Введение
Несмотря на достигнутые успехи в лечении пациентов с политравмой, продолжает оставаться высоким процент венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) у этой категории пациентов [1]. Более 160 лет назад немецкий ученый R. Virchow определил ряд факторов, которые подвергают пациента риску развития тромбоза глубоких вен (ТГВ), включая венозный стаз, изменение состава крови и повреждение сосудов [2]. Нередко нарушение гемостаза после получения травмы описывают термином «острая травматическая коагулопатия» [3]. При этом выделяют ранний фенотип данной коагулопатии, усугубляющий кровотечение, и поздний фенотип, сопровождающийся гиперкоагуляцией. Повреждение тканей запускает адаптивную реакцию, характеризующуюся повышенной выработкой тромбина, остановкой фибринолиза и активацией тромбоцитов с высвобождением антифибринолитических молекул из гранул тромбоцитов, все это направлено на усиление образования сгустков и предотвращение кровотечения [4].
К настоящему времени проведены лишь немногочисленные исследования, посвященные диагностике, лечению и профилактике ВТЭО у раненых в боевых условиях и на этапах медицинской эвакуации [5].
По этой причине в международных сообществах клинические рекомендации по профилактике венозного тромбоза у пострадавших с боевой огнестрельной травмой окончательно не разработаны [6]. В российской научной медицинской литературе этот вопрос также является недостаточно освещенным. В связи с этим нами инициирован проект «Оптимизация Подходов к антикоагулянтной теРАпии для профилактики и лечения Венозных тромбоэмболических осложнений у рАненых» (ОПРАВА) [7, 8].
Таким образом, проведение дополнительных исследований, в том числе по вопросам точного прогнозирования и профилактики ВТЭО у раненых с боевой огнестрельной травмой, актуально и своевременно.
На сегодняшний день среди всех моделей индивидуального прогнозирования вероятности развития тромбоза у хирургических пациентов наиболее удобной и проверенной является шкала профессора Joseph Caprini [9]. Шкала Caprini представляет собой балльную шкалу, в которую входит 39 факторов риска ВТЭО, каждому фактору присваивается определенное количество баллов и в зависимости от суммы баллов определяется риск развития ВТЭО у пациента. Прогностическая ценность шкалы подтверждена ретроспективными регистровыми исследованиями более чем 16 тыс. пациентов общехирургического, сосудистого, урологического, оториноларингологического профиля, а также больных после пластических и реконструктивных операций и пациентов, получающих интенсивную терапию [10]. В 2014 г. была представлена проспективная валидация ее русскоязычной адаптации [11], и в настоящее время инструмент включен в Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений [12]. Вместе с тем прогностическая ценность шкалы Caprini в когорте раненых с боевой огнестрельной травмой не проводилась.
Цель исследования — определить оптимальный период проведения антикоагулянтной профилактики у раненых, выделить дополнительные факторы риска развития ВТЭО, произвести оценку прогностической значимости шкалы Caprini у этой категории пациентов.
Материал и методы
Проведено ретроспективное исследование, в которое включены данные историй болезни 120 раненых с боевой огнестрельной травмой, проходивших обследование в Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова в период с июня 2022 г. по март 2023 г. У 60 раненых развились ВТЭО (ТГВ нижних конечностей, тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА)), у 60 раненых за время госпитализации ВТЭО не возникали и путем дальнейшего опроса с помощью мобильной связи был исключен факт их обращения за медицинской помощью по поводу ВТЭО. Период наблюдения за всеми ранеными составил 180 сут.
Факт наличия ВТЭО устанавливали при проведении ультразвукового ангиосканирования вен нижних конечностей. Исследование магистральных вен нижних конечностей проводили с помощью стационарных и портативных ультразвуковых сканеров в триплексном режиме (В-режим, режим цветового доплеровского кодирования, режим импульсной доплерометрии) линейными датчиками (8—10 МГц) и при необходимости конвексными датчиками (3—5 МГц) по принятым методикам.
Контрольные ультразвуковые исследования для оценки течения тромботического процесса осуществляли 1 раз в 3—4 сут во время стационарного обследования и лечения. Диагноз ТЭЛА устанавливали на основании проведения компьютерной томографии-ангиографии груди.
Статистическую обработку данных проводили с помощью прикладного пакета программ SPSS Statistics 26.0 (IBM). Выполняли проверку на нормальность распределения при помощи критерия Колмогорова—Смирнова. Применяли методы описательной статистики: частотный и графический анализ для качественных признаков; анализ среднего значения, стандартного отклонения, а также гистограммы для количественных признаков. Анализ взаимосвязи между наличием тромбоза и факторами риска проводили с помощью таблиц сопряженности (точный тест Фишера), расчета показателя отношения шансов (ОШ) и построения его 95% доверительного интервала (95% ДИ). Анализ риска наступления тромбоза со временем проводили с помощью анализа выживаемости: оценку функции выживания проводили по методу Каплана—Мейера, сравнение выживаемости в зависимости от факторов риска — с помощью логрангового критерия. Для прогнозирования вероятности наступления тромбоза строили модель многофакторной логистической регрессии. Анализ качества построенной модели и шкалы Caprini выполняли с помощью ROC-анализа [13].
Все факторы риска представлены в бинарной шкале. В этой связи для оценки их влияния на бинарное событие возникновения ВТЭО применяли следующие статистические методы: вывод таблицы сопряженности размерностью 2×2 и расчет точного критерия Фишера для проверки их независимости. Кроме того, рассчитывали точечную и интервальную оценку показателя ОШ: в случае отсутствия связи 95% ДИ будет содержать в себе значение 1. Также оценивали различие кривых выживаемости (учитывали не только сам факт возникновения ВТЭО, но и время до его наступления) по группам факторных переменных с помощью логрангового критерия.
При проверке гипотез статистически значимыми различия признавали при p<0,05. При уровне значимости от 0,05 до 0,1 результаты интерпретировали как наличие статистической тенденции.
Результаты
Всего в ретроспективный этап исследования были включены данные 120 мужчин в возрасте от 18 до 59 лет (средний возраст 34,4±9 года) с боевой огнестрельной травмой. Все раненые были отнесены к группе высокого риска развития ВТЭО по шкале Caprini (>5 баллов) и имели 3—4 фактора риска развития ВТЭО. В 1-ю группу включили раненых с установленным ВТЭО, во 2-ю группу — без ВТЭО (табл. 1).
Таблица 1. Общая характеристика пациентов обеих групп (M±SD)
| Параметр | 1-я группа (n=60) | 2-я группа (n=60) | p |
| Возраст, годы | 35,4±9,17 | 33,3±8,87 | 0,227 |
| ИМТ, кг/м2 | 24,4±3,13 | 23,8±2,78 | 0,335 |
| Оценка по шкале Caprini, баллы | 9,65±1,35 | 8,88±2,34 | 0,255 |
| Тяжесть травмы по шкале ISS, баллы | 16,8±3,38 | 16,3±3,51 | 0,730 |
Примечание. M±SD — среднее значение ± стандартное отклонение; ИМТ — индекс массы тела.
Под вероятностью дожития (выживаемостью) в настоящем исследовании понималась возможность для каждого из пациентов прожить до определенного момента без развития ВТЭО. При анализе риска наступления тромбоза со временем (рис. 1) было установлено, что наибольшая частота тромботических событий регистрировалась в первые 30 сут с момента ранения, что, вероятно, связано с явлениями гиперкоагуляции. Медиана выживаемости составила 84 сут.
Рис. 1. Оценка кривой выживаемости для возникновения ВТЭО в зависимости от сроков.
При этом при представлении на диаграмме рассеивания случаев тромбозов у раненых (рис. 2) было зафиксировано, что 90% тромботических событий произошли в первые 45 сут от момента ранения. Среди 6 отдаленных случаев тромбоза (выходящих за данные временные рамки и зафиксированных до 3 мес от момента ранения) 2 тромботических события произошли у пациентов с ампутацией конечностей, 4 — у пациентов с длительной иммобилизацией конечностей.
Рис. 2. Частота возникновения тромбозов в зависимости от срока от момента ранения.
Далее проанализировали факторы риска ВТЭО по показателям шкалы Caprini (табл. 2), которые выявили в изучаемой когорте (13 факторов), а также дополнительные факторы: это ампутация нижних конечностей, переливание компонентов крови (>2 эритроцитарных масс), перелом костей таза, наличие множественного и сочетанного ранения, нахождение на искусственной вентиляции легких (ИВЛ) (>7 сут), многоэтапность (>3) оказания медицинской помощи.
Таблица 2. Оценка влияния факторов риска ВТЭО у раненых
| Фактор (балл по шкале Caprini) | p (точный тест Фишера) | ОШ | 95% ДИ | p (логранг. критерий) | |
| Множественная травма (5) | 0,762 | 0,688 | 0,206 | 2,304 | 0,479 |
| Травма спинного мозга (5) | 0,244 | 1,053 | 0,933 | 1,116 | 0,004 |
| Перелом костей бедра и голени (5) | 0,042 | 2,286 | 1,092 | 4,783 | 0,028 |
| Иммобилизация конечностей (2) | 0,270 | 1,609 | 0,778 | 3,325 | 0,222 |
| ИМТ >25 кг/м2 (1) | 0,125 | 3,353 | 0,860 | 13,066 | 0,033 |
| Возраст ≥1 года (1) | 0,414 | 1,523 | 0,678 | 3,418 | 0,344 |
| Лапароскопическое вмешательство (2) | 0,207 | 5,364 | 0,607 | 47,365 | 0,05 |
| Катетеризация центральных вен (2) | 0,010 | 1,224 | 1,086 | 1,380 | 0,000 |
| Малое хирургическое вмешательство (1) | 0,582 | 1,310 | 0,637 | 2,693 | 0,428 |
| Постельный режим (2) | 0,178 | 2,469 | 0,802 | 7,607 | 0,143 |
| Сепсис (1) | 1,000 | 1,017 | 0,984 | 1,051 | 0,023 |
| Большая хирургия (2) | 0,127 | 0,517 | 0,242 | 1,104 | 0,119 |
| Артроскопическая хирургия (2) | 0,114 | 6,556 | 0,764 | 56,292 | 0,06 |
| Ампутация нижних конечностей | 0,586 | 1,341 | 0,632 | 2,848 | 0,541 |
| Переливание компонентов крови (>2 эритроцитарных масс) | 0,134 | 1,888 | 0,898 | 3,972 | 0,166 |
| Перелом костей таза | 0,023 | 3,245 | 1,240 | 8,485 | 0,050 |
| Наличие множественного и сочетанного ранения* | 0,010 | 3,500 | 1,403 | 8,730 | 0,010 |
| ИВЛ (>7 сут) | 0,114 | 2,750 | 0,904 | 8,368 | 0,027 |
| Многоэтапность (>3)** | 0,025 | 2,769 | 1,201 | 6,387 | 0,028 |
Примечание. * — множественное и сочетанное ранение: наличие одновременно возникшего поражения двух или более органов, принадлежащих к различным анатомо-физиологическим системам, а также более двух повреждений в одной анатомической области; ** — этапность считали, начиная с этапа медицинского отряда специального назначения или отдельного медицинского батальона.
По результатам расчета теста Фишера уставлено значимое влияние на риск развития ВТЭО таких факторов, как перелом костей бедра и голени, катетеризация центральных вен, перелом костей таза, наличие множественного и сочетанного ранения, многоэтапность (>3) оказания медицинского помощи (см. табл. 2). Такие же результаты показывал анализ доверительного интервала отношения шансов. В то же время с учетом фактора «время на выживаемость» при расчете логрангового критерия достоверными дополнительно оказались следующие факторы: травма спинного мозга, перелом костей бедра и голени, индекс массы тела (ИМТ) >25 кг/м2, сепсис, многоэтапнось (>3) оказания медицинской помощи.
После анализа взаимосвязей влияния факторов на риск возникновения ВТЭО была построена с помощью пошаговой процедуры исключения многофакторная модель логистической регрессии (табл. 3). Уравнение получилось со значимыми коэффициентами (p<0,05). Удалось улучшить предсказательную способность возникновения ВТЭО, включив в уравнение регрессии вместе с баллом по шкале Caprini дополнительные факторы: наличие множественного и сочетанного ранения, переломы костей таза, нахождение на ИВЛ (>7 сут), многоэтапность (>3) оказания медицинской помощи. Балл по шкале Caprini был включен в уравнение в исходной шкале, таким образом, при увеличении на 1 балл риск возникновения тромбоза по данной модели регрессии увеличивается в 1,242 раза. Дополнительные факторы были включены в модель в бинарной шкале. Наибольшее влияние на риск оказывали перелом костей таза (риск выше в 5,5 раза), нахождение на ИВЛ больше 7 сут (риск выше в 4,3 раза), затем — наличие множественного и сочетанного ранения (риск выше в 4 раза) и многоэтапность (>3) оказания медицинской помощи (риск выше в 3,2 раза).
Таблица 3. Характеристики коэффициентов уравнения логистической регрессии
| Фактор | Оценка коэффициента B | Стандартная ошибка оценки | p | Exp(B) |
| Балл по шкале Caprini | 0,217 | 0,063 | 0,001 | 1,242 |
| Наличие множественного и сочетанного ранения (да) | 1,380 | 0,524 | 0,009 | 3,973 |
| Переломы костей таза (да) | 1,700 | 0,582 | 0,004 | 5,476 |
| ИВЛ (>7 сут) (да) | 1,449 | 0,642 | 0,024 | 4,257 |
| Многоэтапность (>3) (да) | 1,158 | 0,498 | 0,020 | 3,184 |
| Константа | −2,878 | 0,659 | 0,000 |
Таким образом, было получено уравнение для оценки вероятности возникновения ВТЭО:
,
где: zi=–2,878+0,217∙x1+1,380∙x2+1,700∙x3+1,449∙x4+ +1,158∙x5,
где: x1 — балл по шкале Caprini; x2 — наличие множественного и сочетанного ранения (1 — да, 0 — нет); x3 — переломы костей таза (1 — да, 0 — нет); x4 — нахождение на ИВЛ (>7 сут) (1 — да, 0 — нет); x5 — многоэтапность оказания медицинской помощи (>3) (1 — да, 0 — нет); pi — вероятность тромбоза (от 0 до 1).
Для оценки прогностической значимости шкалы Caprini и разработанной модели в изучаемой выборке был проведен ROC-анализ. Показатель площади под ROC-кривой для шкалы Caprini составил 0,659 (95% ДИ 0,561—0,756), что говорит о среднем качестве модели для исследуемой выборки пациентов. Для разработанной модели показатель площади под ROC-кривой составил 0,815 (95% ДИ 0,739—0,867), что характеризует ее как модель отличного качества для исследуемой когорты пациентов [13] (рис. 3).
Рис. 3. ROC-кривая для шкалы Caprini и полученной модели.
Обсуждение
В настоящее время проведен ряд исследований в когорте раненых с боевой огнестрельной травмой как отечественными, так и зарубежными учеными.
Так, А.Н. Петров и соавт. [14] установили взаимосвязь между частотой ВТЭО и тяжестью повреждения, а также определили, что наибольшая частота тромботических событий происходит в третьем периоде травматической болезни (5—15-е сутки). К.Н. Николаев и соавт. [15] в своей работе отметили необходимость проведения профилактики ВТЭО у раненых на всех этапах оказания медицинской помощи и констатировали необходимость пролонгированной антикоагулянтной терапии.
A.B. Holley и соавт. [6] изучали тромбопрофилактику и риск ВТЭО у 506 раненых участников операций «Несокрушимая свобода» и операции «Иракская свобода». Авторы исследования определили факторы риска развития и частоту ВТЭО. В результате исследования было установлено значимое влияние переливания эритроцитарной массы на развитие ВТЭО. Также было выявлено повышение частоты ВТЭО у раненых по сравнению с травмами гражданского времени (9,1% против 1—7,6%), большинство тромботических событий происходило во время воздушной эвакуации и в течение 7 сут после поступления в медицинское учреждение. Среди возможных причин более частых ВТЭО у раненых авторы выделили инфекции мягких тканей, длительное время в пути, связанное с глубокой седацией, и нахождение на ИВЛ. Что касается влияния компонентов препаратов крови на частоту ВТЭО, то аналогичные результаты были получены в исследовании W.H. Geerts и соавт. [16]. Однако полученные данные противоречат результатам S.M. Gillern и соавт. [17], которые связь между гемотрансфузиями и частотой ВТЭО не выявили.
M. Hannon и соавт. [18] исследовали частоту, факторы риска, течение тромбоза после крупных ампутаций, связанных с боевыми действиями. Из 366 пациентов 103 (28%) имели ТГВ/ТЭЛА. Большинство ВТЭО (69%) произошли в течение первых 10 сут. Увеличение числа дней нахождения на ИВЛ и единиц перелитой крови были связаны с ТГВ. Увеличение количества единиц перелитой свежезамороженной плазмы было связано с ТЭЛА.
T. Melcer и соавт. [19] продемонстрировали относительную низкую частоту ВТЭО среди лиц с односторонними ампутациями — менее 5%, но этот показатель значительно возрос (до 30%) среди лиц с двусторонними ампутациями. В 2011 г. S.M. Gillern и соавт. [17] проанализировали результаты наблюдения раненых военного времени с переломами конечностей и ампутациями. Они обнаружили, что частота ТЭЛА составила 5,7% и что она была значительно выше при ампутациях по сравнению с переломами конечностей. Частота ТЭЛА была значительно увеличена среди пациентов с двусторонними ампутациями. Кроме того, наличие двусторонней ампутации у раненых в 6 раз увеличивало риск развития ВТЭО.
В проведенном T.N. Hutchison и соавт. исследовании [20] установлено, что факторами риска, независимо связанными с ВТЭО у лиц с ампутированными конечностями, являлись множественные ампутации и ампутация выше колена.
Также нельзя не принимать во внимание результаты крупного эпидемиологического исследования [21], включающего 267 743 пациента с травмами, находившихся на лечении в период с 1995 по 2010 г., среди которых у 10 633 (3,97%) пациентов развилось ВТЭО. В ходе данного исследования было установлено, что в первые 3 мес после травмы частота ВТЭО составляла 10,3%, через 6 мес частота ВТЭО снизилась до 0,5%, а через год — до 0,2%.
Таким образом, на основе обобщения результатов собственного исследования и анализа результатов других авторов был сделан вывод о необходимости проведения антикоагулянтной профилактики у раненых в течение не менее 1,5 мес с момента получения ранения (до восстановления обычной или ожидаемой двигательной активности раненого). Решение о продлении терапии следует принимать индивидуально с учетом проводимого лекарственного лечения, наличия дополнительных факторов риска развития тромботических осложнений (длительная иммобилизация и др.). На наш взгляд, у раненых с ампутацией нижней конечности срок антикоагулянтной профилактики должен составлять не менее 3 мес, а создание регистра для таких пациентов позволило бы лучше оптимизировать подходы к их лечению.
В настоящем исследовании шкала Caprini показала невысокую изначальную прогностическую значимость в когорте раненых. В то же время ее модификация путем добавления наиболее значимых дополнительных факторов риска показала большую прогностическую ценность для данной когорты пациентов по результатам ретроспективного анализа и нуждается в валидации в проспективных исследованиях. Использование дополнительных факторов в прогнозировании ВТЭО у раненых будет способствовать определению группы крайне высокого риска их развития с изменением стандартного подхода к профилактике [22, 23].
Проблема ВТЭО после огнестрельных ранений во время боевых действий должна представлять интерес для всех медицинских работников, участвующих в оказании медицинской помощи этой особой группе населения. В дополнение ко всем стандартным факторам риска ВТЭО, которые были описаны в литературе (таким как тяжесть травмы, переломы конечностей и таза, повреждение спинного мозга и иммобилизация конечностей), очевидно, существует ряд дополнительных факторов риска, которые часто присутствуют после ранения. Это происходит вследствие уникальных механизмов получения травм и их результирующей тяжести. В дополнение к такому фактору, как изначальная большая тяжесть травм, этим пациентам, как правило, требуется многоэтапное хирургическое лечение, длительная иммобилизация во время транспортировки, что сопровождается частыми перерывами между процедурами антикоагулянтной профилактики ВТЭО или их пропуском. Также, по нашему мнению, уровень психоэмоционального стресса, который испытывают военнослужащие во время ведения боевых действия и в момент получения ранения, является дополнительным фактором, отличающим раненых от пациентов с травмами мирного время. Ранее было описано влияние стресса на состояние системы гемостаза [24]. В дальнейших исследованиях в когорте раненых перспективно оценить уровень психоэмоционального стресса и его роль в генезе ВТЭО у раненых.
Ограничения исследования. Ограничением проведенного исследования является малый объем выборки, что могло оказать влияние на точность полученных результатов.
Заключение
Общая продолжительность назначения антикоагулянтной профилактики у раненых должна составлять, по всей видимости, не менее 1,5 мес (до восстановления обычной или ожидаемой двигательной активности раненого), а после ампутации нижней конечности — не менее 3 мес. Шкала Caprini показала среднее качество модели прогнозирования ВТЭО в исследуемой когорте раненых. Учет дополнительных факторов риска позволяет улучшить прогнозирование ВТЭО у раненых.
Информация о спонсорстве. Данное исследование было выполнено в рамках программы «Приоритет 2030».
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — В.В. Салухов, Е.К. Гаврилов
Сбор и обработка материала — Е.К. Гаврилов, Н.А. Варавин, Ф.И. Зохрабов
Статистическая обработка данных — Е.К. Гаврилов, Н.А. Варавин, И.А. Акбаев
Написание текста — В.В. Салухов, Е.К. Гаврилов, Н.А. Варавин
Редактирование — В.В. Салухов, Е.К. Гаврилов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.