Определяющее значение конституциональных интерферонов в онтогенезе человека и животных

Авторы:
  • А. П. Милованов
    ФГБНУ «НИИ морфологии человека», Москва, Россия
  • Т. В. Фокина
    ФГБНУ «НИИ морфологии человека», Москва, Россия
Журнал: Архив патологии. 2018;80(6): 68-72
Просмотрено: 1336 Скачано: 110

Прошло 60 лет с тех пор, когда в 1957 г. сотрудники Лондонского национального института вирусологии A. Isaacs и J. Lindermann [1] объяснили причину интерференции: после заражения слабым вирусом одного типа клетки становились невосприимчивыми к действию других, более опасных вирусов. Авторами выделен особый белок, прерывающий репликацию (размножение) вирусов и названный интерфероном (IFNś) (от англ. interfere — мешать). К настоящему времени быстро развивающееся учение об IFN стало самостоятельным разделом биологии и медицины — интерферонологией.

В соответствии с аминокислотной последовательностью, специфическими рецепторами и набором стимулирующих генов составлена текущая классификация IFN [2, 3], включающая тип I из IFNα с множеством рекомбинантных вариантов, IFNβ и 6 подтипов, включая IFN-tau; тип II — единственный представитель IFNγ и тип III — IFNλ с тремя подтипами. Если в международный медицинский поисковик PubMed ввести ключевое слово Interferon, то с 1980 г. обнаруживается около 120 000 источников, посвященных вирусиндуцированным и противоонкогенным IFN и применению их в практической медицине. В этом информационном потоке весьма скромное место занимают исследования так называемых физиологических, или конституциональных, IFN, не связанных с предварительным вирусным или онкогенным воздействием на клетки. Потенциально именно они играют определяющую роль в онтогенезе, включая эмбрио- и фетогенез, антенатальное, постнатальное и дальнейшее развитие человека. Однако в литературе представлены лишь публикации, в которых приведены фрагментарные сведения о конституциональных IFN в отдельных стадиях развития, органах и системах.

Цель обзора — представить обобщающую концепцию разной роли конституциональных IFN по стадиям онтогенеза человека и животных.

Исторические предпосылки и дефиниции

Первые 30 лет с момента открытия IFN были посвящены исключительно изучению механизмов вирусного воздействия на клетки и продукции ими антивирусных белков. Робкие попытки обозначить наличие IFN в неинфицированных плацентах мышей [4] подвергались резкой критике. Так, D. Barlow и соавт. [5] утверждали, что в нативных тканях эмбрионов мышей производство IFN отсутствует, но при инфицировании вирусами матерей они появляются. Однако идеи о возможности продукции IFN в неинфицированных клетках и тканях «пробивали себе дорогу». Выдающаяся роль в этом плане принадлежит итальянскому физиологу V. Bocci [6], который представил гипотезу о том, что в кишечнике и бронхоассоциированной ткани легких непрерывно производятся IFNγ и другие цитокины. В дальнейших исследованиях [7, 8] представлены убедительные данные о существовании природных регуляторных молекул IFN, которые реально влияют на регуляцию клеточного роста, дифференцировку и другие аспекты физиологии клеток. Постепенно сформировалось понятие «конституциональные, или физиологические, природные, эндогенные, базальные IFN», в основном I и ΙΙ типов; они продуцируются в небольших количествах во многих клетках организма при достоверном отсутствии вирусного или онкогенного воздействия. Дальнейшее изложение касается обнаружения конституциональных IFN на стадиях онтогенеза.

Роль интерферонов на стадии бластоцисты и имплантации

Долгое время не было данных о роли IFN на ранних стадиях развития. Только в 1983 г. F. Bazer, N. First [9] выявили белок с массой 18 kDa у овец с максимальной концентрацией с 1-й по 3-ю неделю беременности. В дальнейшем уточнено, что он относится к IFN Ι типа и был обозначен как IFN-tau. Оказалось, что он синтезируется трофоэктодермой — поверхностным клеточным слоем бластоцисты. IFN-tau признан главным сигнальным белком для установления беременности у копытных животных (овцы, козы, крупный рогатый скот). У человека этот IFN и его ген отсутствуют [10].

На стадии имплантации у мышей и человека важную роль играет IFN ΙΙ типа IFNγ, относящийся к провоспалительным цитокинам. В обзоре S. Murphu и соавт. [11] показано, что основными продуцентами этого IFN являются маточные клетки-киллеры, которые участвуют в подготовке эндометрия в позднесекреторной фазе цикла и резко активизируются в начале беременности, участвуя в становлении врожденного иммунитета. В последние годы IFNγ интенсивно изучается в плане инициирования эндометрия, участия в ремоделировании кровеносных сосудов. Кроме его существенной роли в успешной беременности, активно обсуждаются нарушения синтеза этого интерферона при осложнениях, таких как снижение массы плода и преэклампсия.

Материнские и плацентарные интерфероны

В отечественной литературе широко используется понятие репродуктивной системы, которая объединяет все органы, включающиеся в течение физиологической беременности: материнский организм → плацента → эмбрион → плод → новорожденный. Возвращаясь к проблеме конституциональных IFN, следует отметить малый объем знаний о состоянии материнского организма. Считается, что в крови небеременных женщин и матерей содержится небольшое количество (или совсем нет) IFNα [12]. Других подобных данных не обнаружено. Значительно больше информации оказалось о промежуточном органе — плаценте.

Одно из первых таких исследований осуществила французская группа во главе с P. Duc-Goiran [13]. С помощью электрофореза в полиакриламидном геле плацентарной крови, взятой между 37-й и 40-й неделей нормальной беременности, обнаружены IFN I типа (IFNα и IFNβ) с молекулярной массой от 15 до 80 kDa. Авторы подчеркивали, что эти конституциональные IFN играют важную роль в развитии плода. В дальнейшем при использовании иммуногистохимических методов на парафиновых срезах удалось определить клетки-продуценты IFN. По данным A. Howatson и соавт. [14], иммуноэкспрессия IFNɑ обнаружена в покровном эпителии — синцитиотрофобласте ворсин. Такое же иммунораспределение IFNα и чуть слабее IFNβ выявили другие авторы [15—17]. По их данным, максимальная иммуноэкспрессия IFNα фиксировалась в I триместре и заметно уменьшалась в конце беременности.

Особый интерес представило исследование группы T. Fink и соавт. [18]; из экстракта ворсин плаценты человека были выделены три новых варианта IFNα; первый характеризовался в сравнении с IFNɑ замещением аминокислоты аргинина Cys99Arg на аминокислоту 10 с С-концевой делецией. Это привело к серьезному снижению противовирусного и антипролиферативного потенциала. Второй вариант отличался заменой Glu32Tyr и таким же уменьшением противовирусных и антипролиферативных свойств. В третьем варианте произошло замещение Ser25Pro в N-концевой части и две замены в С-концевой части белка — Arg126Gly и Ala140Gly. Все три варианта объединены в особый плацентарный прототип IFNα13, который, несомненно, участвовал в физиологических взаимоотношениях матери и плода.

Следовательно, получена доказательная база о синтезируемых плацентой человека IFN, в том числе нового подтипа IFNα13, которые считаются конституциональными, поскольку возникают при физиологической беременности. Вероятно, следует признать специфику плацентарных IFN, не учитываемых пока в классификациях этого обширного семейства.

Эмбриональные и плодные интерфероны

Следующим важным шагом в признании конституциональных IFN стало их обнаружение у эмбрионов, плодов мышей и человека. Подобные публикации появились в 80—90-е годы прошлого века одновременно в разных странах. Отечественная группа вирусологов во главе с В.В. Малиновской [19, 20] провела фундаментальные исследования особенностей онтогенеза IFN у мышей. Клетки плодов и новорожденных мышей продуцировали незрелый IFN (нIFN), который отличался по физико-химическим свойствам (молекулярная масса 45 kDa) от взрослого типа (вIFN), содержавшего две субъединицы соответственно 32—45 и 25—30 kDa у половозрелых животных. По-видимому, различным вариантам мышиных IFN присущи специфические, в том числе обусловленные гестационным возрастом, физиологические функции, направленные на регуляцию клеточной дифференцировки. Эти данные обобщены в двух последующих обзорах В.В. Малиновской [21, 22].

Близкие результаты и дальнейшая детализация IFN представлены при исследовании на других животных — сирийских хомячках в работе J. Greene, P. Tso [23]. Они исследовали in vitro клетки от 9- и 13-дневных плодов и получили продукцию IFN разных свойств. Ранний, или эмбриональный, IFN имел молекулярную массу 26 kDa, а 13-дневный — 21 kDa. Первый (эмбриональный) тормозил пролиферацию эмбриональных клеток, в частности лишь незначительно влиял на дифференцировку эмбриональных преадипоцитов в зрелые жировые клетки. Второй вариант не влиял на пролиферацию эмбриональных клеток либо сдерживал дифференцировку преадипоцитов. Кроме того, установлено, что у 9-дневных эмбрионов количество клеток-продуцентов IFNα было в 10—12 раз больше, чем у 13-дневных плодов.

Согласно данным P. Duc-Goiran и соавт. [24], в эмбриональные сроки у мышей выявлены максимальные молекулярные массы IFNα порядка 40—70 kDa, в то время как ближе к рождению эти показатели уменьшались до 12—22 kDa. У плодов и новорожденных мышей IFNα чаще обнаруживался в разных типах эпителия (кожа, эпендима желудочков мозга, кишечник).

Более интересна представленная информация о продукции IFN у плодов человека. В работе N. Khan и соавт. [25] изучены материалы медицинских абортов и аутопсий с 12—25-недельных плодов без признаков бактериально-вирусных инфекций. Оказалось, что продукция IFNα с помощью иммуногистохимического метода подтверждена лишь на 9-й неделе гестации в макрофагах печени (клетки Купфера), а позднее — в коре надпочечников, хориальном сплетении мозга. Авторы подчеркивают, что существует конституциональное (базальное) производство IFN в макрофагах различных органов плода.

В другом исследовании [26] использованы антитела к рецептору I класса IFN (IFNαR3) у плодов человека с 8-й по 20-ю неделю. Он обнаружен в печени, поперечнополосатых мышцах, эпидермисе кожи, почечных канальцах и в разных видах эпителия (бронхи, кишечник и поджелудочная железа). Это подтверждает продукцию IFN в этих клетках.

Интерфероны у новорожденных и младенцев

В настоящее время доминирует представление о том, что способность к продукции IFNɑ/β снижена у новорожденных в сравнении с эмбриональным периодом и взрослыми лицами. Так, в системе клеток новорожденных мышей частично сохранялся незрелый IFNɑ, свойственный эмбрионам [19, 20] и отличавшийся от аналогичного IFN взрослых мышей. В сумме уровень IFN снижен у новорожденных особей, что позволило говорить о наличии возрастной регуляции интерфероногенеза [21, 22]. Согласно обзору Л.И. Королевой [27], показатели состояния семейства IFN новорожденного ребенка зависят не только от вирусно-бактериальных причин, но и многих других особенностей течения беременности, что объясняет противоречивый характер соответствующих данных.

Среди многих биологических объектов перспективным представляется изучение мононуклеарных клеток пуповинной крови с их последующим культивированием [28]. Эти авторы с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) определили концентрацию IFNα в крови пуповины и периферической крови у 2-, 6- и 18-месячных детей в сравнении со взрослыми женщинами-донорами. Оказалось, что у новорожденных продукция IFN возросла достаточно быстро уже ко 2-му месяцу жизни, но на протяжении последующих 18 мес оставалась ниже, чем у взрослых. Если уровень IFNα составил в крови доноров 118,93±30,8 пг/мл, то в мононуклеарах пуповинной крови новорожденных всего 6,35±1,37 пг/мл, ко 2-му месяцу — 44,40±7,7 пг/мл, к 6-му месяцу — 43,27±12,3 пг/мл и к18-му месяцу — только 58,33±23,7 пг/мл.

Таким образом, представленные результаты подтверждают незрелость иммунной системы новорожденных и младенцев, в том числе и в отношении семейства IFN, что имеет прямое отношение к восприимчивости к инфекциям в данном возрасте.

Интерфероны во взрослом организме

Принципиальное значение для доказательства концепции онтогенеза конституциональных IFN имеет их обнаружение и распределение у взрослых мышей и здоровых людей. Так, по данным бельгийских ученых V. van Pesch, T. Michiels [29], из неинфицированной культуры клеток взрослой мыши выделены три неспецифических гена, экспрессирующих IFNα. Два из них соответствовали псевдогенам, и их транскрипты обнаружены в тимусе, селезенке, почках и спинном мозге в низких концентрациях. Третий ген — мышиный IFNα обладал необычными свойствами. Во-первых, он выявлялся без участия интерферонрегулирующего фактора (IFNR7), во-вторых, содержал два сайта N-гликозилирования в отличие от других подтипов мышиных IFN.

В отдельных публикациях представлена информация о наличии конституциональных IFN в органах умерших людей. По данным французских вирусологов M. Tovey и соавт. [30], обследованы органы лиц, умерших в результате неудачной трансплантации, и кровь здоровых доноров. Методами РНК-гибридизации IFNα1 и IFNα2 обнаружены в селезенке, почках, печени и лейкоцитах периферической крови. Однако IFNβ там отсутствовал, а IFNγ выявлен лишь в одном образце ткани селезенки. Количественная оценка материала показала, что относительно большое число клеток, продуцирующих IFNα1, отмечено только в селезенке, в остальных органах их было очень мало (≤0,03 транскрипта на 1 клетку). Кроме того, обнаружен особый набор генов для продукции конституциональных IFN, он отличался от набора включающих генов при вирусном воздействии.

Объемную работу по изучению распределения иммуноэкспрессии IFNα в нормальных тканях человека осуществила группа британских ученых [31]. Они исследовали 36 различных органов, используя операционные биопсии и аутопсии умерших без признаков вирусно-бактериальных и онкологических заболеваний. В большинстве органов были обнаружены тканевые гистиоциты, иммуноположительные к IFNα (клетки Купфера, альвеолярные макрофаги, клетки сосудистого сплетения оболочек мозга, макрофаги лимфатических узлов, фолликулярные клетки щитовидной железы), а также эндокринные клетки гипофиза и надпочечников. Исключением стали лишь клетки головного мозга. Присутствие IFNα в органных макрофагах наглядно свидетельствует о системном характере распространения конституциональных IFN. Подтверждаются данные V. Bocci [32] о том, что продукция эндогенных цитокинов и IFN преобладает в тех органах, которые прямо или косвенно контактируют с внешней средой либо с латентным бактериальным микроокружением: это лимфоидная ткань, ассоциированная с бронхиолами легких, кожей, протоками и кишечником.

Как интерферонпродуцирующие клетки соотносятся или взаимодействуют с влиянием более опасной вирусно-бактериальной инфекции?

В 2006 г. японские исследователи A. Takaoka, H. Yanai [33] представили гипотезу о том, что конституциональную слабую сигнализацию IFNɑ/β можно образно сравнить с двигателем гоночного автомобиля, предназначенного для быстрого ускорения. Наличие небольшого количества базовых клеток-продуцентов конституциональных IFN соответствует этой роли и обеспечивает их гиперфункцию для аварийной ликвидации опасных вирусов. В дальнейшем австралийские и сингапурские ученые [34] представили более полное описание молекулярных событий, происходящих в клетках, дающих слабую концентрацию конституциональных IFN и названных аутокринной грунтовкой (priming) клеток. Другие клетки без присутствия небольших концентраций IFN I типа способны лишь на первичные, но ослабленные ответы. При условии интерфероновой грунтовки базовые клетки сразу осуществляют гиперпродукцию ряда цитокинов (IL-6, IL-10 и M-CSF), а также IFNα/β, IFNγ. Они используют единый, уже освоенный путь транскрипции в цитоплазме клеток STAT1, который направлен на противовирусную активность.

Заключение

Особенности онтогенеза интерферонов

Представленных данных достаточно для обоснования обобщающей концепции специфической роли IFN на разных стадиях онтогенеза человека и животных. Несомненным фактом является значительная продукция особых IFN с молекулярной массой около 45 kDa у эмбрионов мышей [20, 21] и 26 kDa у эмбрионов сирийских хомячков [23], в то время как у взрослых особей значение массы было достоверно ниже. По мнению T. Chard и соавт. [12], органы плода человека, плацента и оболочки «пронизаны» IFNα. Первые интерпретации этого феномена касались ранней противовирусной защиты, т. е. традиционной оценки роли IFN. Если сопоставить максимальные концентрации необычных по составу IFNα/β со временем появления закладок и дальнейшего развития основных органов эмбрионов, то становится очевидным участие этих IFN в гистогенезе, т. е. в дифференцировке клеток и тканей. В этом же ключе следует рассматривать интенсивную продукцию IFNα/β в синцитиотрофобласте ворсин плаценты. Одновременно IFNγ участвует в становлении врожденного иммунитета и других важных функций маточно-плацентарной области.

В позднем фетальном периоде и у новорожденных интерфероногенез ослабевает и постепенно переходит на взрослые типы IFNα/β. Начало нового умеренного подъема концентрации этих IFN отмечено только ко 2-му году жизни ребенка, но он не достигает взрослого уровня. Представленные иммуногистохимические доказательства в разных органах взрослых людей убеждают в наличии разветвленной сети клеток, в основном макрофагов, продуцирующих в небольшом количестве конституциональные IFN. Они необходимы как подготовительная реакция клеток для быстрого и адекватного по объему ответа на вирусную инфекцию. Вероятно, эта важная функция IFN постепенно ослабевает в старости, что, по мнению V. Bocci [32], способствует более частному возникновению опухолей и аутоиммунных заболеваний в пожилом возрасте.

Таким образом, конституциональные IFN играют важную, специальную роль в зависимости от стадии онтогенеза: максимальную в эмбрио- и фетогенезе человека и животных и фоновую или упреждающую у взрослых особей для полноценной их продукции клетками при вирусном или онкогенном поражении. К сожалению, основные публикации по онтогенезу системы IFN выполнены в 80—90-е годы прошлого века, в последнее время их число уменьшилось. Необходимо увеличить их количество и качество, поскольку конституциональная интерферонология имеет фундаментальное значение для многих отраслей медицины.

Участие авторов:

Композиция и дизайн — А.П.М., Т.В.Ф.

Сбор и обработка литературы — Т.В.Ф.

Написание текста и редактирование — А.П.М.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Милованов Андрей Петрович – д-р мед. наук, проф., гл. науч. сотр. лаб. патологии репродукции; e- mail: a_p_milovanov@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-8804-0258

Список литературы:

  1. Isaacs A, Lindermann J. Virus interference. I. The interferon. Proc R Soc Lon B Biol Sci. 1957;147(927):258-267.
  2. Kontsek P, Karayianni-Vasconcelos G, Kontserova E. The human interferon system. Acta Virol. 2003;47(4):201-215.
  3. Bandurska K, Krol I, Myga-Nowak M. Interferons: between structure and function. Postepy Hig Med Dosw (Online). 2014;68:428-440. https://doi.org/10.5604/17322693.1101229
  4. Fowler AK, Reed CD, Giron DJ. Identification of an interferon in murine placentas. Nature. 1980;286(5770):266-267.
  5. Barlow DP, Randle BJ, Burke DC. Interferon synthesis in the early post- implantation mouse embryo. Differentiation. 1984;27(3):229-235.
  6. Bocci V. Is interferon produced in physiologic conditions? Med Hypotheses. 1980;6(7):735-745.
  7. Romeo G, Fiorucci G, Rossi GB. Interferons in cell growth and development. Trends Genet. 1989;5(1):19-24.
  8. Hertzog PJ, Hwang SY, Kola I. Role of interferons in the regulation of cell proliferation. Mol Reprod Develop. 1994;39(2):226-232.
  9. Bazer FW, First NL. Pregnancy and parturition. J Anim Sci. 1983;57(Suppl.2): 425-460.
  10. Roberts RM, Chen Y, Ezashi T, Walker AM. Interferons and maternal — conceptus dialog in mammals. Semin Cell Dev Biol. 2008;19(2):170-177. https://doi.org/10.1016/j.semcdb.2007.10.007
  11. Murphy SP, Tayade C, Ashkar AA, Hatta K, Zhang J. Interferon gamma in successful pregnancies. Biol Reprod. 2009;80(5):848-859. https://doi.org/10.1095/biolreprod.108.073353
  12. Chard T, Craig PH, Menabawey M, Lee C. Alpha interferon in human pregnancy. Br J Obstet Gynaecol. 1986;93(11):1145-1149.
  13. Duc-Goiran P, Robert-Galliot B, Lopez J, Chany C. Unusual apparently constitutive interferons and antagonists in human placental blood. Proc Natl Acad Sci USA. 1985;82(15):5010-5014.
  14. Howatson AG, Farquharson M, Meager A, McNicol AM, Foulis AK. Localization of alpha-interferon in the human feto-placental unit. J Endocrinol. 1988;119(3):531-534.
  15. Bulmer JN, Morrison L, Johnson PM, Meager A. Immunohistochemical localization of interferons in human placental tissues in normal, ectopic pregnancy. Am J Reprod Immunol. 1990;22(3):109-116.
  16. Whaley AE, Meka CS, Harbison LA, Hunt JS, Imakawa K. Identification and cellular localization of unigue interferon mRNA from human placenta. J Biol Chem. 1994;269(14):10864-10868.
  17. Paulesu L, Romagnoli R, Fortino V, Cintorino M, Bischof P. Distribution of type- I interferon - receptors in human first trimester and term placental tissues. Am J Reprod Immunol. 1997;37(6):443-448.
  18. Fink T, Zachar V, Ebbessen P. Biological characterization of three novel variants of IFN- alpha13 produced by human placental trophoblast. Placenta. 2001;22(8):673-680.
  19. Малиновская В.В., Покидышева Л.Н., Балакирева Н.Н. Интерфероны, продуцируемые клетками новорожденных животных. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1981;92(10):460-462.
  20. Малиновская В.В., Ананенко А.А., Спектор Е.Б., Политова Л.Н. Роль сывороточных факторов в регуляции интерфероногенеза. Вопросы вирусологии. 1983;6:681-684.
  21. Малиновская В.В. Особенности системы интерферона в онтогенезе. В кн.: Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. М.: Медицина; 1996;117-135.
  22. Малиновская В.В. Возрастные особенности системы интерферона. В кн.: Интерферону — 50 лет. М. 2007;50-66.
  23. Greene JJ, Tso PO. Preferential modulation of embryonal cell proliferation and differentiation by embryonic interferon. Exp Cell Res. 1986;167(2):400-406.
  24. Duc-Goiran P, Robert D, Navarro S, Civas A, Cerutti I, Rudant C, Maury M, Condamine H, Doly J. Developmental control of IFN-alpha expression in murine embryos. Exp Cell Res. 1994;214(2):570-583.
  25. Khan NU, Gibson A, Foulis AK. The distribution of immunoreactive interferon-alpha human foetal and infant tissues. Immunology. 1990;71(2):230-235.
  26. Navarro S, Colamonici OR, Liombart-Bosch A. Immunohistochemical detection of the type I interferon receptor in human fetal, adult tissues. Mod Pathol. 1996;9(2):150-156.
  27. Королева Л.И. О системе интерферона, ее формировании в раннем онтогенезе человека. Журнал акушерства и женских болезней. 2010;59(6):35-44.
  28. Vosters O, Lombard C, Andre F, Sana G, Sokal EM, Smets F. The interferon-alpha and interleukin-10 responses in neonates differ from adults. Clin Exp Immunol. 2010;162(3):494-499. https://doi.org/10.1111/j.1365-2249.2010.04267.x
  29. Van Pesch V, Michiels T. Characterization of interferon-alpha 13, a novel constitutive murine interferon-alpha subtype. J Biol Chem. 2003;278(47):46321-46328.
  30. Tovey MG, Streuli M, Gresser I, Gugenheim J, Blanchard B, Guymarho J, Vignaux F, Gigou M. Interferon messenger RNA is produced constitutively in the organs of normal individuals. Proc Natl Acad Sci USA. 1987;84(14):5038-5042.
  31. Khan NU, Pulford KA, Farquharson MA, Howatson A, Stewart C, Jackson R, McNicol AM, Foulis AK. The distribution of immunoreactive interferon-alpha in normal human tissues. Immunology. 1989;66(2):201-206.
  32. Bocci V. Roles of interferon produced in physiological conditions. Immunology. 1988;64:1-9.
  33. Takaoka A, Yanai H. Interferon signaling network in innate defence. Cell Microbiol. 2006;8(6):907-922.
  34. Gough DJ, Messina NL, Hii L, Gould JA, Sabapathy K, Robertson AP, Trapani JA, Levy DE, Hertzog PJ, Clarke CJ, Johnstone RW. Functional crosstalk between type I and II interferon. PLoS Biol. 2010;8(4):e1000361. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.1000361