Введение

В декабре 2019 г. в городе Ухань провинции Хубэй Китайской Народной Республики (КНР) отмечена вспышка новой коронавирусной инфекции, вызываемой новым штаммом коронавируса, который 11 февраля 2020 г. получил название SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2). В 2020 г. инфекция приобрела характер пандемии — признана таковой Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) 11 марта 2020 г.; ей присвоено название COVID-19 (Coronavirus disease 2019). На конец января 2021 г. зафиксировано более 97 млн случаев заражения COVID-19 (более 3,6 млн — на территории Российской Федерации) с количеством погибших свыше 2 млн. Типичным проявлением новой инфекции является быстрое развитие двусторонней пневмонии с характерной клинической и рентгенологической симптоматикой, в ряде случаев (до 4%) сопровождающейся развитием острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) [1, 2]. Однако наряду с респираторной симптоматикой у большого количества заболевших COVID-19 выявлялись симптомы поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), нередко возникавшие в дебюте заболевания [1, 3, 4]. Их появление обусловлено патогенетическими особенностями воздействия вируса SARS-CoV-2 на организм человека и имеет важное клиническое и прогностическое значение [2].

Поражение желудочно-кишечного тракта при COVID-19

SARS-CoV-2 — одноцепочечный РНК-содержащий вирус семейства Coronaviridae, вероятно, являющийся рекомбинантным между коронавирусом летучих мышей и вирусом неизвестного происхождения. Генетическая структура SARS-CoV-2 близка к коронавирусу SARS-CoV — возбудителю атипичной пневмонии, вспышка которой зафиксирована в ноябре—декабре 2002 г. в Южном Китае; до 73% заболевших имели симптомы, связанные с ЖКТ, наиболее часто — диарею [5]. Вирус SARS-CoV-2 отнесен ко II группе патогенности; от других вирусов семейства отличается более высокой контагиозностью. Основным механизмом передачи вируса является воздушно-капельный, но не исключаются контактный и фекально-оральный пути передачи. Начальным этапом проникновения вируса в организм человека является взаимодействие с рецепторами ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа (ACE2), которые имеются не только в альвеолярных клетках легких (что объясняет быстрое развитие пневмонии), но и в ряде других клеток, в том числе в клетках ЖКТ — пищевода, подвздошной кишки, толстого кишечника [1, 2, 6]. Нуклеокапсидный белок вируса определялся в эпителиальных клетках слюнных желез, желудка, двенадцатиперстной и прямой кишок (рис. 1) [7].

Рис. 1. Гистологическое и иммунофлуоресцентное окрашивание тканей различных отделов желудочно-кишечного тракта больного с COVID-19 [7].

В качестве основных патогенетических механизмов поражения ЖКТ у пациентов с COVID-19 рассматриваются непосредственное действие вируса на эпителиоциты, косвенное нейротропное влияние на механизмы нейрорегуляции кишечника, цитокиновый «шторм» [4]. Два других коронавируса, родственных SARS-CoV-2 — SARS-CoV и MERS-CoV — также имели отчетливую тропность к ЖКТ (клиническая симптоматика присутствовала в 20 и 32% случаев соответственно).

Кроме того, в ходе исследования T. Zuo и соавт., проведенного в Китае и включившего 15 больных новой коронавирусной инфекцией, выявлены стойкие нарушения фекального микробиома с обогащением условно-патогенными микроорганизмами (Coprobacillus, Clostridium ramosum и Clostridium hathewayi) и истощением полезных комменсалов; изменения сохранялись после элиминации вируса и разрешения респираторной симптоматики [8].

Наличие фекально-орального пути передачи вируса признается вероятным многими авторами на основании выявления методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в кале высоких уровней возбудителя, в том числе живых штаммов вируса, у значительного количества (около 50%) больных [3, 4]. Описаны случаи отрицательных анализов фарингеальных мазков у пациентов с наличием типичной клинической респираторной симптоматики (одышка, сухой кашель) и с положительным анализом кала на SARS-CoV-2. При этом выявление вируса в кале не всегда коррелирует с наличием и выраженностью симптомов со стороны ЖКТ, а также с тяжестью респираторных симптомов [5]. Вместе с тем отмечена стойкость и длительность выявления рибонуклеиновой кислоты (РНК) вируса в кале. В исследовании 73 пациентов с COVID-19 у 53,4% оказался положительным анализ кала и сохранялся таковым в течение 1—12 дней, причем у 23,3% пациентов — после отрицательного анализа респираторных проб. Схожая картина отмечается у детей — у 8 из 10 детей, принимавших участие в исследовании, мазок из прямой кишки на SARS-CoV-2 был положительным даже при отрицательных мазках из носоглотки [6]. Это свидетельствует о том, что выделение вируса из ЖКТ может быть обильным и сохраняться после разрешения клинических симптомов.

Диспептический синдром и другая гастроэнтерологическая симптоматика, по данным публикаций китайских исследователей, имелись в 2—40% случаев [4]. Как правило, желудочно-кишечные симптомы несколько «запаздывали» по сравнению с респираторными, появляясь в среднем за 7,3 дня до госпитализации (респираторные симптомы — за 9 дней). Есть также данные о наличии у этих пациентов более выраженных клинических проявлений негастроэнтерологической симптоматики заболевания [9]. Ведущим симптомом (если не считать неспецифический симптом анорексии) была диарея — у 15% пациентов, по данным исследования, включившего 1012 больных нетяжелыми формами COVID-19, она же нередко являлась первым проявлением инфекции. Еще одно китайское исследование, анализирующее структуру жалоб у 204 пациентов с COVID-19 из 3 больниц провинции Хубэй, показало наличие жалоб со стороны ЖКТ у 48,5% из них. У 83,8% отмечалась анорексия, у 29,3% — диарея, у 8,1% — рвота, у 4% — боли в животе; нередко встречалось сочетание нескольких симптомов [10]. По данным другого крупного исследования, проведенного на основании анализа 1141 историй болезни одной из больниц Уханя с 7-недельным периодом наблюдения за пациентами, гастроэнтерологические жалобы при COVID-19 отмечены у 16% (n=183) больных и имеют следующую частоту выявления: тошнота и рвота — примерно у 60% пациентов, диарея — у 37%, боль в животе — у 25% больных. У 7 обследованных пациентов диспептический синдром был единственным проявлением болезни без признаков поражения бронхолегочной системы. Наличие не вполне типичной для COVID-19 гастроэнтерологической симптоматики послужило причиной для более позднего установления диагноза у большинства пациентов. По данным китайских авторов, наличие симптомов поражения ЖКТ ассоциировано с более тяжелыми вариантами течения коронавирусной инфекции [5]. В качестве казуистического случая дебютного симптома COVID-19 описан случай гематохезиса [11].

По данным еще одного исследования, проведенного в Китае, суммировавшего данные о 1099 пациентах из 552 больниц, диарея выявлена у 3,8% больных, тошнота или рвота — у 5% больных [6]. Сравнительная частота гастроинтестинальных жалоб, по данным нескольких китайских исследователей, представлена в табл. 1 [7, 12—22]. Из симптомов намеренно исключена анорексия, как не являющаяся, по нашему мнению, специфическим признаком поражения ЖКТ.

Таблица 1. Структура гастроинтестинальных жалоб у пациентов с COVID-19 по данным китайских исследований [7, 12—22]

В нескольких исследованиях из США полностью отсутствует информация о наличии гастроинтестинальных жалоб у больных COVID-19. Однако первый пациент с коронавирусной инфекцией на территории США имел двухдневный анамнез тошноты и рвоты до госпитализации, диарею и дискомфорт в животе в течение первых дней госпитализации; РНК коронавируса выявлена у него в кале методом ПЦР на 7-й день лечения в стационаре.

По данным исследования A. Hormati и соавт., у ряда пациентов различного возраста (19—83 года), госпитализированных в гастроэнтерологическую клинику провинции Кум (Иран) и имевших разнообразную симптоматику диспепсии, резистентной к лекарственной терапии, в ходе расширенного обследования выявлены вирус SARS-CoV-2 в фарингеальных мазках и различная степень поражения легких по данным компьютерной томографии (КТ); респираторная симптоматика отсутствовала и не появилась в ходе дальнейшего наблюдения, все случаи закончились выздоровлением [23].

При оценке гастроинтестинальных симптомов у детей, больных новой коронавирусной инфекцией, выявлена схожая ситуация: в когортном исследовании, включившем 171 ребенка, диарея отмечена у 8,8%, рвота — у 6,4% больных. Несмотря на более легкое, как правило, клиническое течение заболевания с малой выраженностью респираторной симптоматики, у детей жалобы со стороны ЖКТ по структуре и частоте представляются аналогичными таковым во взрослой популяции [22].

С учетом длительности выявления SARS-CoV-2 в кале и его возможного бессимптомного выделения даже после отрицательного результата фарингеальных мазков необходим эффективный инфекционный контроль с тщательным соблюдением профилактических мероприятий — гигиены рук, социального дистанцирования; контактные лица должны быть предупреждены о потенциальном риске заражения COVID-19 [1, 9].

Вопросы терапии гастроинтестинальных проявлений инфекции COVID-19 малоизучены. В клинических наблюдениях из КНР симптоматически использовались противорвотные препараты для контроля тошноты и рвоты. При наличии диареи перед назначением терапии рекомендовалось исследование кала на токсины Clostridioides difficile и исключение иной бактериальной инфекции кишечной группы; антибиотикотерапия применялась только в случае бактериальной ко-инфекции [9].

Экспертами ВОЗ и Британской диетической ассоциации (British Dietetic Association) сформулирован ряд основных позиций по коррекции питания у больных с коронавирусной инфекцией COVID-19 [2, 24, 25]. Рекомендованы отказ от алкоголя, ограничение потребления жиров до 30% суточной потребности за счет насыщенных жиров животного происхождения, целесообразно увеличение потребления молока и молочнокислых продуктов, в том числе содержащих пробиотики, с целью улучшения качества кишечной микробиоты и возможного ограничения прикрепления SARS-CoV-2 к клеточной мембране. Показано расширение рациона за счет овощей, фруктов и цельнозерновых продуктов, повышенное потребление витамина D в условиях самоизоляции или стационара, ограничение потребления сахарного песка и соли до 5 г в сутки каждого из этих продуктов.

Поражение печени при COVID-19

В нескольких исследованиях отмечено повреждение печени при коронавирусной инфекции COVID-19, проявляющееся преимущественно умеренным цитолизом гепатоцитов и повышением уровня печеночных трансаминаз, были единичные случаи тяжелого поражения. В числе возможных механизмов данного процесса называется прямое действие вируса на гепатоциты, возможные гепатотоксические эффекты противовирусной терапии, системный воспалительный процесс в организме и проявление полиорганной недостаточности [26]. Обсуждается также клиническая значимость этого процесса — ряд авторов считает его клинически важным, влияющим на прогноз и исходы заболевания, другие исследователи считают цитолиз типичным проявлением острой вирусной инфекции, не влияющим принципиально на течение болезни. В одной из работ указана взаимосвязь тяжелого поражения печени при COVID-19 с неблагоприятным прогнозом заболевания [26], другие авторы [27] указывают на статистически значимое различие степени повышения уровней аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) у больных с легкими и тяжелыми формами инфекции.

Мишенью прямого повреждающего действия вируса SARS-CoV-2 на печень могут также являться эпителиоциты желчных протоков, экспрессирующие рецепторы ACE2 в концентрации в 20 раз большей, чем гепатоциты [26]. Однако повышение уровней щелочной фосфатазы, гаммаглутаматтрансферазы (ГГТП) и билирубина выявлялось у заболевших крайне редко. При морфологическом исследовании ткани печени у погибших пациентов не было значительного повреждения холангиоцитов и гепатоцитов. К опосредованным механизмам воздействия коронавирусной инфекции на печень можно отнести системный воспалительный синдром, ОРДС и полиорганную дисфункцию, возможное гепатотоксическое действие лекарств.

Ряд авторов подчеркивают важную роль системного воспаления — цитокинового «шторма» в формировании повреждения гепатоцитов. Вирус SARS-CoV-2 индуцирует выраженную провоспалительную активность через толл-подобные рецепторы и активацию Т-лимфоцитов-киллеров, которые вызывают апоптоз и некроз инфицированных вирусом клеток. Продукты цитолиза, в свою очередь, могут также усиливать воспалительный ответ через систему толл-подобных рецепторов. Истощение пула Т-лимфоцитов ослабляет контроль за инфекционными агентами, которые вызывают увеличение активности макрофагов и вторичные воспалительные реакции. Все большее высвобождение цитокинов при этом вызывает нарастание степени апоптоза и некроза клеток, замыкая таким образом «порочный круг» и усиливая степень повреждения различных внутренних органов, в том числе и печени (рис. 2).

Рис. 2. Схема повреждения гепатоцитов вследствие цитокинового «шторма» [26].

GM-CSF — гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор; CD14+CD16+ — воспалительные моноциты; IL-6 — интерлейкин-6; SIRS — синдром системного воспалительного ответа.

Еще одним возможным механизмом повреждения клеток печени у больных COVID-19 являются гипоксия и шок вследствие осложнений коронавирусной инфекции — ОРДС, тяжелой вирусной пневмонии, полиорганной недостаточности, сепсиса. Эти процессы потенциально способны вызвать ишемию гепатоцитов и связанную с ней реперфузионную дисфункцию. Гипоксия и накопление липидов в клетках печени во время шока и гипоксических состояний приводят к их гибели; высвобождающиеся при этом продукты перекисного окисления липидов и активные формы кислорода инициируют высвобождение провоспалительных факторов, дополнительно повреждающих печень [26].

Частое возникновение цитолиза гепатоцитов при инфекции COVID-19 не вызывает сомнений и подтверждено многочисленными исследованиями (табл. 2) [12—14, 16, 18, 21, 28, 29].

Таблица 2. Частота выявления отклонений печеночных показателей у пациентов с COVID-19 в Китае [12—14, 16, 18, 21, 28, 29]

По данным Американского колледжа гастроэнтерологии, повышение ферментов печени наблюдается у 20—30% лиц с подтвержденной инфекцией COVID-19 [30]. По данным N. Chen и соавт. [12], более 30% пациентов из исследованных 99 случаев имели признаки поражения печени в виде, как правило, умеренного повышения уровней печеночных ферментов АлАТ и АсАТ; лишь у одного пациента показатели трансаминаз достигли сверхвысоких значений (АлАТ — 7590 Ед/л, АсАТ — 1445 Ед/л). Анализируя данные 9 исследований пациентов из различных провинций Китая, авторы обзора предположили возможную связь между вирусной нагрузкой и степенью печеночной дисфункции. Так, в первичном очаге заражения в провинции Ухань с большим количеством заболевших доля пациентов с повышенными уровнями печеночных трансаминаз была несколько выше (АсАТ от 24,1 до 36,6%), чем в других очагах коронавирусной инфекции вне Уханя. Так, в провинции Чжэцзян уровень АсАТ повышался у 16% больных, по данным крупных исследований, в больницах Гуанчжоу и Ланчьжоу пациенты с повышенным уровнем АсАТ составили от 6,2 до 22%. При этом доля мужчин с цитолитическим синдромом (58,2—73,2%) умеренно превышала долю женщин (26,8—41,9%) [26].

По результатам другого исследования, включившего 115 подтвержденных случаев COVID-19, наблюдавшихся в больнице Чжуннань Уханьского университета в январе—феврале 2020 г., авторы также сделали вывод о вторичности поражения печени и отсутствии статистически значимого клинического значения повышения уровней печеночных ферментов. Отмечалась корреляция большинства показателей функции печени (общий билирубин, АлАТ, АсАТ) с уровнем С-реактивного белка и уровнями других маркеров воспаления, при этом не было статистически значимой разницы между этими показателями по сравнению с группой пациентов с внебольничной пневмонией нековидного генеза. Сверхвысокого повышения уровней печеночных трансаминаз не было. Авторы указывают на данные литературы о низком содержании рецепторов ACE2, к которым проявляет тропность SARS-CoV-2, в гепатоцитах, отсутствие корреляции уровня АлАТ с тяжестью заболевания и более высокий уровень ее повышения при нековидной внебольничной пневмонии. Вместе с тем у 55% пациентов с COVID-19 выявлена гипопротеинемия с понижением уровня альбумина менее 40 г/л, среди тяжелых форм инфекции доля выявления гипоальбуминемии возрастала до 90,3%, признак коррелировал с неблагоприятным клиническим исходом. Патоморфологическое исследование биоптата печени пациента, умершего от COVID-19, выявило невыраженную синусоидальную дилатацию и минимальную лимфоцитарную инфильтрацию, которые авторы связали с возможным токсическим действием вируса, гипоксемией или ятрогенными воздействиями; никаких специфических изменений не было (рис. 3) [27].

Рис. 3. Гистопатологические изменения печени пациента с COVID-19 [27].

Пояснения в тексте.

Эти данные совпадают с данными других авторов [31], изучавших патоморфологическую структуру печени пациента с COVID-19, погибшего от ОРДС, и также не выявили специфических маркеров заболевания; определены умеренный микровезикулярный стеатоз и умеренная лобулярная и портальная активность.

Принципы специфической гепатотропной терапии дисфункции печени на фоне COVID-19 в настоящее время не разработаны. Основную роль в лечении отводят адекватной и своевременной терапии основного заболевания, в том числе коррекции воспалительного «шторма», проведению искусственной вентиляции легких по показаниям. Снижение синтетической функции печени и гипоальбуминемия диктуют необходимость оценки нутритивного статуса пациентов с COVID-19 при поступлении, при необходимости — с дальнейшим включением в терапию энтеральной или парентеральной поддержки.

Китайские авторы считают целесообразным использование гепатопротекции в случае значительного повышения уровней печеночных трансаминаз при COVID-19 [32]. В работе H. Chen и соавт. рассматривается возможность применения глицирризиновой кислоты, которая, по мнению авторов, кроме известных гепатопротективных свойств может обладать противовирусным действием в отношении SARS-CoV-2. Механизм предполагаемого благоприятного действия препарата при коронавирусной инфекции авторы связывают с его потенциальным взаимодействием с рецепторами ACE2, через которые вирус проникает в клетки (точки связывания ARG-559, GLN-388, ARG-393 и ASP-30) [33].

Поражение поджелудочной железы при COVID-19

Данные о поражении поджелудочной железы при новой коронавирусной инфекции COVID-19 немногочисленны. Тем не менее тема представляет интерес ввиду того, что при предыдущей вспышке атипичной пневмонии, вызванной SARS-CoV (2002—2003 гг.), вирус выявлен в том числе в тканях поджелудочной железы. Повышенная экспрессия рецепторов ACE2 в островковом аппарате поджелудочной железы, их взаимодействие с вирусом SARS-CoV впоследствии послужили причиной формирования сахарного диабета у ряда больных [34].

Основной источник информации — результаты обследования 52 пациентов, проходивших стационарное лечение в Чжуннаньской больнице Уханьского университета с 20 января по 28 февраля 2020 г. [34]. В качестве маркеров повреждения поджелудочной железы использовались показатели амилазы и липазы крови — повышение их уровней более 90 и 70 ед/л соответственно. В результате лабораторные признаки повреждения поджелудочной железы выявлены у 17% пациентов, что меньше, чем при повреждении печени (29%) и сердца (33%). По сравнению с пациентами без признаков панкреатического повреждения у этих пациентов отмечалось более тяжелое клиническое состояние при поступлении, выше частота жалоб на анорексию и диарею, более низкий уровень лимфоцитов CD-3 и CD-4; как правило, повреждение поджелудочной железы сочеталось с поражением сердца и печени — отмечались более высокие уровни креатинина, лактатдегидрогеназы, АсАТ, ГГТП, чем в группе без повышения панкреатических ферментов. У 6 пациентов с поражением поджелудочной железы отмечена гипергликемия — по всей вероятности, панкреатогенного характера. Ни у одного пациента не зафиксировано тяжелое течение панкреатита, существенно влияющее на клиническое течение заболевания.

Таким образом, можно констатировать относительно редкую частоту выявления и умеренную клиническую значимость повреждения поджелудочной железы при COVID-19 — реже, чем при коронавирусной инфекции вследствие SARS-CoV (2002—2003). Сочетание патологии поджелудочной железы с полиорганным поражением при COVID-19 позволяет предположить следующие патогенетические механизмы его формирования:

— прямое цитопатическое действие SARS-CoV-2;

— реакция поджелудочной железы на системный воспалительный процесс;

— реакция на системную гипоксию вследствие дыхательной недостаточности.

Кроме того, нельзя исключать ятрогенные механизмы повреждения (большинство больных на догоспитальном этапе получало антипиретики).

Литературных данных о специфической терапии патологии поджелудочной железы при COVID-19 не найдено. Безусловно, требуются дополнительные сведения и дальнейшее исследование проблемы поражения поджелудочной железы у пациентов с новой коронавирусной инфекцией, с анализом большего количества клинических случаев.

Заключение

Симптомы поражения пищеварительной системы при новой коронавирусной инфекции COVID-19 обычно остаются в тени респираторной симптоматики, выходящей на первый план клинической картины, не должны быть недооценены. Тропность вируса SARS-CoV-2 к эпителиоцитам желудочно-кишечного тракта, наличие и длительность сохранения вируса в кале, частое выявление гастроинтестинальной симптоматики у инфицированных пациентов, нередкое вовлечение в патологический процесс печени и поджелудочной железы обусловливают важность клинической и лабораторной оценки состояния пищеварительной системы ввиду ее несомненного влияния на текущий статус, течение и прогноз заболевания в целом.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.