Введение

Болезнь Крона (БК) — воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), сегментарно поражающее весь желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), приводящее к серьезным осложнениям, которые являются показанием к экстренному и плановому хирургическому лечению. При БК требуются длительное проведение медикаментозной терапии, постоянное наблюдение врачами различных специальностей, большие затраты на лечение. Заболевание нередко приводит к инвалидизации пациента.

Несмотря на непрерывный рост заболеваемости во всем мире [1—3], большие достижения фундаментальных и клинических исследований, патогенез БК до сих пор недостаточно изучен, а показания к хирургическому лечению, считающемуся неосновным, далеко не во всех случаях выглядят определенными. Пациентам часто приходится принимать препараты с серьезными побочными эффектами. Применение иммуносупрессивных препаратов может приводить к лейкопении и тромбоцитопении, развитию вторичных инфекций, терапия глюкокортикостероидами — к повышению массы тела, надпочечниковой недостаточности, остеопорозу, что заметно снижает качество жизни. Терапия имеет ряд ограничений, постепенное снижение дозы при приеме стероидов строго обязательно, иммуносупрессоры принимаются только под контролем уровня лейкоцитов и печеночных ферментов. К тому же терапия этими препаратами не всегда приводит к стойкой ремиссии [4—7]. Все это дало основания для дальнейшего поиска альтернативного лечения. Внедрение и широкое применение биологических препаратов первоначально продемонстрировало многообещающие результаты со снижением доли хирургических вмешательств в лечении БК, но отдаленные результаты показали обратное — увеличение частоты хирургических осложнений так называемой «перелеченной» группы пациентов. К данной группе можно отнести пациентов, которые при наличии показаний к хирургическому лечению (резистентность к проводимому лечению), продолжали получать иммуносупрессивную терапию и поиски эффективного биологического препарата [8]. Современные исследования также демонстрируют преимущества хирургического лечения в отношении качества жизни пациентов и снижение потребности в иммуносупрессивных препаратах у некоторых из них [9, 10].

Подавляющее большинство пациентов с БК после установления диагноза получают медикаментозную терапию по умолчанию без рассмотрения вопроса о раннем хирургическом лечении локализованной болезни. Под локализованной болезнью следует понимать поражение изолированного участка тонкой или толстой кишки, менее 30 см, чаще всего это терминальный отдел подвздошной кишки и/или илеоцекальный угол. Этот факт подталкивает к необходимости проведения исследований роли раннего хирургического лечения БК [11].

Цель исследования — изучить результаты «ранней» илеоцекальной резекции (ИЦР) у пациентов с локализованной болезнью Крона в сравнении с более поздними операциями после длительного лечения противовоспалительными и иммуносупрессивными препаратами.

Материал и методы

В одноцентровое ретроспективное исследование включено 85 клинических наблюдений пациентов со стриктурирующей формой БК, которым выполнена ИЦР в ГБУЗ «МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ» в период с 2015 по 2020 г. (табл. 1). Объем выборки обусловлен количеством пациентов, пролеченных в отделении колопроктологии, подходящих под критерии включения: локализованная форма БК с поражением терминального отдела подвздошной кишки и/или илеоцекального угла, которым выполнена илеоцекальная резекция. В исследование не включены пациенты, в анамнезе которых было хирургическое лечение по поводу БК, исключены пациенты, не наблюдающиеся в дальнейшем у гастроэнтеролога ГБУЗ «МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ».

Таблица 1. Демографическая и клиническая характеристика пациентов

Примечание. ИМТ — индекс массы тела.

Терминальный илеит определяли как воспаление, ограниченное терминальным отделом подвздошной кишки, в некоторых случаях с переходом на слепую кишку, подтвержденное морфологически. При исследовании удаленного материала критериями, подтверждающими БК, являлись наличие язв, проникающих в подслизистую основу или мышечный слой, фокальная лимфоплазмоцитарная инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки, структурные изменения ворсин, мукоидная или псевдопилорическая метаплазия крипт, а также наличие саркоидных гранулем. Показанием к хирургическому лечению являлось наличие стриктуры, которую оценивали эндоскопически и по данным компьютерной томографии (КТ)-энтерографии. Принятие решения о необходимости выполнения ИЦР обсуждали на междисциплинарном консилиуме, который проходит очно, раз в неделю, или по мере необходимости. В консилиуме принимают участие лечащий врач пациента, заведующий отделением колопроктологии, заведующий отделением патологии кишечника, специалисты по лучевой диагностике и морфологи, имеющие многолетний опыт работы с подобными пациентами. Далее приглашается пациент, ему разъясняются все аспекты предстоящего лечения, и предоставляется возможность задать интересующие вопросы. В ряде случаев для участия в консилиуме привлекаются эндоскописты, нутрициологи и врачи других специальностей, которые необходимы для выработки максимально взвешенного решения. Контрольное эндоскопическое исследование выполняли через 3 и 6 месяцев после операции. Оценка эндоскопической активности послеоперационного рецидива оценивалась по шкале P. Rutgeerts (табл. 2). При i0 или i1 проводимую терапию продолжали, а наличие более выраженных эндоскопических изменений служило показанием к усилению терапии.

Таблица 2. Шкала эндоскопической активности послеоперационного рецидива болезни Крона по P. Rutgeerts

Клинические наблюдения разделены на 2 группы. В основную группу вошли пациенты с диагнозом БК со стриктурой терминального отдела подвздошной кишки, которым выполняли «раннюю» ИЦР без предшествующей медикаментозной терапии в течение 1 года после установления диагноза. В контрольную группу включены больные, которые на первом этапе получали препараты 5-АСК и иммуносупрессоры, а ИЦР им выполняли в сроки более 1 года. Оценку параметров сравнения осуществляли ретроспективно из проспективно заполняемой базы данных пациентов, пролеченных в отделении колопроктологии ГБУЗ МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ. Рассмотрены демографические и клинико-морфологические данные, время от момента установки диагноза до операции, фенотип заболевания, послеоперационные хирургические осложнения, сроки пребывания в стационаре и т.д.

Первичной конечной точкой считали необходимость в назначении противовоспалительных (салицилаты) и иммуносупрессивных (азатиоприн, метотрексат) средств в течение двух лет после операции, вторичной конечной точкой — интервал между началом приема лекарственных препаратов после выполнения ИЦР. Дополнительными вторичными точками были хирургические и нехирургические осложнения в течение 30 дней после операции и продолжительность пребывания пациента в стационаре.

Описательные данные представлены в виде медианы с диапазоном значений и частот с процентным соотношением. Различия в показателях оценены с помощью критерия хи-квадрат (показания к операции, формирование стомы, доступ), критерия Фишера (осложнения по классификации Клавьен—Диндо), теста ANOVA (необходимость эскалации медикаментозной терапии в течение двух лет после операции, необходимость в медикаментозной терапии в течение двух лет). Значения p менее 0,05 считались статистически значимыми. Статистический анализ проводили с использованием программного обеспечения SPSS Statistics (version 25, IBM).

Результаты

Группы сопоставимы по возрасту, полу, индексу массы тела (ИМТ), соматическому статусу и факту табакокурения. Большинство пациентов основной группы имели локализованный характер заболевания — стриктуру терминального отдела подвздошной кишки (83% по сравнению с 70%, p=0,14). У пациентов контрольной группы чаще наблюдали множественную локализацию поражения: сочетанную с поражением начальных отделов ЖКТ (27% по сравнению с 15%, p=0,02), перианальными проявлениями (30% по сравнению с 12,7%, p=0,05). Средний временной интервал от определения диагноза до хирургического лечения у пациентов основной группы составил 14,5 мес, у пациентов контрольной группы — 82,6 мес, p=0,001.

Частота срочных хирургических вмешательств в основной группе была выше (16,6% по сравнению с 5,4%, p=0,74), однако различия оказались статистически незначимыми. Пациентам, получавшим противовоспалительные препараты и иммуносупрессоры до хирургического лечения, чаще выполняли открытые вмешательства (61,8% по сравнению с 29%, p=0,007). Частота формирования временной стомы сопоставима в обеих группах (13,3% по сравнению с 10,9%, p=0,08). Не выявлена статистическая разница в частоте несостоятельности анастомоза (0% по сравнению с 1,8%, p=0,45). Не было различий в частоте развития непроходимости в послеоперационном периоде, частоте гнойно-септических осложнений и продолжительности пребывания в стационаре.

Количество открытых вмешательств, лапароскопических вмешательств и частота конверсии в группах не различались. Количество пациентов в группах, которым вмешательство завершено формированием концевой или постоянной стомы, было идентичным (табл. 3). Группы статистически значимо не различались как по общему количеству послеоперационных, так и по частоте клинически значимых осложнений.

Таблица 3. Непосредственные и отдаленные результаты лечения, n (%)

Характеристики пациентов в группах сопоставимы, различий по сопутствующим заболеваниям или активному курению не было. Однако у пациентов контрольной группы перианальные проявления болезни встречались статистически значимо реже (это можно объяснить в первую очередь длительным лечением иммунодепрессантами) как на дооперационном этапе, так и после операции (31% по сравнению с 83%, p=0,001), а также меньший интервал до начала медикаментозной терапии после ИЦР (15 и 2 мес соответственно, p=0,002). Отмечено увеличение темпов эскалации медикаментозной терапии в группе поздней ИЦР в течение двух лет (3,3% по сравнению с 38,1%, p<0,001) в основном за счет увеличения потребности в кортикостероидах (6,6% по сравнению с 38,1%, p=0,002) и препаратов биологической терапии (10% по сравнению с 30,9%, p=0,03).

Группы различались по количеству пациентов, которым требовалось лекарственное лечение (26,6 и 78,1% соответственно, p<0,001), времени начала медикаментозной терапии после операции (15 и 2 мес соответственно, p<0,001) и частоте эскалации терапии (3,3% по сравнению с 38,1%, p<0,001). Вопрос о продолжении терапии, проводимой до операции, решали персонализировано в зависимости от наличия факторов риска (активное курение, свищевой фенотип и т.д.), в связи с чем в группе ранней ИЦР указанные выше показатели были статистически значимо ниже (см. табл. 3).

Обсуждение

В случае локализованного поражения терминального отдела подвздошной кишки и/или илеоцельного перехода ИЦР может представлять собой альтернативу медикаментозному лечению БК. Выполнение ИЦР при наличии стриктуры терминального отдела подвздошной кишки, по данным КТ-энтерографии, когда клиническая картина кишечной непроходимости не выражена, может иметь определенные преимущества [12].

Несмотря на растущее количество публикуемых данных о предпочтительности раннего хирургического вмешательства при БК, национальные клинические рекомендации и руководства по хирургическому лечению пациентов с БК остаются без изменений. Согласно руководству Американского общества гастроэнтерологов и рекомендациям Российской гастроэнтерологической ассоциации, хирургическое вмешательство следует рассматривать только при осложненном течении БК: кишечной непроходимости, перфорации или абсцедировании [13, 14].

Помимо абсолютных показаний к срочным и экстренным хирургическим вмешательствам, резистентность к проводимому лечению также рассматривается как показание к плановой операции [15, 16]. Следует отметить, что длительное лечение биологическими препаратами и иммуносупрессорами смазывает истинную клиническую картину, а пациенты адаптируются к такому состоянию. При отсутствии ответа на лечение очередной линии терапии заболевание, как правило, манифестирует, развиваются осложнения, при которых требуется незамедлительное хирургическое лечение. Объем хирургического вмешательства на фоне активного воспаления и кишечной непроходимости расширяется, значительно увеличивается сложность самой операции, возрастают частота послеоперационных осложнений и количество стомированных пациентов [17]. Напротив, в Великобритании применяется менее консервативный подход к выполнению резекционных вмешательств при БК. Операция является альтернативой медикаментозному лечению на относительно раннем этапе заболевания при условии, что индивидуально обсуждаются риски, преимущества и недостатки хирургического лечения, а также личные предпочтения пациента [18]. Для сравнения: немецкая ассоциация по лечению БК рекомендует хирургическое вмешательство при ограниченном воспалении кишки илеоцекальной области в качестве метода выбора [19]. Обоснование заключается в том, что подавляющему большинству пациентов с БК требуется хирургическое вмешательство хотя бы один раз в течение жизни, в то время как операция приводит к длительной и стойкой ремиссии по сравнению с консервативной терапией [20].

Несмотря на высокую клиническую и социально-экономическую значимость БК из-за растущей заболеваемости и распространенности в России и в мире, терапевтические возможности лечения заболевания остаются ограниченными. У пациентов с БК, особенно при длительной истории заболевания, снижается качество жизни и увеличивается количество госпитализаций. Это, в первую очередь, связано с увеличением количества осложненных форм заболевания и толерантностью к проводимой лекарственной терапии [21]. Поскольку развитие и течение заболевания может быть неоднородным, необходим поиск индивидуальных стратегий лечения [22]. Результаты нашего исследования показали, что пациенты с первичной и ранней резекцией при локализованной форме БК нуждались в значительно меньшем количестве противовоспалительных и иммуносупрессивных препаратов в послеоперационном периоде по сравнению с пациентами, получавшими медикаментозное лечение в течение нескольких лет до операции.

В настоящее время достигнуты значительные успехи в фундаментальных и клинических исследованиях патогенеза БК, однако до сих пор этиология заболевания детально не изучена. Имеются данные о роли таких факторов, как окружающая среда, микробиота и генетика в снижении функции эпителиального барьера и усилении регуляции иммунной системы [23, 24].

Большинство биологических препаратов, используемых в лечении БК в настоящее время, нацелены на иммунную систему. Помимо их бесспорных преимуществ и доказанной клинической эффективности эти препараты могут приводить к серьезным побочным эффектам. Следовательно, многие лекарственные средства часто назначаются на длительный срок, что значительно снижает качество жизни пациентов и ведет к большой финансовой нагрузке как на больных, так и на систему здравоохранения в целом [3].

E.J. de Groof и соавт. продемонстрировали, что при локализованных формах БК лапароскопическая ИЦР сопоставима с лекарственным лечением как по затратам, так и по качеству жизни пациентов [25]. В настоящее время имеются результаты двух ретроспективных исследований, которые подтверждают более длинный безрецидивный период и снижение потребности в иммуносупрессивной терапии после операции, а также снижении частоты повторных хирургических вмешательств [26—28]. Результаты рандомизированного исследования показали, что лапароскопическая ИЦР может быть альтернативой терапии инфликсимабом у пациентов, не ответивших на стандартную терапию [29]. Исследователи пришли к выводу, что качество жизни пациентов после операции по сравнению с лекарственным лечением значительно выше. При этом 37% пациентов, получавших инфликсимаб, нуждались в хирургическом лечении в течение последующих двух лет [29].

Несмотря на то что лапароскопический доступ в настоящее время предпочтительнее открытого хирургического вмешательства из-за меньшего количества осложнений, обе операции аналогичны в отношении частоты рецидива заболевания [30—37]. В современных консенсусах и международных руководствах по лечению ВЗК хирургическое вмешательство при локализованном воспалении является альтернативой медикаментозному лечению на ранней стадии заболевания. В европейских руководствах по лечению БК предусмотрено информирование пациентов о различных стратегиях лечения с учетом особенностей заболевания, рисков и индивидуальных предпочтений пациента [17—19]. Помимо этого, первичное хирургическое вмешательство при локализованной форме БК включено в рекомендации ECCO (European Crohn’s and Colitis Organization) [38]. Напротив, в американских рекомендациях хирургическое вмешательство при БК рассматривается как вариант лечения только в случае развития осложнений, таких как непроходимость, перфорация, формирование абсцесса или рефрактерность заболевания [13].

Данное исследование имеет некоторые ограничения, в том числе связанные с ретроспективным анализом. Тем не менее его результаты подтверждают выводы иностранных исследований о преимуществах «ранней» илеоцекальной резекции в сравнении с медикаментозной терапией. В связи с этим есть необходимость проведения следующих работ по данной тематике с отбором пациентов для проспективных исследований с использованием индивидуального подхода.

Заключение

«Ранняя» илеоцекальная резекция в значительном числе случаев приводит к увеличению сроков до возобновления клинической картины болезни Крона, то есть к более длительному безрецидивному периоду, снижает необходимость в лекарственной терапии, потенциально улучшает качество жизни.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Данилов М.А.

Сбор и обработка материала — Демидова А.А.

Статистический анализ данных — Леонтьев А.В.

Написание текста — Данилов М.А.

Редактирование — Цвиркун В.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution:

Study design and concept —Danilov M.A.

Data collection and processing — Demidova A.A.

Statistical analysis — Leontev A.V.

Text writing — Danilov M.A.

Editing — Tsvirkun V.V.