Введение

Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) и хронический гастрит, ассоциированный с инфекцией Helicobacter pylori, занимают одну из лидирующих позиций по распространенности и экономическим затратам среди гастроэнтерологических заболеваний. В большинстве стран мира у 10—20% населения в течение жизни диагностируется холелитиаз [1], и практически у 50% в слизистой оболочке желудка верифицируют инфекцию H. pylori [2]. В литературе приводятся данные о высокой инфицированности H. pylori у больных с ЖКБ и взаимосвязи между наличием данной инфекции и камнеобразованием [3]. В связи с этим H. pylori можно рассматривать как один из факторов, влияющих на формирование конкрементов, поскольку хеликобактериоз оказывает стимулирующее влияние на развитие метаболических нарушений, которые включают в себя ожирение, гипергликемию, артериальную гипертензию и дислипидемию, что несомненно влияет на изменение состава желчи и увеличение в ней концентрации холестерина [4].

Следует отметить, что при ЖКБ и инфекции H. pylori требуется принятие своевременных терапевтических мер. В первую очередь это связано с высоким риском развития серьезных осложнений. Так, конкременты в желчном пузыре могут привести к обтурации желчных протоков с последующим присоединением вторичной инфекции, развитию острого холецистита, панкреатита и даже злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта. В свою очередь, у всех пациентов с H. pylori в слизистой оболочке желудка происходит прогрессирование хронического гастрита с реализацией каскада Correa [5]. При поздней диагностике и отсроченной эрадикации поверхностный гастрит в слизистой оболочке может трансформироваться в хронический атрофический гастрит, язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, в B-клеточную лимфому (MALT) и аденокарциному желудка.

В настоящее время во всем мире лапароскопическая холецистэктомия (ХЭ) признана «золотым стандартом» в лечении симптоматической ЖКБ. При этом примерно у 40% пациентов после ХЭ развивается постхолецистэктомический синдром [6]. Учитывая риск и стоимость хирургических методов лечения, воздействие на системные факторы и патогенез образования желчных камней может быть перспективным вариантом решения проблемы, способствующим нивелированию бессимптомных камней до возникновения их симптоматических проявлений. Одним из таких методов является применение литолитической медикаментозной терапии у пациентов с бессимптомным холелитиазом и конкрементами диаметром менее ≤15 [7].

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) считается основным препаратом, применяемым для медикаментозного растворения желчных конкрементов. Эта низкотоксичная гидрофильная молекула обладает терапевтическими свойствами, способствующими изменению индекса гидрофильности пула желчи за счет вытеснения вторичных кислот, снижения уровня холестерина в желчи, стимуляции гепатоцеллюлярной и протоковой секреции, а также цитопротективным, иммуномодулирующим и противовоспалительным свойствами и обычно используется в фармакологической дозе 10—15 мг на 1 кг массы тела. Учитывая высокую распространенность выраженной дислипидемии у пациентов с ЖКБ, ряд авторов предлагает использовать УДХК в комбинации со статинами (ингибиторами гидрокси-3-метилглутарил-КоА (HMG-CoA-редуктазы), подтверждая в своих исследованиях наибольшую эффективность данной комбинации по сравнению с монотерапией УДХК [8].

Для эрадикации H. pylori чаще всего используют стандартную тройную терапию, которая включает ингибитор протонной помпы, кларитромицин и амоксициллин. К сожалению, во многих странах возрастает устойчивость к антибиотикам, вследствие чего снижается эффективность эрадикации [2]. Данный факт вынуждает исследователей начать поиск альтернативных терапевтических комбинаций для достижения желаемого результата. Учитывая высокую распространенность H. pylori у лиц с ЖКБ, необходимо продолжать поиск препаратов, направленных на нивелирование комбинированной патологии. Одним из наиболее перспективных в этом направлении является применение статинов [9]. Доказано, что ингибиторы HMG-CoA-редуктазы способствуют снижению тяжести гастрита, ассоциированного с H. pylori [10], поскольку, помимо гипохолестеринемического эффекта, статины оказывают противовоспалительное действие [11—13]. В связи с этим представляет особый интерес изучение влияния статинов на эффективность эрадикации H. pylori и литолиза конкрементов у пациентов с ЖКБ.

Цель исследования — оценить влияние розувастатина (гиполипидемического препарата) на эффективность литолитической и эрадикационной терапии у пациентов с ЖКБ.

Материал и методы

Проведено открытое клиническое проспективное нерандомизированное сравнительное исследование в параллельных группах. Набор пациентов проводился с января 2019 по май 2020 г. у пациентов врача-гастроэнтеролога и проходящих плановую диспансеризацию на базе на базе Университетской клинической больницы №4 Сеченовского университета. На исследование получено разрешение локального этического комитета ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет) (Выписка из протокола № 34—20 от 09.12.20). Отобрано 122 пациента с конкрементами в желчном пузыре диаметром не более 10 мм с бессимптомным течением и ранее не получавших какую-либо гиполипидемическую терапию, у 82 из них верифицирована гиперхолестеринемия (ГХ). Испытуемые распределены на три группы в соответствии с целями исследования (рис. 1). В 1-ю группу вошли 42 пациента с ЖКБ и ГХ (средний возраст 55,07±7,94 года; 8 (19%) мужчин и 34 (81%) женщины), которым назначена УДХК в дозе 15 мг на 1 кг массы тела в сутки. Во 2-ю группу включено 40 пациентов с ЖКБ и ГХ (средний возраст 55,62±5,92 года; 7 (17,5%) мужчин и 33 (82,5%) женщины), получавших УДХК в дозе 15 мг на 1 кг массы тела в комбинации с розувастатином 20 мг в сутки. В 3-ю группу (сравнения) включено 40 человек с ЖКБ без ГХ (средний возраст 54,10±8,03 года; 8 (20%) мужчин и 32 (80%) женщины), которые получали УДХК из расчета 15 мг на 1 кг массы тела. Все пациенты соответствовали критериям включения и не соответствовали критериям исключения.

Рис. 1. Схема дизайна исследования.

Критерии включения: больные от 40 до 65 лет с конкрементами диаметром до 10 мм в желчном пузыре. Все сопутствующие заболевания находились в фазе ремиссии или стойкой компенсации. При обзорной рентгенографии органов брюшной полости конкременты в желчном пузыре не давали тень. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) органов брюшной полости желчный пузырь полностью сохранял свою функцию, был заполнен камнями не более чем на треть; общий желчный проток свободен от камней.

Критерии исключения: острые воспалительные заболевания желчного пузыря и желчевыводящих путей, отключенный желчный пузырь, карцинома желчного пузыря, конкременты диаметром более 10 мм, ВИЧ-инфекция, наличие гепатита B и C, туберкулез, язвенная болезнь желудка, цирроз печени в стадии сосудистой и паренхиматозной декомпенсации и/или выраженной активности, воспалительные заболевания кишечника, тяжелые нарушения функций почек, семейная ГХ, беременность, иные сопутствующие острые и хронические заболевания в фазе обострения, онкологические заболевания.

Все пациенты с ГХ проконсультированы врачом-кардиологом для оценки безопасности назначения розувастатина. Длительность литолитической терапии зависела от ее эффективности и продолжалась от 6 до 12 мес.

На старте терапии всем участникам исследования выполнена диагностика H. pylori и в случае ее верификации у пациентов всех групп использовалась трехкомпонентная схема эрадикационной терапии: рабепразол 40 мг 2 раза в сутки + амоксициллин 1 000 мг 2 раза в сутки + кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки. Продолжительность эрадикационной терапии составила 14 дней. Для оценки результатов эрадикации H. pylori все больные обследованы повторно через 4 недели после проведения эрадикационной терапии по наличию в кале антигена к H. pylori, использованы тест-полоски РЭД Helicobacter pylori («ООО РЭД», Россия). Участники всех групп сопоставимы по возрасту и полу.

На стадии отбора пациентов в плазме крови определялось содержание C-реактивного белка, щелочной фосфатазы, общего билирубина, глюкозы; исключалось наличие HBV, HCV. У наблюдаемого контингента больных до лечения, спустя 6 и 12 мес терапии в плазме крови определяли уровень общего холестерина (ОХ), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), триглицеридов (ТГ). Через 2 нед после начала терапии препаратами урсодезоксихолевой кислоты и далее через 6 и 12 мес проводили контроль уровня аланиновой трансаминазы (АлАТ), аспаргиновой трансаминазы (АсАТ) и креатининфосфокиназы (КФК) сыворотки крови. УЗИ органов брюшной полости осуществляли с помощью ультразвуковой диагностичекой системы Arietta S60 («Hitachi, Ltd», Япония) перед началом терапии, через 3, 6, 9 и 12 мес. Эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) с взятием биопсии из слизистой оболочки антрального отдела желудка выполнена с помощью эндохирургического аппарата G-401 («Olympus», Япония). Наличие инфекции H. pylori определяли в мазках-отпечатках со слизистой оболочки антрального отдела желудка, окрашенных по Романовскому—Гимзе.

Статистический анализ проведен в соответствии с поставленной целью. Количественные показатели, исходя из принадлежности к определенной группе пациентов, объединялись в вариационные ряды, в которых проводился расчет средних арифметических величин. Накопление, корректировка, систематизация исходной информации и визуализация полученных результатов осуществлялись в электронных таблицах Excel. Для оценки нормальности распределения переменных использовали критерий Шапиро—Уилка. В случае подтвержденного нормального распределения совокупностей применяли метод параметрического анализа — t-критерий Стьюдента для связанных выборок. В случаях, когда распределение хотя бы одной из совокупностей не являлось нормальным, для сравнения использовали метод непараметрического анализа — T-критерий Вилкоксона для связанных выборок. Сравнение показателей, измеренных в номинальной шкале, проведено с помощью таблиц сопряженности с оценкой критерия χ² Пирсона. Для статистического анализа использована программа SPSS 22.0 («SPSS Inc.», США) для Windows («Microsoft Corporation», США), различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

На старте терапии определена частота выявления H. pylori в исследуемых группах. Полученные результаты свидетельствуют о том, что наибольшая распространенность инфицирования H. pylori отмечалась у пациентов 1-й и 2-й групп с ГХ: 66,6 и 67,5% соответственно. У пациентов группы с ЖКБ без ГХ зафиксирована наименьшая распространенность бактериальной инфекции — 57,5%. Следует отметить, что различия между группами не были статистически значимыми (p<0,05).

Всем пациентам, у которых верифицирована инфекция H. pylori, проведена стандартная трехкомпонентная эрадикационная терапия. Анализ показал, что наибольшая доля пациентов, достигших эрадикации H. pylori, была во 2-й группе (96,2%), а наименьшая — в 1-й (78,5%), при этом различия между данными группами были статистически значимыми (p<0,05). В 3-й группе доля пациентов, достигших эрадикации H. pylori, составила 86,9%.

Одной из задач исследования было проведение оценки эффективности литолитической терапии в исследуемых группах (рис. 2). Через 3 мес терапии ни в одной из групп не зафиксирован лизис конкрементов, при этом наибольшая доля пациентов с уменьшением диаметра камней была во 2-й группе — 40%. Наименьшая доля лиц с зарегистрированным уменьшением диаметра конкрементов зафиксирована в 1-й группе — 16,7%. Через 6 мес медикаментозного литолиза полное растворение конкрементов отмечено у 27,5% пациентов 2-й группы, в то же время только у 9,5 и 15% пациентов 1-й и 3-й групп соответственно. Оценка эффективности терапии через 9 мес показала, что полное растворение конкрементов произошло у 60% пациентов 2-й группы, у 38,1% пациентов 1-й группы и у 42,5% пациентов 3-й группы. Через 12 мес наилучший результат зарегистрирован у пациентов 2-й группы, которые получали комбинацию УДХК с розувастатином. Так, у 80% испытуемых 2-й группы достигнут полный лизис камней, у 15% отмечалось уменьшение диаметра и только у 5% отсутствовала динамика. Лизис произошел у 62,5% пациентов 3-й группы, уменьшение размера конкрементов — у 27,5% и отсутствие динамики — у 10%. Самые низкие результаты литолитической терапии получены у пациентов 1-й группы — лизис конкрементов достигнут у 50% испытуемых, положительная динамика — у 26,2% и отсутствие литолитического эффекта — у 23,8%.

Рис. 2. Динамика литолитической терапии.

* — p<0,05 между показателями 1-й и 2-й групп; ** — p<0,05 между показателями 2-й и 3-й групп.

До начала проведения терапии показатели липидограммы у пациентов 1-й и 2-й групп были статистически незначимы (p>0,05). При этом между 1-й и 3-й, а также 2-й и 3-й группами зафиксированы статистически значимые различия по показателям ОХ, ХС ЛПВП и ТГ (p<0,05) (рис. 3). Далее мы провели оценку динамики фракций холестерина. Полученные результаты свидетельствуют о том, что по окончании литолитической терапии у пациентов 1-й группы не достигнуты целевые значения. Отмечалось снижение ОХ на 7,14% и ХС ЛПНП на 7,06%, а также повышение содержания ХС ЛПВП на 3,5% (p<0,05). При этом не зафиксировано значительное снижение уровня ТГ (p>0,05). У пациентов 2-й группы уже через 6 мес отмечался положительный липидокоррегирующий эффект с достижением целевых значений: снижение ОХ на 30,87%, ХС ЛПНП на 40,54%, ТГ на 17,12%, а также увеличение уровня ХС ЛПВП на 18,12% (p<0,05). Через 12 мес терапии УДХК и розувастатином (рис. 3) зафиксировано снижение уровня ОХ на 33,38%, ХС ЛПНП на 44,02%, ТГ на 30,09% и повышение ХС ЛПВП на 26,12% (p<0,05). У пациентов 3-й группы с ЖКБ без ГХ через 12 мес терапии УДХК выявлено снижение ОХ на 6,81% и ХС ЛПНП на 5,55%, а также повышение ХС ЛПВП на 4,84% (p<0,05). При этом не зафиксирована значимая динамика уровня ТГ (p>0,05).

Рис. 3. Динамика липидного профиля в течение проводимой терапии.

^ — p<0,05 между показателями 1-й и 3-й групп; ^^ — p<0,05 между показателями 2-й и 3-й групп; * — p<0,05 между показателями до лечения и через 6 мес; ** — p<0,05 между показателями через 6 месяцев и через 12 мес.

Следует отметить, что на протяжении всего периода наблюдения у пациентов ни одной из групп не зафиксировано статистически значимое увеличение содержания в плазме крови АсАТ, АлАТ и КФК.

Обсуждение

Проведенное нами исследование показало, что у пациентов с холелитиазом и ГХ чаще встречается инфекция H. pylori. Данная закономерность может свидетельствовать о положительном влиянии ГХ на инфицирование, и необходимо продолжить изучение. Так, S.H. Lim и соавт., B. Longo-Mbenza и соавт. в своих исследованиях обнаружили тесную взаимосвязь между высокими показателями ОХ и инфицированием H. pylori [14, 15]. Холестерин (ХС) занимает одну из ведущих ролей в патогенезе H. pylori, поскольку он способствует инвазии и определяет вирулентность бактерии [16]. В одном из последних исследований 2020 г. S. Kadkhodaei и соавт. установили, что кокоидные формы бактерий с высоким содержанием жирных кислот и ХС, которые проявляют устойчивость к антибиотикам, более эффективно противостоят желудочной кислотности и иммунному ответу, что может создать хроническую инфекцию, резистентную к антимикробной терапии [17]. Важно, что в нашем исследовании у пациентов с ГХ установлены выраженные проявления дислипидемии, снижение уровня ХС ЛПВП, повышение ХС ЛПНП и ТГ, которые также вносят определенный вклад в патогенез H. pylori. Ряд исследователей обнаружили ассоциацию между различными проявлениями дислипидемии и инфицированием H. pylori [14, 15, 18—20], и, возможно, именно достижение нормализации различных фракций холестерина способно подавлять рост бактерии [9, 16]. Некоторые липиды обладают выраженной способностью образовывать упорядоченные липидные домены [21], которые используются бактерией в качестве средства проникновения в клетки-мишени и управления вакуолизирующим токсином A (VacA) [22, 23]. Богатые ХС домены связаны с мембранным белком α5β1 интегрином, который необходим для распознавания NOD1 пептидогликана и последующей индукции ядерного фактора NF-κB-зависимых ответов на H. pylori [24]. Эти данные указывают на сложную патогенетическую связь между ХС и H. pylori.

Проведенный анализ показал повышение эффективности эрадикации при применении розувастатина наряду со стандартной тройной терапией. Ранее проведено большое количество исследований, изучающих данную проблему, в том числе опубликованы два крупных метаанализа, а именно работы M. Rajabnia и соавт. с включением 5 исследований и M. Caldas и соавт. с включением 10 693 пациентов [25, 26]. Один из основных терапевтических эффектов статинов заключается в нормализации показателей липидограммы и способствует повышению эрадикационного эффекта [9]. Данный класс препаратов модифицирует иммунные ответы, подавляя биологическую активность дендритных клеток, макрофагов, B-клеток и T-клеток [11]. Как известно, H. pylori активизирует повышенное продуцирование провоспалительных цитокинов в слизистой оболочке желудка, включая фактор некроза опухоли α и интерлейкин IL-6 [12]. В то же время ингибиторы HMG-CoA-редуктазы снижают активацию системы моноцитов/макрофагов, воздействуя на подклассы T-хелперов (Th) [11]. Так, статины ингибируют подкласс Th-1, которые способствуют воспалению и активируют подкласс Th-2, которые подавляют воспалительные реакции [13]. Статины оказывают антибактериальное действие [27] и способны к синергизму с антибиотиками [28]. Следует отметить онкопротекторное действие статинов. Обработка эпителиальных клеток желудка ингибиторами HMG-CoA-редуктазы снижает уровень клеточного ХС и приводит к ослаблению транслокации и фосфорилирования связанного с цитотоксином H. pylori гена CagA [29].

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что комбинация препаратов УДХК и розувастатина эффективнее монотерапии УДХК в качестве литолитической и гиполипидемической терапии у пациентов с конкрементами диаметром менее 10 мм и ГХ. Вероятно, это связано с суммирующим влиянием данных препаратов на основные звенья патогенеза камнеобразования.

УДХК способствует изменению индекса гидрофобности желчи путем вытеснения вторичных желчных кислот и стимуляции моторной функции желчного пузыря и кишечника [30], что уменьшает вероятность застоя желчи в желчном пузыре и кишечной реабсорбции ХС с последующей его секрецией в желчь. На фоне приема препаратов УДХК происходит снижение секреции и концентрации муцина в желчи и нормализация углеводного обмена [31]. Таким образом, УДХК обладает рядом функций, способствующих изменению состава желчи, что позволяет использовать ее в качестве эффективного литолитического препарата. Важно, что из числа пациентов, принимающих УДХК, более эффективный литолиз конкрементов зафиксирован у пациентов без ГХ, и не отмечены различия в гиполипидемической эффективности у пациентов с ГХ и без ГХ.

У пациентов с ЖКБ часто выявляется дислипидемия с выраженной ГХ, и в этих случаях необходимо рассмотрение применения статинов, поскольку основной механизм развития ЖКБ связан с повышением в желчи концентрации ХС в результате воздействия различных факторов. В течение многолетнего использования статины зарекомендовали себя как липидокоррегирующие препараты, которые снижают уровень ОХ в плазме крови, эффективно уменьшая его реабсорбцию в кишечнике и тем самым благотворно влияя на состав желчи [32].

Заключение

Использование розувастатина как составляющей части эрадикационной и литолитической терапии повышает их эффективность. На основании этого можно прийти к заключению, что пациентам с ЖКБ и ГХ и/или инфицированным H. pylori целесообразно назначать розувастатин в качестве одного из компонентов литолитической терапии, а также в качестве препарата, повышающего эрадикационную эффективность. Необходимо проведение дополнительных исследований данных эффектов розувастатина.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Миронова Е.Д., Осадчук М.А.

Сбор и обработка материала — Миронова Е.Д., Осадчук М.А., Балашов Д.В.

Статистический анализ данных — Миронова Е.Д.

Написание текста — Миронова Е.Д., Осадчук М.А., Балашов Д.В.

Редактирование — Миронова Е.Д., Осадчук М.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution:

Study design and concept — Mironova E.D., Osadchuk M.A.

Data collection and processing — Mironova E.D., Osadchuk M.A., Balashov D.V.

Statistical analysis — Mironova E.D.

Text writing — Mironova E.D., Osadchuk M.A., Balashov D.V.

Editing — Mironova E.D., Osadchuk M.A.