниальную нейросонографию с доплерометрией в динамике. Ультразвуковые исследования выполняли с помощью линейного и конвексного датчика ультразвукового сканера Mindray М7 (Shenzhen Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., КНР). Оценку проводили на двух этапах: при поступлении и на 3-и сутки лечения в ОРИТ. Для оценки эффективности гемодинамической поддержки и степени выраженности вазоспазма оценивали индекс резистентности средней мозговой артерии. У 30 пациентов с помощью церебральной оксиметрии оценивали насыщение паренхимы головного мозга кислородом. У всех пациентов в 1-е, на 3-и и 5-е сутки лечения в ОРИТ определены поперечные размеры больших полушарий и боковых желудочков.
Статистическую обработку материала проводили с использованием программных средств пакетов Statistica for Windows v. 10 (StatSoft Inc., США). Мощность выборки оценивали с помощью t-критерия для независимых выборок, который составил 0,91, что свидетельствует о ее достаточном объеме [29]. Проверку данных на соответствие закону о нормальном распределении проводили с помощью тестов Колмогорова—Смирнова и Шапиро—Уилка. При нормальном распределении признаков результаты представлены в виде среднего значения (Me) и сигмального отклонения (SD), при распределении, отличном от нормального, результаты представлены в виде медианы и 25-го, 75-го перцентилей. Проверку гипотезы о статистической однородности двух выборок выполняли с помощью критериев Стьюдента и Пирсона χ2. Для анализа связи между признаками применяли ранговый корреляционный анализ — критерий Спирмена [30].
Результаты
Показатели церебральной перфузии в зависимости от исхода заболевания представлены в табл. 1. В большинстве случаев статистически значимых различий между группами нет. Единственным показателем, имеющим клиническое значение, является индекс резистентности средней мозговой артерии, который значительно выше у умерших пациентов (p<0,05) (рис. 1).
Таблица 1. Показатели церебральной перфузии в зависимости от исхода заболевания
| Показатель | Выздоровление | Летальный исход | p |
| Диаметр диска зрительного нерва | 6,01±0,74 | 5,93±0,4 | >0,05 |
| Церебральная оксиметрия | 81,6±7,59 | 82,42 ±3,23 | >0,05 |
| Поперечный размер полушарий | 67,21±6,05 | 67,21± 3,22 | >0,05 |
| Поперечный размер желудочков головного мозга | 15,75±2,39 | 15,84±2,45 | >0,05 |
| Скорость кровотока по средней мозговой артерии | 147,5±36,92 | 165,9±20,92 | 0,05 |
| Индекс резистентности | 0,48±0,16 | 0,65±0,11 | <0,05 |
Рис. 1. Индекс резистентности в зависимости от исхода.
Выявлена умеренно выраженная отрицательная корреляционная зависимость между диаметром диска зрительного нерва и оценкой по шкале комы Глазго (R=0,52; p<0,005), но статистически значимые различия между группами при изолированной оценке зрительного нерва в зависимости от исхода отсутствуют.
При оценке поперечных размеров больших полушарий и боковых желудочков головного мозга у всех пациентов к 5-м суткам лечения в ОРИТ отмечена положительная динамика указанных показателей, при этом на 3-и сутки лечения выявлены статистически значимые различия по сравнению с данными при поступлении в стационар. Поперечные размеры больших полушарий в динамике уменьшались за счет регрессирования отека вещества головного мозга, в то время как размеры боковых желудочков увеличивались, причем динамика наиболее заметна в первые трое суток (табл. 2).
Таблица 2. Размеры больших полушарий и боковых желудочков головного мозга
| Структура головного мозга | 1-е сутки | 3-и сутки | 5-е сутки |
| Поперечный размер правого полушария, мм | 65,13±7,37 | 64,43±4,20а | 63,00±8,17 |
| Поперечный размер левого полушария, мм | 66,06±4,29 | 63,82 ±7,93а | 63,94±3,67 |
| Поперечный размер правого бокового желудочка, мм | 15,69±2,35 | 17,23±2,50а | 17,38±2,42 |
| Поперечный размер левого бокового желудочка, мм | 15,97±2,44 | 17,48±2,90а | 17,81±2,71 |
Статистически значимые различия размеров больших полушарий и боковых желудочков головного мозга в зависимости от исхода отсутствуют (рис. 2). Установлена сильная положительная корреляция между степенью тяжести кардиоваскулярной дисфункции на фоне течения сепсиса и индексом резистентности средней мозговой артерии (R=0,61; p<0,005) (рис. 3). Это свидетельствует о высокой диагностической ценности индекса резистентности и позволяет использовать его как косвенный признак снижения церебральной перфузии и прогрессирования ВЧГ на фоне вазоспазма. Аналогичная зависимость характерна и для показателей среднего артериального давления (R=0,81; p<0,005) (рис. 4).
Рис. 2. Размеры больших полушарий (а) и боковых желудочков (б) головного мозга в зависимости от исхода.
Рис. 3. Корреляционная зависимость между степенью тяжести кардиоваскулярной дисфункции по шкале pSOFA и индексом резистентности средней мозговой артерии.
Рис. 4. Корреляционная зависимость между индексом резистентности средней мозговой артерии и показателями среднего артериального давления.
Поскольку на выраженность вазоспазма также влияет системная гемодинамика, одной из задач исследования был поиск оптимальных значений среднего артериального давления у пациентов, нуждающихся в гемодинамической поддержке с целью улучшения церебральной перфузии и устранения ВЧГ. Установлено, что у группы пациентов с показателем индекса резистентности более 0,6 уровень среднего артериального давления составлял 77,00±4,65 мм рт.ст.
Для определения целевых показателей среднего артериального давления все пациенты, нуждавшиеся в гемодинамической поддержке, разделены на две группы. В 1-ю группу вошли дети с увеличением оксигенации паренхимы головного мозга менее 10% за двое суток, а во 2-ю группу — дети с увеличением оксигенации паренхимы головного мозга более 10% за двое суток, что свидетельствует об эффективности мероприятий интенсивной терапии.
На рис. 5 продемонстрировано, что при среднем артериальном давлении в диапазоне 55—75 мм рт.ст. имеет место более выраженное увеличение оксигенации паренхимы головного мозга; это свидетельствует о необходимости поддержания указанных целевых значений при проведении инфузии симпатомиметиков.
Рис. 5. Оптимальный уровень среднего артериального давления по данным церебральной оксиметрии у пациентов с внутричерепной гипертензией.
Обсуждение
Коррекция ВЧГ и оптимизация церебрального кровотока является одной из наиболее сложных задач интенсивной терапии у детей с тяжелой черепно-мозговой травмой и с тяжелыми инфекциями ЦНС.
В настоящее время в международных реферативных базах данных имеется достаточно публикаций, посвященных этой проблеме, в которых авторы отмечают, что «золотым стандартом» мониторинга эффективности лечения в данной ситуации является инвазивное измерение уровня ВЧД, однако это возможно только в условиях многопрофильного хирургического стационара и имеет ряд противопоказаний, в связи с чем особую актуальность приобретает неинвазивная оценка уровня ВЧД, особенно у детей [31].
Однако большинство неинвазивных методов измерения уровня ВЧД, несмотря на многочисленные преимущества, являются менее точными и позволяют судить о степени выраженности ВЧГ лишь при комплексной оценке клинико-лабораторных и инструментальных показателей, что особенно актуально в педиатрической практике в связи с наличием функциональных особенностей детского организма [32, 33].
Одним из ограничений неинвазивных методик является и оператор-зависимость, однако если оценка уровня ВЧД проводится в режиме реального времени непосредственно у постели пациента одним специалистом (лечащим врачом ОРИТ), этот недостаток методики может быть устранен [34].
Одним из параметров, который часто оценивают при проведении нейросонографии, является скорость кровотока по церебральным сосудам, однако в нашем исследовании установлено, что этот показатель не ассоциируется с величиной ВЧД и исходом заболевания, следовательно, он не должен рассматриваться как критерий эффективности проводимой терапии [35].
В то же время индекс резистентности является единственным показателем мозгового кровотока, позволяющим оценить степень тяжести имеющихся нарушений и необходимость коррекции гемодинамической поддержки с целью оптимизации церебрального перфузионного давления, что сопоставимо с данными других авторов. По мнению Ю.П. Васильевой и соавт. (2021), уровень вазоспазма является критическим при величине индекса резистентности более 0,8 [6].
В доступных источниках нам не удалось найти ни одной работы об оценке степени тяжести ВЧГ на основании данных нейросонографии. Однако по результатам проведенного нами исследования можно утверждать, что оценка размеров больших полушарий и боковых желудочков головного мозга именно в первые трое суток лечения в ОРИТ имеет существенное диагностическое значение, вероятнее всего, потому, что именно в это время проводится комплексная терапия, направленная на коррекцию ВЧГ, в том числе применение осмодиуретиков. При отсутствии эффекта от терапии в первые трое суток лечения в ОРИТ и положительной динамики по данным нейросонографии вероятность неблагоприятного исхода заболевания крайне высока.
Заслуживает обсуждения и то, что диаметр диска зрительного нерва не имеет существенных различий между группами в зависимости от исхода, что не позволяет использовать его как маркер степени тяжести ВЧГ и предиктор неблагоприятного исхода заболевания. Вероятнее всего, патологические изменения со стороны дисков зрительных нервов развиваются лишь на поздних стадиях заболевания, когда фатальный исход уже предрешен, а не в первые трое суток лечения в ОРИТ, когда мы оценивали этот параметр у наших пациентов [2].
Одним из наиболее дискуссионных вопросов остается определение оптимальной величины среднего давления для поддержания адекватной церебральной перфузии.
P.O. Grände и соавт. (1998) полагали, что избыточное церебральное перфузионное давление может быть не только неоправданным, но и опасным, что известно как концепция Лунда [36]. По мнению авторов данной концепции, необходимым является не просто увеличение перфузионного давления, а достижение целевых показателей, при которых оно не превышает 60 мм рт.ст. Артериальную гипертензию рассматривают как пусковой фактор вазогенного отека мозга из-за реализации феномена «роскошной перфузии» и избыточного гидростатического давления в сосудах мозга. Это полностью сопоставимо с рекомендациями Европейской ассоциации педиатрической и неонатальной интенсивной терапии. Авторы рекомендаций полагают, что у детей старше 12 лет целевое среднее артериальное давление должно составлять 65 мм рт.ст., за исключением пациентов, у которых уже изначально имеется артериальная гипертензия. При этом уровень артериального давления не является единственным целевым параметром, на который следует ориентироваться при лечении пациентов с нестабильной гемодинамикой, что особенно справедливо для пациентов с острой церебральной недостаточностью [37].
В то же время в рутинной клинической практике более широкое распространение получило мнение M.J. Rosner и соавт. (1995), которые считают минимально допустимой величину церебрального перфузионного давления около 70 мм рт.ст. у взрослых и не ограничивают верхний предел системного артериального давления [38]. Основанием для такого подхода служит гипотеза «вазоконстрикторного каскада», согласно которой повышение уровня системного артериального давления приводит к активации механизмов ауторегуляции, однако, по данным многих авторов, у пациентов с ВЧГ они функционируют не в полном объеме [10, 18].
В.К. Исраилова и соавт. (2015) продемонстрировали, что применение церебральной оксиметрии позволяет выявить расстройства мозгового кровотока при прогрессировании отека головного мозга и своевременно корректировать кардиотоническую терапию с целью поддержания адекватной церебральной перфузии, что подтверждено и в нашем исследовании. Установлено, что более выраженное увеличение оксигенации паренхимы головного мозга было характерным при поддержании среднего артериального давления в диапазоне 55—75 мм рт.ст. В то же время показатели оксигенации паренхимы головного мозга не имели существенных различий в зависимости от исхода, что свидетельствует о необходимости их сопоставления с данными других клинико-лабораторных и инструментальных исследований в динамике на фоне проводимой терапии [20].
Учитывая, что вазоспазм является одной из основных причин ухудшения церебрального кровотока, можно предположить, что агрессивная гемодинамическая поддержка с использованием высоких доз катехоламинов оказывает неблагоприятное влияние на исход заболевания, поэтому все мероприятия интенсивной терапии у детей с острой церебральной недостаточностью должны быть направлены на предотвращение не только системной гипоперфузии, но и вазоспазма церебральных сосудов [15, 18]. Поскольку уровень среднего артериального давления является одним из немногих параметров, которые можно контролировать у пациентов в критическом состоянии, в настоящее время имеется острая необходимость в проведении дальнейших мультицентровых исследований с целью поиска целевых показателей системного артериального давления у детей с ВЧГ.
Выводы
1. Наиболее информативным показателем, отражающим эффективность церебрального кровотока у детей с тяжелым течением инфекций центральной нервной системы, является индекс резистентности средней мозговой артерии.
2. Исследование размеров больших полушарий и боковых желудочков головного мозга с целью оценки эффективности мероприятий интенсивной терапии является наиболее целесообразным в первые трое суток лечения ребенка в отделении реанимации и интенсивной терапии.
3. Ширина диска зрительного нерва не ассоциируется с исходом тяжелых инфекций центральной нервной системы у детей, однако может использоваться для оценки степени выраженности внутричерепной гипертензии в динамике.
4. У детей с тяжелым течением инфекций центральной нервной системы, нуждающихся в гемодинамической поддержке, целевые показатели среднего артериального давления должны находиться в диапазоне 55—75 мм рт.ст.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.