Аденосаркома (АС), или мюллерова аденосаркома — смешанная опухоль, представленная доброкачественным эпителиальным и злокачественным мезенхимальным компонентом [1, 2]. АС — редкая опухоль, она составляет около 1% всех злокачественных новообразований генитального тракта и 3—9% сарком матки [3—6]. Наиболее часто опухоль развивается в пери- и постменопаузе, возраст более половины пациенток составляет 40—65 лет, однако описаны случаи развития АС в широком возрастном диапазоне от 10 до 93 лет [5, 7—9].
Наиболее частая локализация АС — тело матки, вторая по распространенности — шейка матки. Описаны АС яичника, влагалища, маточных труб, брюшины и сальника [10]. По-видимому, большинство случаев АС внематочной локализации связано с эндометриозом. Однако известно, что в очагах эндометриоза карциномы развиваются значительно чаще, чем саркомы [5, 11]. Описано развитие АС в миометрии в очаге аденомиоза или в аденомиоме [12, 13]. Другим установленным фактором риска развития АС является прием тамоксифена или других эстроген-модулирующих препаратов. Частота развития опухолей матки у пациенток, получавших такие препараты для лечения рака молочной железы, достигает 2,5%, однако доля сарком, в частности АС, среди данных неоплазий очень невелика [5, 14].
Типичные клинические проявления АС — аномальные вагинальные кровотечения и/или тазовые боли; многие случаи протекают бессимптомно.
Макроскопически АС матки, как правило, представлена мягкими полиповидными дольчатыми массами на разрезе с щелями и кистами. Обычно опухоль исходит из эндометрия, но может развиваться в эндоцервиксе или миометрии. Размеры варьируют от 1 до 17 см, средний диаметр 5 см. Опухоль может полностью выполнять полость матки и пролабировать через внутренний зев. Нередки кровоизлияния и очаги некроза [5, 15, 16].
Микроскопически наблюдается сочетание доброкачественного эпителиального компонента и злокачественного мезенхимального. Железы могут быть округлыми или щелевидными, формирующими структуры, напоминающие филлоидную опухоль молочной железы. Эпителий чаще эндометриоидного типа, однако могут встречаться любые другие варианты мюллерова эпителия: муцинозный, мерцательный, многослойный плоский. Иногда в эпителиальном компоненте может наблюдаться клеточная атипия [2]. Стромальный компонент представлен веретеновидными и/или округлыми клетками, формирующими вокруг желез скопления — камбиальный слой. Клетки камбиального слоя характеризуются клеточной атипией разной степени и повышенной митотической активностью. Согласно критериям ВОЗ, для диагноза АС достаточно наличие в стромальном компоненте 1—2 митозов в 10 полях зрения при большом увеличении [1]. Однако степень митотической активности может быть разной. Описаны наблюдения, где степень митотической активности достигала 9 на 10 полей зрения [17]. В то же время диагноз АС может быть поставлен на основании наличия характерной микроскопической картины с камбиальным слоем при минимальной пролиферативной активности. В большинстве АС мезенхимальный компонент представлен саркомой низкой степени злокачественности, обычно напоминающей эндометриальную стромальную саркому (ЭСС). В 10—25% АС определяются гетерологичные элементы — рабдомиобласты, элементы полового тяжа, хордо- и липосаркомы, гладкомышечные клетки [5, 15, 16].
Важным диагностическим и прогностическим признаком является наличие чрезмерного саркоматозного роста (sarcomatous overgrowth), который диагностируется при наличии в опухоли саркомы высокой степени злокачественности без эпителиального компонента на площади более 25%. Такой характер роста, по данным разных авторов, встречается в 8—54% случаев [1, 9, 18]. Разброс показателей свидетельствует о недостаточности четких критериев саркоматозного роста и субъективной оценке такого признака. Микроскопически участки саркоматозного роста представлены крупными анапластическими стромальными клетками, напоминающими недифференцированную/high grade саркому.
Инвазию АС в миометрий описывают в 16—74% случаев; частота сосудистой инвазии составляет 9—16% [5, 19].
Иммуногистохимических маркеров, патогномоничных для АС, не существует. Чаще всего опухоль позитивна на CD10, WT1 и виментин [9, 20]. Индекс Ki-67 обычно менее 5%, но в перигландулярном камбиальном слое может достигать 20%. Значительно повышен индекс пролиферации в участках саркоматозного роста. В АС матки определяются рецепторы прогестерона и эстрогена, однако, по данным разных авторов, частота их выявления колеблется в широких пределах от 15 до 95%. В участках саркоматозного роста отмечены потеря экспрессии CD10, рецепторов эстрогена и прогестерона и появление экспрессии p53 [20, 21].
Факторами, влияющими на прогноз, являются стадия, размер опухоли, инвазия в миометрий, сосудистая инвазия, некрозы, клеточная атипия, количество митозов, наличие гетерологичных элементов. Наиболее прогностически неблагоприятные признаки — саркоматозный рост и инвазия в миометрий [5, 22].
При диагностировании АС наболее распространенным объемом оперативного вмешательства является гистерэктомия с двусторонней сальпингоофорэктомией. Проведение химиотерапии рекомендуется при наличии саркоматозного роста, инвазии опухоли в миометрий или сосудистой инвазии. Данные об эффективности лучевой терапии противоречивы в первую очередь в связи с небольшим числом наблюдений [5, 15, 19]. Органосохраняющие операции возможны у женщин репродуктивного возраста, желающих сохранить фертильность, при отсутствии инвазии в миометрий и чрезмерного саркоматозного роста. Клиническое наблюдение за такими пациентками должно быть максимально тщательным [18, 23].
Представляем 5 наблюдений АС у пациенток, проходивших лечение в МОНИИАГ в 2016—2018 гг.
У всех пациенток диагностирована АС матки с характерными макроскопическими и гистологическими признаками, однако каждое из представленных наблюдений имело свои особенности и сложности в клинической и морфологической диагностике. Клинические данные указаны в табл. 1.
Таблица 1. Клиническая характеристика пациенток с АС
| Клинические данные | Наблюдение | ||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | |
| Возраст, лет | 46 | 51 | 58 | 76 | 67 |
| Анамнез | Беременностей 2, роды 1, аборт 1 | Беременностей 3, роды 1, аборты 2 | Беременностей 4, роды 2, аборты 2 | Беременностей 5, роды 2, аборты 3 | Беременности 2, роды 1, аборт 1; надвлагалищная ампутация матки по поводу лейомиомы 12 лет назад; полипэктомия, затем экстирпация культи шейки матки по поводу стромального полипа шейки матки 4 года назад |
| Цикл | 24-й день цикла | Пременопауза | Менопауза 10 лет | Менопауза 20 лет | Хирургическая менопауза 14 лет |
| Жалобы | Кровянистые выделения из половых путей | Дискомфорт во влагалище | Кровянистые выделения из половых путей | Кровянистые выделения из половых путей | Выделения из половых путей желтого цвета |
| Результаты УЗИ | Гиперплазия эндометрия, киста эндоцервикса | Образование размером 50×16мм, исходящее из области внутреннего зева и пролабирующее в цервикальный канал | Округлое образование в полости матки размером 28×22×23 мм, исходящее из боковой стенки, с кистозными включениями | Гиперплазия эндометрия, рождающийся субмукозный узел | Объемное образование 78×61×85 мм в области купола влагалища с ровными четкими контурами, без признаков инвазивного роста |
| Локализация | Цервикальный канал | Внутренний зев и цервикальный канал | Тело матки | Тело матки и цервикальный канал | Малый таз |
| Клинический диагноз | Полип цервикального канала, полип эндометрия | Полип цервикального канала | Полип эндометрия | Рождающийся субмукозный узел | Объемное образование культи влагалища |
| Операция | Раздельное диагностическое выскабливание, полипэктомия | Раздельное диагностическое выскабливание, полипэктомия, через 2 мес лапароскопическая пангистерэктомия | Робот-ассистированная лапароскопическая пангистерэктомия | Экстирпация матки с маточными трубами | Удаление образования малого таза |
Возраст пациенток составил 46—76 лет, у 3 из них отмечена постменопауза, у 2 — пременопауза. Жалобы пациенток были типичными: кровянистые выделения из половых путей, ощущение дискомфорта во влагалище. При УЗИ характерные для АС полиповидные образования были выявлены лишь в двух случаях; в 1 случае опухоль была расценена как рождающийся субмукозный узел больших размеров и в 1 — как киста эндоцервикса. У пациентки с надвлагалищной ампутацией матки в анамнезе при УЗИ определялось объемное образование диаметром до 8,5 см в области купола влагалища. Трем пациенткам была выполнена экстирпация матки с придатками или с маточными трубами; у пациентки с надвлагалищной ампутацией в анамнезе удалено образование малого таза. В 1 наблюдении объем операции был ограничен полипэктомией.
Макроскопически опухоли тела и шейки матки имели типичный полиповидный характер роста, диаметр их составил 3—14 см (табл. 2). У одной из пациенток (наблюдение 4) множественные полиповидные образования выполняли полость тела и истмической части, пролабировали в цервикальный канал и наружный зев.
При гистологическом исследовании во всех случаях отмечены узнаваемый при малом увеличении характер роста АС, типичная микроархитектура опухоли с папиллярными, полиповидными стромальными выростами, пролабирующими в кистозно-расширенные пространства, филлоидными структурами, со значительным преобладанием стромального компонента над эпителиальным (см. табл. 2, рис. 1, а—г). Опухолевая строма в трех наблюдениях была представлена ЭСС низкой степени злокачественности (рис. 2, а—е), в двух наблюдениях — фибросаркомой (рис. 2, з). Характерный признак мюллеровой аденосаркомы — перигландулярная клеточность мезенхимального компонента, так называемый камбиальный слой, не всегда был отчетливо выражен. Во всех наблюдениях митотическая активность была низкой — 1—2 митоза на 10 полей зрения. Участки саркоматозного роста отмечены у одной пациентки (наблюдение 2). У другой пациентки (наблюдение 3) отметили очаговый идиопатический децидуаподобный метаморфоз стромального компонента (рис.2, ж).
Таблица 2. Морфологическая характеристика АС
| Показатель | Наблюдение | ||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | |
| Материал для исследования | Полип и соскоб эндоцервикса, соскоб эндометрия | Полип и соскоб эндоцервикса, соскоб эндометрия; матка с придатками | Матка с придатками | Матка с трубами | Образование малого таза |
| Макроскопические особенности | Множественные фрагменты эластичной серо-розовой ткани в обеих порциях соскоба | Крупное полиповидное образование в соскобе эндоцервикса, на разрезах с кистами в поверхностных отделах | Полиповидное образование в дне матки | Полиповидные разрастания опухолевой ткани в полости матки и в миометрии, в цервикальном канале в виде узла пролабирующего в наружный зев, со слизистыми кистами на разрезе | Множественные плотные серые фрагменты дольчатого вида с желтыми и бурыми участками |
| Размер, см | 3,5×3×3 | 6×3×2,5 | 3 | 4—14 | 17×17×2 |
| ГИСТОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ: | |||||
| Стромальный компонент: | |||||
| Тип | ЭСС low grade | ЭСС low grade | ЭСС low grade | Фибросаркома | Фибросаркома |
| Особенности | — | Чрезмерный саркоматозный рост в опухоли | Очаговая децидуаподобная трансформация | — | Расстройства кровообращения, очаги некроза и распада, лимфоклеточная инфильтрация |
| Камбиальный слой | Хорошо выражен | Не выражен | Хорошо выражен | Не выражен | Не выражен |
| Митозы | Единичные | Единичные | Нет | Единичные | 1-2 в 10 полях зрения |
| ИГХ | Ki-67- CD10- SMA+ очаговая ER + слабая PR+ | Ki-67+единичные клетки CD10 +очаговая SMA+ Desmin+ ER умеренной степени интенсивности в ½ стромальных клеток PR+ | Ki-67+ единичные клетки CD10+ SMA+ Desmin+ ER- PR+ | Нет данных | Ki-67+ единичные клетки CD10- SMA- Desmin- ER слабо+очаговая PR слабо+очаговая |
| Эпителиальный компонент: | |||||
| Тип | Мерцательный, эндоцервикальный, метапластический плоский, многослойный плоский | Эндометриоидный, мерцательный, эндоцервикальный | Эндометриоидный, эндоцервикальный, метапластический плоский | Эндометриоидный, эндоцервикальный, метапластический плоский | Метапластический плоский и многослойный плоский |
| ИГХ | ER+ PR+ | ER+ PR+ | ER+ PR- | Нет данных | ER- PR- |
| Инвазивный рост | Неизвестно | Нет: в зоне полипэктомии дефект эндоцервикса с эпителизацией | Очаги начальной инвазии в миометрий (менее 1/2 толщины) | Распространенный, в теле и шейке | Нет данных |
| Стадия по FIGO | — | IA | IB | IC | — |
| Послеоперационный период | Неизвестно | Наблюдение | Лучевая терапия 1,5 мес | Через 2 года после экстирпации: жалобы на чувство инородного тела во влагалище, из половой щели исходит образование 6 см — грануляционный полип влагалища(?), рецидив в культе влагалища(?) | Неизвестно |
Рис. 1. Микроархитектура аденосаркомы.
а—г — типичный характер роста аденосаркомы: опухоль формирует папиллярные, полиповидные стромальные выросты, пролабирующие в кистозно-расширенные пространства, стромальный компонент значительно преобладает над железистым; д—з — эпителиальный компонент аденосаркомы — эпителий мюллерова типа: д — эндометриоидный; е — эндоцервикальный; ж — мерцательный; з — метапластический плоский. Окраска гематоксилином и эозином; а—г — ×25, д, е — ×200, ж — ×400, з — ×100.
Рис. 2. Стромальный компонент аденосаркомы.
а—ж — эндометриальная стромальная саркома низкой степени злокачественности, з — фибросаркома; а — характерный для эндометриальной стромальной саркомы артериолярный компонент, ×400; б — неотчетливо выраженный камбиальный перигландулярный слой, ×100; в — позитивная реакция на CD10, ×100; г — фибробластоподобная строма с гладкомышечной дифференцировкой, позитивная реакция с SMA, ×50; д — экспрессия рецепторов эстрогена, ×200; е — экспрессия рецепторов прогестерона, × 200; ж — идиопатический децидуаподобный метаморфоз стромального компонента ×100; з — фибросаркома с низкой митотической активностью, ×200. а, б, ж, з — окраска гематоксилином и эозином, в—е — иммуногистохимическая реакция.
Доброкачественный эпителиальный компонент аденосаркомы и тела, и шейки матки формировал эпителий мюллерова типа — эндометриоидный, эндоцервикальный, мерцательный, метапластический и многослойный плоский (рис. 1, д—з). У одной и той же пациентки вне зависимости от локализации опухоли в теле или шейке матки имелись разные типы эпителия.
CD10-позитивной строма была в двух наблюдениях (см. рис. 2, в), в трех наблюдениях отмечена очаговая экспрессия SMA (см. рис. 2, г). Экспрессия рецепторов эстрогена была от слабой очаговой до умеренной степени выраженности (см. рис. 2, д), в одном наблюдении отсутствовала. Экспрессия PR разной степени интенсивности отмечена во всех наблюдениях (см. рис. 2, е). Экспрессия Ki-67 у всех пациенток была низкой.
Железистый эпителий проявлял позитивную ядерную реакцию с антителами к рецепторам прогестерона (наиболее интенсивную) и эстрогена (см. рис. 2, д, е).
Приводим описание заболевания 67-летней пациентки (наблюдение 5) в связи с особенностями клинического течения и сложностью диагностики. Пациентке за 12 лет до настоящей операции была выполнена надвлагалищная ампутация матки по поводу лейомиомы матки, а 4 года назад удален полип цервикального канала культи шейки матки, представлявший собой экзофитное образование, покрытое тонким многослойным плоским эпителием, с отечной гипоклеточной стромой, состоящей из вытянутых и звездчатых клеток, с низкой митотической активностью, вызвавший, по-видимому, вопросы у онкоморфологов (операция в онкологическом учреждении) и потребовавший иммуногистохимического исследования с панелью антител: SMA, Desmin, Myogenin, Myf-4, EMA, Vimentin, PanCK AE1/AE3, Ki-67. Поставлен диагноз стромального полипа (ботриоидная псевдосаркома): пролиферативная активность (Ki-67) низкая, клетки опухоли экспрессируют Vimentin и фокально SMA, эпителий — PanCK AE1/AE3+, EMA+. Произведена лапаротомия, экстирпация культи шейки матки, гистологическое заключение: «псевдосаркома шейки матки (доброкачественная)». Через 2 года после последней и за 2 года до настоящей операции пациентку начали беспокоить выделения из половых путей, при УЗИ и МРТ выявлены объемное образование культи влагалища, лимфаденопатия, при повторном УЗИ — образование 78×61×85 мм (213 см3), солидное, однородное, с умеренным кровотоком, регулярным сосудистым деревом, деформирует стенку мочевого пузыря, признаков инвазивного роста нет, расценено как фиброма стенки (культи) влагалища. При УЗИ еще через 2 года определяется солидное опухолевое образование 81×66×88 мм объемом 245 см3 гомогенной структуры с центральным сосудом при ЦДК в виде сосудистого дерева, выполняющее культю влагалища.
На операции: образование прикрыто брюшиной малого таза, плотной консистенции, диаметром 15 см, с серозным отделяемым, при контакте опухоль распадается и имеет вид «цветной капусты». На морфологическое исследование поступило в виде множественных плотных серых фрагментов с бурыми дольчатыми, пленчатыми и желтыми участками, общим размером 17×17×2 см. При гистологическом исследовании опухоль представлена крупными папиллярными, листовидными структурами, выстланными железистым эпителием мюллерова типа, а на большем протяжении — метапластическим и многослойным плоским эпителием; обильный стромальный компонент имеет структурные особенности фибросаркомы высокой степени дифференцировки (митозы 1—2 в 10 полях зрения), с расстройствами кровообращения, очагами некроза и распада, инфильтрацией лимфоцитами; очаговая слабопозитивная реакция с антителами к рецепторам прогестерона и эстрогена. Клинико-анатомические сопоставления привели к предположению, что у пациентки за 4 года до последней операции была АС шейки матки с полиповидным ростом и продолженным ростом после экстирпации культи шейки матки. Несмотря на подозрения онкоморфологов, ни по рутинному гистологическому, ни по иммуногистохимическому исследованию не удалось своевременно идентифицировать злокачественный характер новообразования.
Заключение
Представленные наблюдения мюллеровой аденосаркомы матки свидетельствуют о том, что идентификация опухоли крайне сложна как для клиницистов, так и для патологов. Разумеется, это обусловлено редкостью самого патологического процесса и отсутствием у врачей практического опыта в клинической и морфологической диагностике аденосаркомы. Строение последней подробно описано в международной классификации опухолей женских репродуктивных органов, руководствах для врачей и научной литературе. Имеется согласие авторов в том, что иммуногистохимическое исследование не способствует идентификации этого злокачественного новообразования. Анализируя собственный опыт, мы сделали практические выводы, касающиеся всех этапов морфологической диагностики аденосаркомы матки. В клинических данных (ультразвуковых, гистероскопических и др.) направлений на прижизненное исследование биопсийного и операционного материала должны настораживать указания на гигантские, больших размеров полиповидные образования тела и шейки матки у пациенток пре- и постменопаузального возраста. При макроскопическом исследовании характерны крупные размеры полиповидных образований, в том числе и во фрагментированном материале, на разрезе, как правило, плотной консистенции, с немногочисленными разнокалиберными кистами, жидким или слизистым содержимым. Особенно примечательна гистологическая архитектура аденосаркомы, хорошо видимая при малом, обзорном увеличении микроскопа и явно отличающаяся от других эпителиально-мезенхимальных образований, — эта опухоль формирует папиллярные, полиповидные стромальные выросты, пролабирующие в кистозно-расширенные железистые структуры, часть желез вытянута и сдавлена, что напоминает листовидную (филлоидную) опухоль молочной железы. Еще один типичный структурный признак аденосаркомы — преобладание мезенхимального компонента над эпителиальным бывает достаточно явным. Оценить визуально плотность этого стромального компонента гораздо сложнее: необходим тщательный поиск в разных срезах и полях зрения так называемого камбиального слоя, имеющего вид уплотненной, более клеточной перигландулярной стромы. Эндометриальный или фибробластический тип последней также непросто определить, большее значение имеет вариабельная митотическая активность, но даже при минимальном ее уровне сочетание клеточности и типичной архитектуры подтверждает диагноз аденосаркомы. Эпителиальный компонент может быть достаточно разнообразным, как и сам мюллеров эпителий, обычно эндометриоидный, часто с муцинозной, плоскоклеточной или трубной метаплазией.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.