Введение
COVID-19 — инфекционное заболевание, вызываемое вирусом SARS-CoV-2. Во всем мире, по состоянию на 31.08.22, согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), зарегистрировано 599 825 400 подтвержденных случаев заболевания COVID-19, в том числе 6 469 458 случаев смерти. В Российской Федерации (по состоянию на 31.08.22) по данным ВОЗ, зарегистрировано 19 528 969 подтвержденных случаев заболевания COVID-19, из них 384 346 с летальным исходом [1].
Негативное влияние вируса SARS-CoV-2 на органы пищеварения доказано во многих исследованиях [2—12]. В ряде исследований изучена связь влияния желудочно-кишечных заболеваний с тяжестью COVID-19. При этом получены неоднозначные результаты. В исследовании, проведенном K.S. Cheung и соавт., показано, что желудочно-кишечные симптомы возникали у 17,1% пациентов с тяжелым течением заболевания и у 11,8% пациентов при легком [4]. В статье, опубликованной R.E. Nakhli и соавт., описаны результаты опроса 2222 пациентов. Обнаружено, что тяжелое течение COVID-19 встречалось чаще у пациентов, которые попадали в кластеры, включающие симптомы заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [5]. В метаанализе, включавшем 5285 пациентов, показано, что синдром абдоминальной боли связан с 2,8-кратным увеличением риска тяжелого течения COVID-19, а выраженность связи между развитием диареи и тяжелого течения COVID-19 различалась в зависимости от региона исследования [6]. T. Zheng и соавт. обнаружили, что риск прогрессирования заболевания был выше у пациентов с наличием желудочно-кишечных симптомов [7]. Однако этим данным противоречат результаты исследований, на основании которых делается противоположный вывод. Так, в исследовании A.E. Livanos и соавт. наличие симптомов ЖКТ коррелировало со снижением уровня циркулирующих цитокинов, снижением тяжести заболевания и снижением смертности от COVID-19 [8]. При этом в метаанализе 158 исследований не выявлены различия в частоте госпитализаций в отделения интенсивной терапии между пациентами с гастроинтесинальными симптомами и без таковых [9]. В недавнем исследовании с участием 1113 пациентов также не установлена связь желудочно-кишечных симптомов с прогрессированием COVID-19 [10].
Несмотря на то, что большинство желудочно-кишечных симптомов протекают в легкой форме, встречаются и тяжелые формы. Так, у 2% пациентов отмечена кровавая диарея и у 18% — желудочно-кишечное кровотечение; большинству (63%) пациентов для выявления этих симптомов проведены рентгенологические или эндоскопические исследования [11]. Следует отметить, что ишемия кишечника является особенно серьезным осложнением COVID-19. Важно, что у этих пациентов редко встречались тромбоэмболические осложнения в анамнезе [12].
Цель исследования — оценить влияние SARS-CoV-2 на изменения лабораторных показателей у пациентов с симптоматическим COVID-19 и у пациентов с постковидным синдромом.
Материал и методы
Исследование проведено в два этапа. Первый этап исследования выполнен на базе инфекционного госпиталя ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России. В исследовании приняло участие 768 пациентов, находившихся на стационарном лечении с мая по декабрь 2020 г. с диагнозом Новая коронавирусная инфекция COVID-19 среднетяжелого и тяжелого течения. У всех пациентов во время госпитализации взят мазок из ротоглотки и носоглотки на выявление вируса SARS-CoV-2 методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с использованием набора реагентов Интифика SARS-CoV-2 (ООО «Алкор Био», Россия). Гематологические показатели оценивались с помощью набора реагентов Юнидифф 3 (ООО «Эйлитон», Россия), биохимические — набора реагентов Диасис («DiaSys Diagnostic Systems GmbH», Германия) и набора реагентов для иммуноферментного выявления иммуноглобулинов класса G к SARS-CoV-2 (ООО «Вектор-Бест», Россия).
Информированное добровольное согласие о возможности использования медицинских данных в научных целях подписано как на стационарном этапе лечения, так и повторно на этапе после выписки.
Второй этап исследования проведен на амбулаторном этапе и включал телефонный опрос с использованием специально разработанной анкеты для выявления симптоматического COVID-19 (период до 3 месяцев после острого заболевания) и постковидного синдрома (период более 3 месяцев) по гастроэнтерологическому профилю. На основании данных опроса все пациенты разделены на три группы: 1-я группа — 21 пациент с симптоматическим COVID-19, 2-я группа — 75 человек с постковидным синдромом, 3-я группа — 672 пациента без гастроэнтерологических проявлений, как в симптоматическом, так и в постковидном периоде.
Одновременно нами проведен анализ обращаемости пациентов в амбулаторную систему по профилю «гастроэнтерология» по записям в Региональной (Республика Башкортостан) информационно-аналитической медицинской системе «ПроМед» (РИАМС «Промед»). По данным РИАМС «Промед», за амбулаторной медицинской помощью по профилю «гастроэнтерология» обратилось 88 человек из числа мониторируемых нами пациентов: из них заболевания у 27 человек (1-я группа) зашифрованы как болезни желудка; у 22 человек (2-я группа) — как болезни кишечника; у 29 человек (3-я группа) — как болезни как поджелудочной железы; у10 человек (4-я группа) — как болезни печени и желчевыводящих путей; а также зарегистрированы 680 человек (5-я группа), которые в течение двух лет после перенесенного COVID-19 не обращались амбулаторно за гастроэнтерологической помощью.
Статистическая обработка данных проведена с использованием программы Statistica 12 и Microsoft Excel. Для нормальности распределения признака использовали критерий Колмогорова—Смирнова. Межгрупповые попарные сравнения двух независимых выборок выполнены с помощью U-критерия Манна—Уитни, принят статистически значимый уровень при p≤0,05.
Результаты
Средний возраст исследуемых пациентов составил 58,1±13,1 года. Продолжительность пребывания на стационарном лечении — 12±5,7 койко-дня.
Сравнительный анализ результатов проведенного общего анализа крови у пациентов с симптоматическим и постковидным синдромами по гастроэнтерологическому профилю и с бессимптомным течением представлен в табл. 1. При оценке показателей общего анализа крови статистически значимых различий не было. Сравнительный анализ результатов биохимических исследований крови у пациентов тех же групп представлен в табл. 2. При оценке полученных результатов биохимических исследований крови у пациентов с симптоматическим COVID-19 (1-я группа) выявлен статистически значимо сниженный уровень C-реактивного белка (СРБ) (Me=37 мг/л) по сравнению с показателями у пациентов 3-й группы (p=0,035). Уровень креатинина (Me=83,9 мкмоль/л) был статистически значимо ниже у пациентов с постковидным синдромом (2-я группа) по сравнению с показателями у пациентов 3-й группы (p=0,002). Наблюдалось статистически значимое снижение уровня аланинаминотрансферазы (Me=23 Ед/л) у пациентов 2-й группы (p=0,008).
Таблица 1. Результаты общего анализа крови у пациентов исследуемых групп
Параметры | Симптоматический COVID-19 | Постковидный синдром | Без симптомов |
Эритроциты, ×1012/л | 4,48 [4,22; 4,65] p=0,208 | 4,62 [4,31; 4,94] p=0,976 | 4,6 [4,25; 4,96] |
Лейкоциты, ×109 Ед/л | 6,36 [4,48; 9,56] p=0,598 | 5,7 [4,1; 8,6] p=0,758 | 5,64 [4,03; 8,6] |
Тромбоциты, ×109 /л | 200 [165; 251] p=0,676 | 194 [175; 230] p=0,276 | 190 [147; 242,25] |
Нейтрофилы, % | 74,4 [64; 81,5] p=0,731 | 73,1 [63,9; 80,2] p=0,672 | 73,35 [62,95; 82,2] |
Лимфоциты, % | 19,4 [12,9; 30,1] p=0,770 | 20,3 [14,2; 31,3] p=0,450 | 20,4 [12,175; 29,4] |
Таблица 2. Результаты биохимического исследования крови у пациентов исследуемых групп
Параметры | Симптоматический COVID-19 | Постковидный синдром | Без симптомов |
СРБ, мг/л | 37* [18,5; 60,5] p=0,035 | 50 [24; 77,75] p=0,707 | 42,9 [22; 70,45] |
Креатинин, мкмоль/л | 87,5 [82,25; 91,9] p=0,724 | 83,9* [76,4; 93,9] p=0,002 | 89,6 [81,53; 100,8] |
АсАТ, Ед/л | 25,7 [22,28; 38,1] p=0,965 | 24,9 [21,3; 34,8] p=0,095 | 28,9 [21,7; 39,1] |
АлАТ, Ед/л | 33 [24,05; 39,1] p=0,624 | 23* [18,1; 33,3] p=0,008 | 29,4 [20,28; 45,6] |
КФК, Ед/л | 101,5 [48; 192] p=0,434 | 126 [65; 234] p=0,906 | 114 [69; 230,5] |
Калий, ммоль/л | 4,1 [3,98; 4,4] p=0,675 | 4,1 [3,8; 4,5] p=0,321 | 4,2 [3,9; 4,5] |
ПКТ, нг/мл | 0,1 [0,09; 0,12] p=0,278 | 0,085 [0,06; 0,13] p=0,581 | 0,1 [0,06; 0,18] |
ЛДГ, Ед/л | 352 [240,25; 421] p=0,431 | 347 [293,5; 437] p=0,550 | 361,5 [296,25; 454] |
Альбумин, г/л | 40,05 [38,23; 42,6] p=0,146 | 42,25 [39,98; 44,83] p=0,293 | 41,8 [38,5; 44,5] |
Железо, мг | 6,6 [4,85; 10,25] p=0,141 | 6,9 [4,7; 15,3] p=0,474 | 8,5 [4,8; 13,4] |
Ферритин, мкг/л | 500 [342,25; 500] p=0,347 | 392,76 [176,25; 541,68] p=0,473 | 379,995 [190,90; 500] |
ИЛ-6, пг/мл | 48,86* [48,48; 48,86] p=0,016 | 3 [0,23; 32,24] p=0,524 | 5,18 [1,16; 22,87] |
Примечание. *— статистически значимое сравнение с показателями пациентов 3-й группы. Здесь и в табл. 4: СРБ — C-реактивный белок; АсАТ — аспартатаминотрансфераза; АлАТ — аланинаминотрансфераза; КФК — креатининфосфокиназа; ПКТ — прокальцитонин; ЛДГ — лактатдегидрогеназа; ИЛ-6 — интерлейкин-6.
Уровень ИЛ-6 (Me=48,86 пг/мл) был статистически значимо выше у пациентов группе с симптоматическим COVID-19 (p=0,016). Остальные показатели биохимических исследований крови были статистически не значимы. Сравнение показателей общего анализа крови пациентов 5 амбулаторных групп представлено в табл. 3, биохимических исследований крови — в табл. 4.
Таблица 3. Результаты общего анализа крови у пациентов на амбулаторном этапе
Параметры | Болезни желудка | Болезни кишечника | Болезни поджелудочной железы | Болезни печени и желчных путей | Без симптомов |
Эритроциты, ×1012/л | 4,69 [4,38; 4,89] p=0,433 | 4,47 [4,17; 4,7] p=0,204 | 4,66 [4,30; 4,85] p=0,773 | 4,86 [4,63; 5,34] p=0,147 | 4,59 [4,25; 4,95] |
Лейкоциты, ×109 Ед/л | 4,88 [3,52; 6,86] p=0,106 | 4,73 [3,7; 6,76] p=0,177 | 5,36 [4,2; 7,2] p=0,236 | 6,79 [3,90; 10,49] p=0,725 | 5,77 [4,11; 8,88] |
Тромбоциты, ×109 /л | 192 [163; 248] p=0,490 | 196,5 [151; 223] p=0,850 | 166 [139; 245,75] p=0,308 | 178,5 [154,5; 222,5] p=0,746 | 191,5 [150,25; 240,75] |
Нейтрофилы,% | 67,6 [58,85; 75,6] p=0,116 | 76,05 [65,6; 81,48] p=0,630 | 72 [63,8; 79,5] p=0,446 | 74,4 [66,13; 84,28] p=0,507 | 73,65 [63,18; 82,13] |
Лимфоциты,% | 25,1 [17,3; 30,5] p=0,242 | 19,3 [14,23; 26,18] p=0,947 | 20 [16,8; 30,5] p=0,307 | 15,55 [12,58; 26,35] p=0,370 | 20,05 [12,1; 29,4] |
Примечание. Статистически значимые различия не наблюдались.
Таблица 4. Результаты биохимического исследования крови на амбулаторном этапе
Параметры | Болезни желудка | Болезни кишечника | Болезни поджелудочной железы | Болезни печени и желчных путей | Без симптомов |
СРБ, мг/л | 14,1 [2;75; 41,55] p=0,156 | 27,65 [2,6; 58,83] p=0,934 | 25,5 [14,6; 93,55] p=0,950 | 29 [2,4; 71] p=0,414 | 32,5 [6,8; 65] |
Креатинин, мкмоль/л | 89,7 [83,45; 95,15] p=0,992 | 93,1 [78,7; 96,4] p=0,901 | 106,05 [93,55; 115,93] p=0,025 | 88,8* [81,8; 97,7] p=0,914 | 88,85 [80; 100,33] |
АсАТ, Ед/л | 26,4 [22; 34] p=0,605 | 28,9 [24,5; 43,65] p=0,475 | 37,65 [28,25; 43,53] p=0,113 | 26,5 [22,2; 35,9] p=0,777 | 28,2 [21,5; 38,75] |
АлАТ, Ед/л | 26 [18,8; 37,15] p=0,231 | 31,5 [20,3; 45,55] p=0,721 | 32,5 [22,15; 41] p=0,66 | 26,6 [16,9; 42,3] p=0,489 | 29,3 [20,2; 45] |
КФК, Ед/л | 104 [83; 280] p=0,322 | 126 [72; 238,5] p=0,848 | 189 [97,75; 267,75] p=0,406 | 106 [58; 207] p=0,991 | 114 [65; 227,5] |
Калий, ммоль/л | 4,3 [4,18; 4,5] p=0,092 | 4,3 [3,9; 4,4] p=0,944 | 4,4 [3,85; 4,5] p=0,632 | 4,1 [3,8; 4,36] p=0,618 | 4,2 [3,9; 4,5] |
Прокальцитонин ПКТ, нг/мл | 0,06 [0,01; 0,1] p=0,071 | 0,085 [0,05; 0,143] p=0,793 | 0,1 [0,05; 0,11] p=0,686 | 0,04 [0,02; 0,09] p=0,114 | 0,09 [0,04; 0,17] |
ЛДГ, Ед/л | 328 [276; 409,5] p=0,152 | 369 [335,5; 432] p=0,659 | 407 [328,75; 526,75] p=0,348 | 343 [305; 432,5] p=0,908 | 362 [296; 453] |
Альбумин, г/л | 43,4* [41,1; 45,55] p=0,049 | 40,6 [37; 44,75] p=0,431 | 40 [37,98; 47,53] p=0,747 | 41,5 [39,3; 44,3] p=0,766 | 41,9 [38,58; 44,4] |
Железо, мг | 10 [6,1; 12,6] p=0,194 | 6,45 [2,88; 9,68] p=0,099 | 10,85 [8,78; 13,1] p=0,349 | 11,75 [6,8; 16,33] p=0,073 | 8 [4,7; 13,4] |
Ферритин, мкг/л | 357,5 [162,4; 500] p=0,884 | 389,55 [213,55; 591,83] p=0,831 | 421,02 [160,66; 612,58] p=0,693 | 297 [225,18; 439,4] p=0,644 | 391,76 [199,42; 500] |
ИЛ-6, пг/мл | 6,7 [2,66; 12,58] p=0,851 | 1,93* [1,93; 1,93] p=0,000 | 18,81 [11,81; 25,82] p=0,555 | 0,875 [0,61; 1,67] p=0,065 | 5,91 [1,15; 25,95] |
Примечание. * — статистически значимое сравнение с показателями пациентов 5-й группы.
При оценке полученных результатов биохимических исследований крови у пациентов с заболеваниями поджелудочной железы (3-я группа) уровень креатинина (Me=106,05 мкмоль/л) был статистически значимо выше по сравнению с показателями у пациентов 5-й группы, которые не обращались за гастроэнтерологической помощью (p=0,025). Показатель альбумина (Me=43,4 г/л) был статистически значимо отличался у пациентов с поражением желудка (1-я группа) по сравнению с показателями у пациентов 5-й группы (p=0,049), а уровень ИЛ-6 (Me=1,93) оказался ниже у пациентов с поражением кишечника по сравнению с показателями у пациентов 5-й группы (p=0,0000). Значения остальных показателей были близки у пациентов всех групп.
Обсуждение
По данным научных исследований, несколько биомаркеров способны предсказывать неблагоприятный исход COVID-19, включая повышенные уровни ИЛ-6, ферритина в сыворотке крови, СРБ, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), D-димера и фибриногена [13, 14], а также сниженный уровень антитромбина [15] и лимфопению [16]. Уровень глюкозы в плазме натощак при поступлении также стал дополнительным фактором риска смерти от COVID-19 [17]. Результаты проведенного нами исследования также показали высокий уровень ИЛ- 6 у пациентов с симптоматическим COVID-19. Уровень СРБ был статистически значимо ниже у пациентов с симптоматическим COVID-19. Значения ЛДГ были равными у пациентов всех исследуемых групп. Возможно, это связано с тем, что анализы выполнены в первые сутки госпитализации, в период, когда инфекционный процесс еще не распространился на другие органы и системы и не начата активная терапия. Требуется детальное научное изучение в процессе обеспечения контроля анализов перед выпиской из стационара.
Выводы
У пациентов, перенесших COVID-19 со среднетяжелым и тяжелым течением, наряду с респираторными синдромами могут наблюдаться клинические и лабораторно-инструментальные симптомы заболевания органов пищеварения. Наиболее часто встречаются изменения биохимических показателей крови у пациентов с симптоматическим COVID-19.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Садретдинова Л.Д., Тюрин А.В.
Сбор и обработка материала — Садретдинова Л.Д., Тюрин А.В., Ганцева Х.Х.
Статистический анализ данных — Садретдинова Л.Д., Тюрин А.В., Ганцева Х.Х.
Написание текста — Садретдинова Л.Д., Тюрин А.В.
Редактирование — Ганцева Х.Х.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Author contributions:
Study design and concept — Sadretdinova L.D., Tyurin A.V.
Data collection and processing — Sadretdinova L.D., Tyurin A.V., Gantseva Kh.Kh.
Data analysis — Sadretdinova L.D., Tyurin A.V., Gantseva Kh.Kh.
Text writing — Sadretdinova L.D., Tyurin A.V.
Editing — Gantseva Kh.Kh.