По данным мировой статистики, колоректальный рак является 3-м по распространенности онкологическим заболеванием у мужчин и 2-м — у женщин. В России он занимает 2-е место по частоте после опухолей желудка, при этом прирост составляет более 40 тыс. новых случаев ежегодно [1]. Хирургическая резекция — основа лечения пациентов с локализованным неметастатическим заболеванием, адъювантная химиотерапия может снизить риск рецидива на 40—50% у пациентов из группы высокого риска [2, 3]. Однако существующие схемы химиотерапии имеют значительные неблагоприятные эффекты. У подавляющего большинства пациентов появляются признаки периферической нейропатии, а у 40% пациентов наблюдается 3-я или 4-я степень нейтропении [2, 3]. Следовательно, признаки, позволяющие предсказывать рецидив, могли бы оказать значительную помощь онкологам с определением тактики ведения пациентов и целесообразности назначения адъювантной химиотерапии. В настоящее время золотым стандартом оценки риска неблагоприятных исходов при новообразованиях толстой кишки является система стадирования опухолей TNM, принятая по оригинальной схеме, разработанной еще более 75 лет назад C. Dukes [4]. Общепринятая система TNM, предложенная Американским объединенным комитетом по исследованию рака (AJCC) и Международным союзом по борьбе с раком (UICC), базируется на ключевых и доступных характеристиках опухоли, которые, в свою очередь, лежат в основе стадирования [5]. Система TNM получила широкое распространение за свою простоту реализации и малые экономические затраты при использовании. Для пациентов без отдаленных метастазов существенными для прогноза считаются следующие два признака: уровень проникновения опухоли в кишечную стенку и количество регионарных лимфатических узлов, содержащих метастазы. Пациенты группируются в широкие когорты (стадия с I по III) с отличающимся исходом, однако точность индивидуального прогноза для каждого отдельного пациента ограничена. Предполагается, что пациенты в каждой группе имеют схожие исходы, хотя на самом деле результаты довольно неоднородны вследствие вариабельности клинико-патологических особенностей и биологии опухоли [6]. Кроме того, система TNM вынуждает преобразовывать непрерывные переменные опухолевого процесса в категориальные, что еще больше ограничивает точность прогнозов. Таким образом, хотя схема стадирования обеспечивает оценку исходов заболевания, клиницисты и пациенты часто задаются вопросом, где в клиническом спектре находится их конкретный результат. Попытки уточнить прогностические оценки с помощью подкатегорий оказались менее чем удовлетворительными и подчеркивают ограничения любой промежуточной системы, которая создает отдельные группы [7—9].
Цель исследования — разработка методики для индивидуализации прогноза метастазирования локализованных форм колоректального рака после потенциально курабельной операции, для идентификации и стратификации рисков отдаленных рецидивов у пациентов, помогающей в определении дальнейшей клинической тактики.
Материал и методы
Когорты пациентов
Проведен анализ 1350 опухолей толстой кишки архивного оперативно удаленного материала, полученного из патолого-анатомической лаборатории ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)» с 2012 по 2015 г. включительно. Из них выбраны случаи локализованных форм колоректального рака (n=98) с известным как минимум 5-летним катамнезом. Для включения в группу исследования использовали следующие критерии: 1) инвазивные опухоли категории T1-4, 2) отсутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах; 3) отсутствие неоадъювантного химиотерапевтического и/или лучевого лечения; 4) отсутствие клинически выявленных синхронных отдаленных метастазов на момент операции; 5) отсутствие синхронных и метахронных опухолей других локализаций.
После установления катамнеза по материалам медицинской документации и посредством сбора данных у пациента и/или его представителя исследуемая группа была разделена на две категории в зависимости от отсутствия (n=53) или выявления отдаленных метахронных метастазов (n=45) по данным как минимум 5-летнего клинического наблюдения. Группу контроля (n=53) составили инвазивные опухоли без метастазов в регионарных лимфатических узлах, но имеющие морфологически верифицированные отдаленные синхронные метастазы.
Исследуемые характеристики
Каждый случай оценивался по 31 параметру, которые включали: 1) пол; 2) возраст на момент операции; 3) локализацию опухоли; 4) глубину инвазии; 5) количество исследованных регионарных лимфатических узлов; 6) степень дифференцировки в соответствии с утвержденными рекомендациями 5-го издания Классификации опухолей желудочно-кишечного тракта Всемирной организации здравоохранения [10]; 6) степень ядерного плеоморфизма опухолевых клеток; 7) пролиферативную активность опухоли, оцениваемую в процентном соотношении положительных и отрицательных ядер при иммуногистохимическом окрашивании с Ki-67 (MIB-1, 1:300, Dako); 8) апоптотическую активность в эпителиальных клетках опухоли, вычисляемую посредством подсчета среднего числа иммуногистохимически окрашенных клеток к маркеру CytoDEATH (M30, 1:150, Roche) в одном поле зрения большого увеличения (´40); 9) наличие экстрацеллюлярного муцина; 10) присутствие и распространенность «грязных некрозов»; 11) функциональную сохранность системы репарации ошибочно спаренных нуклеотидов с использованием ядерных маркеров четырех белков репарации ДНК: MLH1 (ES05, 1:70, Dako), MSH2 (G219-1129, 1:100, CellMarque), MSH6 (EP49, 1:120, Epitomics) и PMS2 (EP51, 1:70, CellMarque); 12) мутацию в экзоне V600E гена BRAF по иммуногистохимическому выявлению аномального белкового продукта в опухолевых клетках (VE1, 1:800, Abcam); 13) экстрамуральную венозную инвазию, которая определялась по двум ключевым признакам: «одинокая» артерия — очерченный узел опухоли, прилежащий к артерии в месте предполагаемой вены, и признак «клина» — вдающийся в клетчатку за границы мышечной оболочки клин опухоли по ходу вены. В сомнительных случаях для подтверждения наличия венозной инвазии использовалась гистохимическая окраска, выявляющая остаточные эластические волокна, сохраняющиеся в сосудистой стенке; 14) периневральную инвазию, определяемую по охвату опухолевыми комплексами как минимум 1/3 окружности нерва; 15) оценку почкования (англ. budding), которая проводилась согласно рекомендациям международного консенсуса 2016 г. [11]; 16) определение коллективного или индивидуального типа миграции клеток в инвазивном фронте опухоли, которое выполнялось с помощью оценки экспрессии E-кадгерина (NCH-38, 1:120, Dako) и β-катенина (14, 1:150, CellMarque) в отпочковывающихся клетках. Сохранение мембранной экспрессии обоих маркеров в клетках инвазивного фронта свидетельствовало о сохранении межклеточных контактов и, следовательно, коллективном типе миграции. Полное отсутствие мембранной экспрессии E-кадгерина даже при сохранении цитоплазматической окраски при сочетании с ядерным окрашиванием на β-катенин позволяло выявлять индивидуальный тип миграции; 17) характер десмопластической реакции стромы, который гистологически классифицировался как зрелый, промежуточный или незрелый по системе, предложенной H. Ueno и соавт. [12]; 18) определение соотношения стромы и паренхимы в опухоли, устанавливаемое по критериям J. Park и соавт. [13]; 19) выявление преобладания I или III типа коллагена в строме опухоли, определяемого на срезах, гистохимически окрашенных пикросириусом красным F3BA, с дальнейшей оценкой в поляризованном свете; 20) полуколичественную оценку плотности воспалительного инфильтрата по модифицированной схеме Klintrup—Mäkinen, предложенной в 2005 г. [14]; 21) процентное содержание иммунного воспалительного инфильтрата в строме опухоли (sTIL от англ. stromal tumor-infiltrating lymphocytes) согласно методике, разработанной международной рабочей группой по биомаркерам в иммуноонкологии под руководством R. Salgado [15, 16]; 22) определение числа T-лимфоцитов на 1 мм2 в строме инвазивного фронта опухоли с использованием иммуногистохимической окраски на CD3 (MRQ39, 1:150, CellMarque); 23) оценку качественного состава популяции T-лимфоцитов, а именно количества цитотоксических лимфоцитов на 1 мм2 в тех же участках стромы с использованием иммуногистохимической окраски на CD8 (C8/144B, 1:120, CellMarque); 24) определение соотношения CD8/CD3 для выявления доли цитотоксических лимфоцитов из всей популяции T-лимфоцитов по упрощенной системе Immunoscore [17, 18]. Полученное соотношение обозначалось как Index-T; 25) оценку среднего числа интраэпителиальных лимфоцитов (iTIL от англ. intraepithelial tumor-infiltrating lymphocytes) при большом увеличении (´40) на препаратах, окрашенных гематоксилином и эозином; 26) подсчет количества тучных клеток в опухолевом микроокружении на 1 мм2, для визуализации которых использовалось гистохимическое окрашивание толуидиновым синим; 27) подсчет числа NK-клеток в опухолевом микроокружении инвазивного фронта на 1 мм2 с использованием иммуногистохимической окраски на CD57 (NK-1, 1:300, CellMarque); 28) подсчет числа альтернативно-активированных опухолеассоциированных макрофагов в опухолевом микроокружении на 1 мм2, для верификации которых использовалось иммуногистохимическое окрашивание с антителом к маннозному рецептору aka CD206 (D-1, 1:1500, SantaCruz); 29) плотность кровеносных микрососудов на 1 мм2 с помощью тройной иммуногистохимической окраски с антителами к ERG (EP111, 1:150, Epitomics) — антигену ядер эндотелиальных клеток как кровеносных, так и лимфатических сосудов, α-SMA (1A4, 1:200, Dako), — выявляющему гладкомышечный актин в цитоплазме перицитов, и Podoplanin (D2-40, 1:50, CellMarque), специфичному к эндотелию лимфатических сосудов; 30) подсчет количества новообразованных сосудов на 1 мм2, отличающихся неполноценной стенкой, лишенной перицитарного окружения; 31) определение соотношения сосудов без перицитов к общему числу кровеносных микрососудов, обозначаемого как Index-V.
Все микроскопически оцениваемые характеристики анализировались в инвазивном фронте опухоли, определявшемся как участок шириной в 1 мм, отделяюший окружающие ткани от наиболее инфильтрирующих опухолевых комплексов.
Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета программы Statistica для Windows (версия 9). Сопоставление частотных характеристик проводилось с помощью комплекса непараметрических методов χ2, χ2 с поправкой Йетса, критерия Фишера. Для сравнения полученных данных также использовались непараметрические методы: U-критерий Манна—Уитни и критерий согласия Пирсона. Критерием статистической достоверности считали p<0,05. Доверительные интервалы рассчитаны на основе углового преобразования Фишера. Обобщенная оценка по всему комплексу отобранных «работающих» параметров в вероятностном формате риска метастазирования получена на основе логистического регрессионного анализа с использованием квазиньютоновского метода оценки. Максимальное число итераций модели было ограничено 50, значение критерия конвергенции принято за 0,0001.
Результаты
В процессе построения модели были выделены 6 значимых показателей, достоверно связанных с появлением отдаленных метастазов: 1) экстрамуральная венозная инвазия (ЭМВИ); 2) почкование; 3) утрата E-кадгерина; 4) ядерная экспрессия β-катенина; 5) Index-T; 6) Index-V.
Показатели Index-T и Index-V количественные, их распределение не соответствует нормальному, поэтому в табл. 1 показаны их характеристики, описывающие данные показатели с учетом этого факта. На рис. 1 наглядно представлены различия в группах с метастазами и без таковых.
Таблица 1. Показатели Index-T и Index-V в группах без метастазов и с отдаленными метастазами
| Показатель | Характеристика | Группы | p | |
| без метастазов | с метастазами | |||
| Index-T | M (s.d.) | 0,64 (0,13) | 0,50 (0,18) | <0,001 |
| min—max | 0,35—0,94 | 0,16—1 | ||
| Me (LQ; UQ) | 0,62 (0,54; 0,73) | 0,46(0,39; 0,59) | ||
| Index-V | M (s.d.) | 0,24 (0,19) | 0,70 (0,22) | <0,001 |
| min—max | 0—1 | 0—1 | ||
| Me (LQ; UQ) | 0,20 (0,11; 0,35) | 0,72 (0,60; 0,88) | ||
Рис. 1. Значения параметров Index-T (а) и Index-V (б) в группах без метастазов и с отдаленными метастазами.
Методом построения классификационных деревьев были получены пороговые значения Index-T и Index-V (0,514 и 0,5 соответственно), принципиально значимые для оценки риска метастазирования. Значения выделенных показателей в группах без метастазов и с метастазами при различных категориях качественных показателей и уровнях Index-T и Index-V представлены в табл. 2.
Таблица 2. Значения наиболее значимых факторов в группах без метастазов и с отдаленными метахронными метастазами
| Показатель | Значение показателя | Без метастазов | С метахронными метастазами | Всего | ||
| абс. | % | абс. | % | |||
| ЭМВИ (p<0,05) | 0 | 53 | 56,38 | 41 | 43,62 | 94 |
| 1 | 0 | 0,00 | 4 | 100,00 | 4 | |
| Итого | 53 | 54,08 | 45 | 45,92 | 98 | |
| Почкование (p<0,001) | 0 | 44 | 80,00 | 11 | 20,00 | 55 |
| 1 | 5 | 45,45 | 6 | 54,55 | 11 | |
| 2 | 4 | 12,50 | 28 | 87,50 | 32 | |
| Итого | 53 | 54,08 | 45 | 45,92 | 98 | |
| E-кадгерин (p<0,001) | 0 | 49 | 83,05 | 10 | 16,95 | 59 |
| 1 | 4 | 10,26 | 35 | 89,74 | 39 | |
| Итого | 53 | 54,08 | 45 | 45,92 | 98 | |
| β-катенин (p<0,001) | 0 | 43 | 84,31 | 8 | 15,69 | 51 |
| 1 | 10 | 21,28 | 37 | 78,72 | 47 | |
| Итого | 53 | 54,08 | 45 | 45,92 | 98 | |
| INDEX-T (p<0,001) | >0,514 | 47 | 73,44 | 17 | 26,56 | 64 |
| ≤0,514 | 6 | 17,65 | 28 | 82,35 | 34 | |
| Итого | 53 | 54,08 | 45 | 45,92 | 98 | |
| INDEX-V (p<0,001) | ≤0,5 | 51 | 87,93 | 7 | 12,07 | 58 |
| >0,5 | 2 | 5,00 | 38 | 95,00 | 40 | |
| Итого | 53 | 54,08 | 45 | 45,92 | 98 | |
Обобщенная оценка комплекса отобранных значимых параметров в вероятностном формате риска метастазирования получена на основе логистического регрессионного анализа.
Особый интерес представляет отношение рисков (OR) для показателей, на основе которых сформирована модель (табл. 3). Это отношение показывает, во сколько раз повышается риск метастазирования по сравнению с минимальным уровнем показателя.
Таблица 3. Отношения рисков
| Показатель | Значение показателя | Отношение рисков (OR) |
| ЭМВИ | 0 | Минимальный риск |
| 1 | 104,7 | |
| Почкование | 0 | Минимальный риск |
| 1 | 4,8 | |
| 2 | 22,4 | |
| E-кадгерин | 0 | Минимальный риск |
| 1 | 42,9 | |
| β-катенин | 0 | Минимальный риск |
| 1 | 19,9 | |
| INDEX-T | >0,514 | Минимальный риск |
| ≤0,514 | 12,9 | |
| INDEX-V | ≤0,5 | Минимальный риск |
| >0,5 | 138,4 |
Оперируя комплексом из 6 факторов, построено уравнение логистической регрессии. Логистическая регрессионная модель позволяет получить вероятность явления в зависимости от степени выраженности конкретного набора предиктивных признаков (прогноз положительного эффекта дается при y>0,5, отрицательного — при y≤0,5) и степени влияния одного или группы предиктивных признаков, в том числе и в процентах, на вероятность наступления прогнозируемого события (появление отдаленных метастазов). В нашем случае в логрессионной модели для ЭМВИ, почкования, E-кадгерина и β-катенина использовались условные коды категорий, показанные в табл. 2, а для Index-T и Index-V — их фактические значения.
Параметры логистической функции Ψ оптимальной модели даны в табл. 4. Логистическая функция определяется как:
Ψ = А1·Х1+А2·Х2+А3·Х3+А4·Х4+А5·Х5+А6·Х6+В.
Таблица 4. Комплекс модельных характеристик для оценки риска метастазирования посредством логистической регрессии
| Параметр модели | Обозначение переменных | Величина коэффициента | Ранг прогностической значимости |
| ЭМВИ | Х1 | 19,05 | 2 |
| Почкование | Х2 | 1,03 | 5 |
| E-кадгерин | Х3 | 4,56 | 4 |
| β-катенин | Х4 | 4,80 | 3 |
| INDEX-T | Х5 | –7,87 | 6 |
| INDEX-V | Х6 | 19,67 | 1 |
| Свободный член | –8,51 |
Подставив коэффициенты из таблицы, получим Ψ для оценки риска отдаленных метастазов:
Ψ = 19,05·X1+1,03·X2+4,56·X3+4,80·X4– 7,87·X5+19,67·X6 — 8,51.
Каждый из коэффициентов регрессии описывает размер вклада соответствующего фактора. Положительный коэффициент регрессии означает, что данный фактор увеличивает общий риск (т.е. повышает вероятность анализируемого исхода) при его увеличении, в то время как отрицательный коэффициент (при Index-T в нашем случае) означает, что этот фактор при увеличении его значения уменьшает риск. Величина коэффициентов регрессии определяет влияние на совокупный риск, а также в случае разномасштабных, т.е. измеряемых в разных единицах переменных, «выравнивает масштаб». Значения полученных величин регрессионного уравнения представлены на рис. 2.
Рис. 2. Значения полученных величин регрессионного уравнения.
Ранги (прогностическая значимость) в расчете рисков не принимают участия. Они показывают, в каком порядке каждый параметр стоит по значимости риска в комплексе показателей. Прогностическая значимость — это «побочный» результат построения модели.
Имеет смысл отметить следующий интересный факт. Оценка прогностической значимости комплекса показателей, на основе которых построена модель логистической регрессии, посредством классификационных деревьев показывает совпадающий порядок значимости показателей, за исключением первого показателя, что может быть объяснено не только высоким OR, рассчитанным с использованием поправки Халдейна из-за наличия «0» в таблице, но также возможностью развития метастазов при экстрамуральной венозной инвазии, равной 0.
Статистический анализ показал высокую оценку качества полученной модели: c2=86,35; p<0,001; OR=1122. При контрольной проверке был получен только 1 ложноотрицательный результат и 2 ложноположительных.
Полученная модель имеет следующие свойства: чувствительность — 97,78%, специфичность — 96,23%, прогноз положительный — 95,65%, прогноз отрицательный — 98,08%, диагностическая точность — 96,94%.
Основываясь на сути уравнения логистической регрессии, можно сказать, что комплексная оценка риска метастазирования для конкретного пациента зависит от значений всех входящих в данное уравнение показателей, т.е. неблагоприятные уровни одних параметров могут быть компенсированы «ресурсом» других.
Чтобы воспользоваться моделью и точно оценить риск, необходимо по реальным данным (X1-X6) рассчитать Ψ (ось абсцисс), а затем по логистической кривой y=exp(ψ)/(1+exp(ψ)) определить вероятность риска отдаленных метастазов (ось ординат).
Для оценки риска развития отдаленных метастазов используем логистическую кривую (рис. 3): по оси абсцисс откладываем ключевое значение Ψ, далее проводим вертикальную линию до пересечения с сигмоидой и получаем соответствующее значение на оси ординат, показывающей вероятность прогнозируемого события:
Ψ< –2,94 — риск менее 5%,
Ψ<0 — риск менее 50%,
Ψ>0 — риск более 50%,
Ψ>2,94 — риск более 95%.
Рис. 3. Логистическая кривая.
Качество полученной модели было проверено на экзаменационной выборке из 25 пациентов, данные которых не использовались при анализе и построении модели. Выборка включала 11 (44%) случаев без метастазов и 14 (56%) с отдаленными метахронными метастазами. По результатам расчета значений логистической функции Ψ и оценки Ψ>0 мы имели только один ложноположительный результат и ни одного ложноотрицательного. Характеристики были следующими: чувствительность — 100%, специфичность — 90,91%, прогноз положительный — 93,33%, прогноз отрицательный — 100%, диагностическая точность — 96%.
Обсуждение
Метастазирование остается большой клинической проблемой, поскольку предугадать начало этого процесса пока невозможно, а его развитие экспоненциально усиливает неблагоприятные последствия для пациента. В настоящее время самым важным фактором, определяющим прогноз пациента с солидной опухолью, считается ее распространенность. Большинство злокачественных новообразований, включая рак толстой кишки, стадируется по системе TNM AJCC/UICC, которая группирует пациентов на основе анатомической распространенности (T), вовлечения регионарных лимфатических узлов (N) и наличия отдаленных метастазов (M). С расширением терапевтических возможностей появилась необходимость в более точном прогнозировании выживаемости, необходимом для принятия решения о лечебной тактике и ведении пациента. В попытке оптимизировать стадирование рака толстой кишки в 7-м издании TNM (2009) AJCC/UICC создали дополнительные прогностические подгруппы. В новой редакции N1 подразделялась на 3 группы (N1a, N1b и N1c), а N2 — на 2 (N2a и N2b), в результате чего появились дополнительные подгруппы для рака толстой кишки II и III стадии (IIA, IIB, IIC и IIIA, IIIB, IIIC соответственно). Хотя показатели прогноза отличаются между стадиями, теряется четкое ранжирование, которое является отличительной чертой категориальных систем. К примеру, пациенты со стадией IIB (T4aN0) имеют выживаемость хуже по сравнению со стадией IIIA (T1-2N1, T1N2a), а показатели выживаемости пациентов со стадией IIC (T4bN0) хуже, чем со стадией IIIB (T3-4N1, T1-2N2). Без явного улучшения прогнозирования добавленная сложность множественных подкатегорий, кажется, отклоняет систему TNM от той изначальной схемы, которая была предложена в работе C. Dukes [4].
Очевидная необходимость персонификации прогноза подталкивает исследователей на создание прогностических моделей с использованием демографических и клинико-патологических переменных, которые, как известно, влияют на выживаемость. По результатам исследования рабочей группы AJCC было обнаружено 176 прогностических инструментов в виде различных формул, баллов риска, калькуляторов, номограмм и др., целью которых является установление дополнительных независимых прогностических маркеров, позволяющих компенсировать недостатки существующей системы стратификации рисков неблагоприятных исходов. В частности, для прогнозирования выживаемости пациентов с колоректальным раком было предложено 29 таких моделей: 13 — для пациентов с резецированными метастазами в печени, 2 — для пациентов с неоперабельными метастазами в печени, 4 — для случаев с адъювантной терапией (стадия I/II/III), 7 — для пациентов с метастатическим заболеванием, 1 — с резецированными метастазами в легкие, 1 — с местно-распространенным раком прямой кишки и 1 — для всех стадий заболевания [19]. Однако только 3 модели соответствовали всем заранее определенным критериям включения и исключения и поэтому были одобрены AJCC [20—22]. В этих моделях наряду с показателями анатомической распространенности (T и N) были включены возраст, пол, степень гистологической дифференцировки опухоли, локализация и для моделей, применяемых в случаях с адъювантной терапией, дозы лучевой и химиотерапии. К недостаткам указанных инструментов можно отнести рафинированность выборки, поскольку модели были основаны на материалах, полученных в ходе клинических исследований, где отбор случаев значительно отличатся от общепопуляционных. Также тот факт, что конечной целью была оценка общей выживаемости без учета причин летальных исходов, а не выживаемости без прогрессирования заболевания, не позволяет установить взаимосвязь получаемых в результате использования моделей результатов с непосредственным прогрессированием опухоли.
Предлагаемая методика прогнозирования вероятности отдаленных метастазов основана на существующих представлениях об этапах метастатического каскада эпителиальных новообразований, включающего формирование подвижного клона опухолевых клеток, отделяющихся от основного узла, внедрение в кровеносные или лимфатические сосуды, образование вторичного опухолевого узла в другом органе. Выявление морфологических проявлений инициальных этапов метастатического каскада представляет наибольший интерес в плане прогнозирования поведения первичной опухоли, выявленной на ранней стадии, до появления клинически обнаруживаемых отдаленных метастазов.
В настоящее время многие практикующие онкологи используют отдельные прогностические факторы, включенные в предлагаемую модель, при обсуждении показаний и потенциальных преимуществ адъювантной химиотерапии. Однако объединение их в целостную систему обеспечивает более надежный механизм для передачи воздействия нескольких прогностических факторов. Акцент на точность в оценке результатов особенно привлекателен при обсуждении роли адъювантной химиотерапии у пациентов без поражения лимфатических узлов (стадия II), для которых потенциальная польза от дополнительной терапии кажется незначительной.
Заключение
Основываясь на наиболее значимых показателях, достоверно связанных с появлением отдаленных метастазов: 1) наличие экстрамуральной венозной инвазии; 2) степень выраженности почкования; 3) утрата экспрессии E-кадгерина; 4) ядерная экспрессия β-катенина; 5) Index-T; 6) Index-V, — разработана формула прогнозирования отдаленных рецидивов после полной резекции неметастатического рака толстой кишки, имеющая вид:
Ψ = 19,05·X1 + 1,03·X2 + 4,56·X3 + 4,80·X4 – 7,87·X5 + 19,67·X6 – 8,51.
Чтобы воспользоваться моделью и точно оценить риск, необходимо по реальным данным (X1-X6) рассчитать Ψ (ось абсцисс), а затем по логистической кривой y = exp(ψ)/(1 + exp(ψ)) определить вероятность риска отдаленных метастазов (ось ординат).
Модель опирается на основные морфологические маркеры ключевых механизмов метастазирования, что обеспечивает индивидуальную оценку риска в отличие от существующей системы стадирования AJCC/UICC. Полученная модель обладает более высокими прогностическими качествами по сравнению с аналогами и может быть рекомендована к использованию в практике для улучшения оценки рисков метастазирования, что может повлиять на решение о применении адъювантной терапии и планировании долгосрочного наблюдения.
Участие авторов
Концепция и дизайн исследования — А.С. Константинов, К.В. Шелехова
Сбор и обработка материала — А.С. Константинов, Н.П. Митин
Статистическая обработка данных — А.С. Константинов
Написание текста — А.С. Константинов, Н.П. Митин
Редактирование — К.В. Шелехова
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.