Введение
Печеночная дисфункция наблюдается у 14—53% пациентов с COVID-19 [1]. Вовлечение печени в патологический процесс может быть связано с прямым цитопатическим действием вируса, неконтролируемой иммунной реакцией, сепсисом или лекарственным повреждением печени [1]. Как правило, выраженность патологии со стороны печени коррелирует с тяжестью инфекционного процесса и частотой развития всех видов осложнений [2—8]. Отмечено, что существует прямая зависимость активности гепатита, возникшего вследствие атаки COVID-19, и летальностью больных новой коронавирусной инфекцией [1]. Распространенность ковид-ассоциированной печеночной патологии больше среди мужчин и пожилых людей [9].
Из наиболее значимых факторов риска развития тяжелого течения COVID-19 следует отметить висцеральное ожирение и неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП) [10]. В частности, при наличии НАЖБП риск тяжелого течения увеличивается в 4 раза [10]. Пациенты с НАЖБП на стадии стеатоза могут быть уязвимы к повышенной выработке цитокинов при COVID-19, что может ускорить прогрессирование НАЖБП до неалкогольного стеатогепатита в долгосрочной перспективе [9, 11]. Исходно имевшийся у пациента фиброз печени также представляет собой фактор риска тяжелого течения COVID-19 [10]. Указанная группа пациентов значительно более восприимчива к повреждению печени внешними факторами [10, 12—16].
Печень является основным органом, участвующим в нейтрализации аммиака — конечного продукта обмена азотсодержащих веществ. В норме его концентрация в органах и тканях не превышает 25—40 мкмоль/л. Гипераммониемия может вызвать активацию и пролиферацию звездчатых клеток печени, усилить их профиброгенное и провоспалительное действие. Концентрация аммиака в крови повышается при хронических заболеваниях печени и коррелирует со степенью выраженности изменений функции печени [17]. Логична и должна быть проверена гипотеза о том, что гипераммониемия имеет связь с тяжестью течения COVID-19, на что мы и направили внимание в настоящем исследовании.
Цель исследования — изучить клинико-лабораторные особенности COVID-19 в зависимости от исхода заболевания.
Материал и методы
В основу работы положен ретроспективный анализ медицинской документации пациентов, пролеченных в стационарных условиях в БУ ЧР «Вторая городская больница», БУ ЧР «Больница скорой медицинской помощи» г. Чебоксары, специализировавшихся на лечении пациентов с новой коронавирусной инфекцией с 1 июля по 31 августа 2020 г.
Проанализированы 135 случаев с верифицированными положительными тестами на SARS-Cov-2, характерными изменениями при компьютерной томографии (КТ) в виде двусторонней пневмонии. Из них после рандомизации в исследование взяты 80 историй болезни пациентов (48,8% мужчин и 51,2% женщин в возрасте от 30 до 84 лет), которые разделены на две группы, сопоставимые по основным изучаемым показателям: 1-я группа — 51 выздоровевший, 2-я группа — 29 человек с летальным исходом. Учитывали демографические данные, результаты КТ органов грудной клетки, лабораторных исследований (общего и биохимического анализов крови, коагулограммы), продолжительность заболевания.
Содержание аммиака в периферической крови определяли экспресс-методом с помощью фотометрического портативного анализатора PocketChem BA PA 4140 («ARKRAY Factory, Inc.», Япония) в день поступления в стационар и в динамике. Кроме того, учитывали наличие сопутствующих заболеваний и состояний, ухудшающих прогноз. Лабораторные данные оценивали при поступлении и в динамике, за 1 день до выписки (смерти).
Исследование осуществлено в соответствии с международными этическими нормами.
Статистический анализ проведен с использованием программ Microsoft Office Excel 2016, StatTech v. 2.5.9 (ООО «Статтех», Россия). Количественные показатели при числе исследуемых <50 оценивали на соответствие нормальному распределению с помощью критерия Шапиро—Уилка, при числе исследуемых >50 — по критерию Колмогорова—Смирнова. Количественные показатели, имеющие нормальное распределение, описывали с помощью средних арифметических величин и стандартных отклонений. В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывали с помощью медианы (Me), нижнего и верхнего квартилей (Q1—Q3). Сравнение двух групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполняли с помощью U-критерия Манна—Уитни. Направление и тесноту корреляционной связи между двумя количественными показателями оценивали с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена (при распределении показателей, отличном от нормального).
Основная характеристика групп представлена в табл. 1.
Таблица 1. Характеристика групп
| Показатель | 1-я группа (n=51) | 2-я группа (n=29) |
| Продолжительность симптомов до поступления, сут | 4,9±2,1 | 5,9±3,2 |
| Возраст, годы | 59±12,7 | 68±11,2 |
| КТ 3-й стадии, % | 35,3 | 24,14 |
| КТ 4-й стадии, % | 1,9 | 31,03 |
| Индекс массы тела >30 кг/м2, % | 29,4 | 24,1 |
| Сахарный диабет, % | 27,4 | 24,13 |
| Артериальная гипертония III стадии, % | 43,2 | 64,8 |
| Перенесенный инфаркт миокарда, % | 5,9 | 29,7 |
Результаты
Все пациенты поступили в среднем через 5,5± 2,7 дня от начала появления симптомов. У каждого документирован положительный ПЦР-тест на SARS-CoV-2. Средний уровень повышения температуры тела при поступлении составил 38,3±0,65 °C и существенно не отличался у пациентов обеих групп, но число пациентов, поступивших с фебрильной лихорадкой, было выше в группе умерших (79,8% по сравнению с 56%).
При изучении структуры отягощающих прогноз факторов выявлены определенные закономерности: ожирение, артериальная гипертония, сахарный диабет, хронические заболевания печени встречались с одинаковой частотой в обеих группах, однако у пациентов 2-й группы чаще определяли гипертоническую болезнь III стадии с высоким сердечно-сосудистым риском (64,8% по сравнению с 43,2%), перенесенный инфаркт миокарда — у каждого 3-го пациента (в 1-й группе — у 5,9% пациентов).
В ходе анализа летальных исходов мы отметили, что они возникали в более старшем возрасте: средний возраст умерших 68±11,2 года (от 55 лет до 81 года), в то время как в группе выздоровевших средний возраст 59±12,7 года (от 30 до 79 лет). Поражение легких при поступлении в группе умерших соответствовало КТ3 в 24,14% и КТ4 в 31,03% случаев. У каждого 3-го пациента 1-й группы поражение легких оценивали как КТ2.
У больных 2-й группы отмечены более высокие значения маркеров «цитокинового шторма»: уровень С-реактивного белка составил 54,9±12,4 г/л по сравнению с 37±15,9 г/л у пациентов 1-й группы, уровень ферритина — 411±59,9 мкг/л по сравнению с 334±88,1 мкг/л, уровень лактатдегидрогеназы — 1042±675,8 Ед/л по сравнению с 921±792,4 Ед/л, уровень D-димера — 2000±936,9 нг/мл по сравнению с 1392±789,4 нг/мл. При этом число пациентов, у которых при поступлении эти показатели превышали нормальные параметры, оказалось существенно выше во 2-й группе (72%), и в процессе лечения не отмечалась тенденция к снижению в отличие от исследуемых 1-й группы.
Повышение уровней аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) наблюдалось у больных обеих групп примерно в одинаковом числе случаев, однако у исследуемых 2-й группы к последнему дню пребывания в стационаре отмечалось повышение преимущественно уровня АлАТ до 92,8±17,9 ммоль/л по сравнению с 47±15,9 ммоль/л при поступлении.
В 71% всех анализируемых случаев отмечено повышение уровня аммиака в периферической крови при поступлении. В 17% это соответствовало гипераммониемии легкой степени, почти у каждого 2-го (46%) — средней и в 9% — тяжелой. Во 2-й группе в ходе госпитализации число пациентов со средней и тяжелой степенью гипераммониемии нарастало. Перед выпиской у пациентов группы выздоровевших содержание аммиака (Me [Q1—Q3]) составило 112 [84—160] мкмоль/л, у лиц с летальным исходом этот показатель был выше — 204 [179,5—211] мкмоль/л, различия статистически значимые (p=0,032).
В ходе проведения анализа нами выявлена умеренная прямая корреляционная связь уровня аммиака периферической крови с концентрацией ферритина, количеством лейкоцитов, наличием НАЖБП, летальным исходом (табл. 2). Имелась статистически значимая разница по уровню аммиака у пациентов в зависимости от исхода заболевания. При летальном исходе его показатель находился в диапазоне 179,5—211 по сравнению с 84—160 мкмоль/л у пациентов группы выздоровевших.
Таблица 2. Корреляционные связи концентрации аммиака в периферической крови
| Показатель | Характеристика корреляционной связи | ||
| rxy/ρ | теснота связи по шкале Чеддока | p | |
| Аммиак — ферритин (rxy) | 0,396 | Умеренная | 0,017* |
| Аммиак — лейкоциты (ρ) | 0,441 | Умеренная | 0,007* |
| Аммиак (здоровые) — аммиак (НАЖБП) (rxy) | 0,497 | Умеренная | 0,002* |
Примечание. * — связь показателей статистически значимая (p<0,05); НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени.
Обсуждение
По результатам анализа нами выявлено, что вероятность летального исхода выше у пациентов старшей возрастной группы, при наличии артериальной гипертонии III стадии с высоким сердечно-сосудистым риском, перенесенным инфарктом миокарда. У этих пациентов отмечено обширное поражение легких по данным КТ, выявлены более высокие показатели маркеров «цитокинового шторма», затяжное, резистентное к терапии течение патологического процесса. Полученные нами результаты не противоречат данным литературы.
Корреляция нарушений функции печени, оцениваемая по уровням АсАТ, АлАТ, общего билирубина и альбумина, с тяжелым исходом инфекции COVID-19 показана в 20 исследованиях китайских ученых [18], что отвечает положениям консенсуса «Гипераммониемии у взрослых» (2019) Российского научно-медицинского общества терапевтов [17].
С учетом пандемии новой коронавирусной инфекции важным является выявление пациентов, имеющих более высокий риск неблагоприятного исхода заболевания. Наличие отягощенного преморбидного фона, в том числе патологии печени, усугубляется индуцированным вирусом SARS-Cov-2 «цитокиновым штормом». Гипераммониемия сопутствует более тяжелому течению и неблагоприятному исходу. Определение уровня аммиака в периферической крови может быть полезным для своевременного выявления лиц с неблагоприятным прогнозом. Высока вероятность, что коррекция данного параметра в ходе лечения позволит улучшить дальнейший прогноз.
Результаты проведенного нами предварительного анализа ограничены малой выборкой. В настоящее время набор данных и их дальнейший анализ продолжаются, что позволит в дальнейшем получить более объективную картину.
Заключение
Инфекция, вызываемая вирусом SARS-CoV-2, поражает многие органы и системы, в том числе систему пищеварения. Имеющиеся фоновые заболевания желудочно-кишечного тракта могут считаться факторами риска более тяжелого течения COVID-19, а вирус SARS-CoV-2 может усугублять проявления уже имеющейся патологии.
Полученные нами данные предварительного анализа свидетельствуют, что пациенты старшего возраста с артериальной гипертонией, перенесенным инфарктом миокарда имеют более обширное поражение легких по данным компьютерной томографии, более высокие показатели маркеров «цитокинового шторма», затяжное, резистентное к терапии течение патологического процесса и статистически значимое повышение уровня аммиака в периферической крови. Совокупность этих признаков может быть предвестником летального исхода у данных пациентов.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.