Общая распространенность артериальной гипертензии (АГ) в мире составляет 30—45%, а число пациентов с данным заболеванием на земном шаре достигает 1,13 млрд. Таким образом, приблизительно каждый четвертый взрослый человек имеет повышенное артериальное давление (АД) [1]. По прогнозам, эти цифры в будущем продолжат увеличиваться и к 2025 г. число больных с АГ возрастет на 15—20%, достигнув примерно 1,5 млрд [1]. В России АГ встречается у 48,2% женщин и 40,8% мужчин [2]. С величиной систолического артериального давления (САД) ≥140 мм рт.ст. ассоциируется приблизительно 70% общего бремени смертности и инвалидизации, в том числе из-за ишемической болезни сердца (4,9 млн случаев), геморрагического и ишемического инсульта (2,0 и 1,5 млн случаев соответственно) [1]. Согласно данным исследования NHANES III (Third National Health and Nutrition Examination Survey), отсутствие адекватного контроля АД обуславливает увеличение общей смертности в 1,77 раза, смертности, ассоциированной с сердечно-сосудистыми заболеваниями, приблизительно в 2,2 раза, а смертности вследствие цереброваскулярных осложнений — более чем в 3 раза [3].

Артериальная гипертония часто сочетается с ожирением. В России ожирением, определяемым по индексу массы тела (ИМТ), страдают 26,9% мужчин и 30,8% женщин [4]. При этом абдоминальным ожирением страдают 24,3% мужчин и 30,8% женщин [5]. У лиц с ожирением в 3,5 раза выше вероятность развития АГ [4]. В среднем у 60% пациентов с АГ отмечается избыточная масса тела и/или ожирение [6]. По данным Фрамингемского исследования, увеличение массы тела на 1 кг ведет к росту как систолического, так и диастолического АД приблизительно на 1 мм рт.ст. [7].

В 2018 г. был опубликован новый пересмотр Европейских рекомендаций по диагностике и лечению АГ, а в 2020 г. — новые российские клинические рекомендации по АГ [1, 8]. В обоих документах постулируется необходимость начала антигипертензивной терапии (АГТ) у большинства пациентов с назначения комбинации двух антигипертензивных препаратов (АГП).

В рекомендациях Минздрава России по диагностике и лечению АГ упомянуты и агонисты имидазолиновых рецепторов (моксонидин) [8]. В частности, в них говорится о том, что, с учетом результатов исследования АЛМАЗ [9], показавшего, что моксонидин повышает чувствительность тканей к инсулину у пациентов с избыточной массой тела, мягкой АГ, инсулинорезистентностью и нарушением углеводного обмена, назначение моксонидина возможно при ведении пациентов с АГ, ожирением и инсулинорезистентностью [8]. В свете вышеизложенного в конкретных клинических случаях, например у пациентов с АГ и ожирением, возможен индивидуальный подход с назначением на первом этапе лечения комбинации блокатора рецепторов ангиотензина II и агониста имидазолиновых рецепторов.

Приводим собственное наблюдение, иллюстрирующее высокую антигипертензивную эффективность комбинации телмисартана (препарат «Телсартан», Dr. Reddy’s) с моксонидином (оригинальный моксонидин — «Физиотенз», ООО «Эбботт Лэбораториз») у пациента с АГ, ожирением и выраженными метаболическими изменениями, что позволяет рассматривать ее как комбинацию первого выбора для лечения больных с АГ и ожирением.

Пациент С., 49 лет. Жалобы на момент обращения на головные боли давящего характера, преимущественно в вечернее время, слабость, быструю утомляемость. При самостоятельном измерении АД в момент возникновения головной боли отмечается повышение АД до 165—170/90—95 мм рт.ст.

Анамнез заболевания. На протяжении последних 18 лет отмечает возникновение головной боли при повышении АД при эпизодических самостоятельных его измерениях. Не обследовался, поэтому регулярной АГТ не получал. Эпизодически при повышении АД самостоятельно принимал эналаприл по 5—30 мг/сут. Со слов пациента, существенного эффекта от данного лечения не наблюдал, сохранялись повышенные цифры АД до 150/95—100 мм рт.ст. Ранее в комбинации с эналаприлом получал амлодипин 5 мг, на фоне чего развивались отеки лодыжек, прием амлодипина прекратил. Ухудшение самочувствия возникло в течение месяца до поступления в больницу, когда усилились головные боли, возникающие, как правило, после физического переутомления, а также при психоэмоциональных нагрузках. При самостоятельном измерении АД в утренние и вечерние часы составляло около 155—170/90—95 мм рт.ст., пульс — 82—94 уд/мин.

Анамнез жизни. Перенесенные заболевания: в детском возрасте — детские инфекционные заболевания, в зрелом возрасте — холецистэктомия по поводу желчнокаменной болезни. Женат, имеет взрослую дочь. Аллергологический анамнез не отягощен. Курит на протяжении 16 лет по 18—20 сигарет в день, алкоголем не злоупотребляет. Пристрастие к соленой, копченой пище, пиву. Попытки заняться физическими упражнениями оказались безуспешными. Работает заместителем начальника отдела по финансовым операциям в коммерческом банке. Отмечает значительные эмоциональные перегрузки на работе. Наследственность не отягощена.

При объективном осмотре состояние удовлетворительное. Рост — 179 см, вес — 97 кг. Индекс массы тела — 30,3 кг/м², окружность талии — 116 см. Кожные покровы обычной окраски, чистые. Отеков нет. Частота дыхательных движений — 16 в мин. При перкуссии над всей поверхностью легких ясный легочный звук. Дыхание везикулярное, хрипы не выслушиваются. Пульс — 88 в мин, ритмичный. АД на правой руке в положении сидя — 162/96 мм рт.ст., на левой руке в положении сидя — 164/94 мм рт.ст. Левая граница относительной тупости сердца — на уровне левой срединно-ключичной линии в пятом межреберье, правая — по правому краю грудины, верхняя — на уровне III ребра. Живот мягкий, безболезненный. Размеры печени по Курлову — 9×8×7 см. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон.

Результаты лабораторных и инструментальных методов обследования

Клинический анализ крови — без особенностей. Общий анализ мочи — без особенностей.

Анализ мочи на микроальбуминурию: микроальбуминурия, соотношение альбумин/креатинин — 41,7 мг/ммоль (норма <2,5 мг/ммоль).

Биохимический анализ крови (табл. 1).

Таблица 1. Биохимический анализ крови

Примечание. АСТ — аспартатаминотрансфераза; АЛТ — аланинаминотрансфераза; ЩФ — щелочная фосфатаза; ГГТ — гамма-глютамилтранспептидаза; ЛДГ — лактатдегидрогеназа.

Скорость клубочковой фильтрации (СКФ), рассчитанная по формуле CKD-EPI, составляла 66 мл/мин/1,73м² (норма).

Электрокардиограмма пациента представлена на рисунке. Ритм синусовый. Горизонтальное положение электрической оси сердца. Интервал PQ — 0,164 с (норма — 0,12—0,20), интервал QRS — 0,106 с (норма — до 0,11), интервал QTc — 0,472 с. Признаки гипертрофии левого желудочка.

Рис. ЭКГ при поступлении.

Эхокардиографическое исследование. Рост — 179 см, масса тела — 97 кг. Площадь поверхности тела — 2,11 м² (DuBois). Режим: 2D, M-режим, доплер (импульсный, постоянный, цветовой, тканевый). Морфологические и гемодинамические параметры: корень аорты — 3,6 см, (N=2,0—4,0 см), стенки уплотнены. Аортальный клапан (АК) трехстворчатый, створки уплотнены. Сепарация АК — 2,0 см (N=1,5—2,6 см), максимальный градиент давления (PG_max) на АК — 9,1 мм рт.ст. (N<10 мм рт.ст.), линейная скорость кровотока в выводном тракте левого желудочка (ЛЖ) — 1,1 м/сек (N=0,8—1,2 м/с). Аортальная регургитация не выявлена. Левое предсердие — 3,7 см (N=2,0—4,0 см), объем — 57 мл (N<58 мл), индекс объема ЛП — 29,5 мл/м² (N=16—28 мл/м²). Правое предсердие — 5,1×3,4 см (N=4,4×4,9 см). Конечно-диастолический размер ЛЖ — 5,0 см (N=3,5—5,6 см), конечно-диастолический объем ЛЖ — 145 мл (N=62—170 мл), конечно-систолический объем ЛЖ — 54 мл (N=40—65 мл), ударный объем — 91 мл (N=70—100 мл), фракция выброса ЛЖ — 63% (N=56—75%) (по Simpson). Толщина межжелудочковой перегородки — 1,4 см (N=0,6—1,1 см), толщина задней стенки ЛЖ — 1,3 см (N=0,6—1,1 см), масса миокарда ЛЖ — 280,44 г (N<183 г), индекс массы миокарда — 133,17 г/м² (N<94 г/м²). Зоны нарушения локальной сократимости не выявлены. Переднезадний размер правого желудочка — 3,5 см (N=1,5—3,0 см), стенка правого желудочка — 0,47 см (N=0,3—0,50 см). Митральный клапан: створки уплотнены, движение в противофазе, PG_max=5 мм рт. ст. (N<7 мм рт.ст.). Митральная регургитация 1 ст. Трикуспидальный клапан: створки уплотнены, движение в противофазе. PG_max=2 мм рт.ст. (N<2 мм рт.ст.). Трикуспидальная регургитация 1 ст., систолическое давление в легочной артерии — 24 мм рт.ст. (N<28 мм рт.ст.). Легочная артерия не расширена, PG_max на клапане легочной артерии — 0,8 мм рт.ст. (N<3 мм рт.ст.), регургитации нет. Диастолическая дисфункция ЛЖ. Диаметр нижней полой вены — 1,7 см (N=1,2—2,5 см), индекс коллабирования — более 50%. Перикард без особенностей. Заключение: полости сердца не расширены. Концентрическая гипертрофия миокарда ЛЖ. Глобальная систолическая функция ЛЖ сохранена. Зон нарушения локальной сократимости миокарда не выявлено. Митральная регургитация 1 ст. Трикуспидальная регургитация 1 ст. Диастолическая дисфункция ЛЖ 1 стадии. Признаков легочной гипертензии не выявлено.

Результаты суточного мониторирования АД до лечения представлены в табл. 2.

Таблица 2. Результаты суточного мониторирования АД до и на фоне двухнедельной антигипертензивной терапии телмисартаном 80 мг/сут и моксонидином 0,2 мг/сут

Заключение. Дневное среднее интегральное САД — 145,1 мм рт.ст., диастолическое АД (ДАД) — 98,4 мм рт.ст. Максимальное САД —164,3 мм рт.ст. в 19:18, максимальное ДАД — 119 мм рт.ст. в 19:23 мин. Вариабельность САД повышена (норма <15,5 мм рт.ст.). Вариабельность ДАД в норме (норма <13,3 мм рт.ст.). Нагрузка давлением САД днем повышена до 24,5% (норма <20%). Нагрузка давлением ДАД днем повышена до 52,7% (норма <15%).

Среднее интегральное САД ночью — 129,7 мм рт.ст., ДАД — 96,6 мм рт.ст. Максимальное САД — 138,6 мм рт.ст. в 22:37 мин, ДАД — 101,4 мм рт.ст. в 22:37 мин. Вариабельность САД повышена (норма <14,8 мм рт.ст.). Вариабельность ДАД в норме (норма <11,3 мм рт.ст.). Нагрузка давлением САД повышена до 41,7% (норма <10%). Нагрузка давлением ДАД повышена до 76,9% (норма <10%). Суточный профиль АД: недостаточное снижение АД ночью (non-dipper).

Состояние пациента расценено как гипертоническая болезнь II ст. (поражение органов-мишеней — гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ)), 2 ст., риск сердечно-сосудистых осложнений 3 (высокий). Кроме того, у пациента имеются сопутствующие ожирение 1 ст. (ИМТ — 30,3 кг/м²), дислипидемия (тип IIb по Фредриксону), нарушение гликемии натощак.

Согласно Европейским и отечественным рекомендациям по лечению АГ, в качестве стартовой терапии назначается двухкомпонентная комбинированная терапия: ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокатор рецепторов ангиотензина (БРА) + антагонист кальциевых каналов или диуретик [1, 8]. Следует обратить внимание, что пациент ранее получал лечение амлодипином, прием которого осложнился развитием выраженного отека лодыжек, что послужило причиной его отмены. В связи с малой эффективностью эналаприла, а также учитывая профиль безопасности класса БРА, с целью повышения приверженности к лечению принято решение назначить БРА. Выбран телмисартан (препарат «Телсартан», Dr. Reddy’s) в стартовой дозе 80 мг/сут.

Выбор телмисартана обусловлен тем, что повышение АД у пациентов с ожирением связано прежде всего с наличием инсулинорезистентности, которая приводит к гиперинсулинемии, активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и симпатической нервной системы [10]. Это ведет к вазоконстрикции, повышению сердечного выброса и реабсорбции натрия почками [10]. Результатом этого и является устойчивое повышение АД. Поэтому назначение БРА является патогенетически обоснованным. Кроме того, телмисартан, в отличие от других представителей класса БРА, активирует PPAR-γ рецепторы, оказывая более выраженные эффекты на метаболические показатели (увеличение чувствительности к инсулину, уменьшение уровня глюкозы и триглицеридов крови, снижение темпов прогрессирования атеросклероза) [10, 11].

Назначение вторым препаратом амлодипина или диуретика расценено нецелесообразным в данном конкретном случае. Прием амлодипина ранее сопровождался выраженным отеком лодыжек, а назначение диуретиков признано нецелесообразным из-за негативного влияния препаратов на метаболические параметры: у нашего пациента отмечено повышение уровня липидов и мочевой кислоты. В качестве второго препарата выбран агонист имидазолиновых рецепторов моксонидин (препарат «Физиотенз») в стартовой дозе 0,2 мг/сут.

В соответствии с Меморандумом экспертов Российского кардиологического общества по рекомендациям ESC/ESH 2018 г. [8], назначение агонистов имидазолиновых рецепторов в комбинации с иными препаратами может быть показано на любом этапе лечения АГ, особенно у пациентов с признаками гиперсимпатикотонии, метаболическим синдромом и инсулинорезистентностью, а также у пациентов с ожирением.

Следовательно, выбор данной комбинации был обусловлен наличием у каждого из компонентов высокой антигипертензивной активности, кардиопротективных эффектов, а также положительного влияния на метаболические нарушения.

Кроме антигипертензивной терапии пациенту был назначен розувастатин в дозе 10 мг 1 раз в сутки. Лечение в стационаре продолжалось в течение 2 нед. На фоне проводимого лечения отмечалось улучшение самочувствия пациента, исчезли головные боли, прекратилось головокружение. Это было связано со снижением АД до целевого уровня. При разовом измерении АД в условиях кардиологического отделения отмечалось ежедневное снижение уровня САД в первые дни лечения на 6—8 мм рт.ст. с достижением целевого уровня АД на 10—14 день лечения. Повторное суточное мониторирование АД, выполненное через 14 дней от начала лечения, выявило его снижение до целевых цифр (табл. 2).

Основные результаты мониторирования АД через 14 дней от начала лечения. Дневные часы (7:00:00—23:00:00). Среднее интегральное САД — 126,7 мм рт.ст., ДАД — 82,1 мм рт.ст. Максимальное САД — 138,0 мм рт.ст., ДАД — 94,0 мм рт.ст. Минимальное САД — 106,0 мм рт.ст., минимальное ДАД — 66,0 мм рт.ст. Ночные часы (23:00:00—7:00:00). Среднее интегральное САД — 118,3 мм рт.ст., ДАД — 73,9 мм рт.ст. Максимальное САД — 127,0 мм рт.ст., максимальное ДАД — 85,0 мм рт.ст. Минимальное САД — 118,0 мм рт.ст., минимальное ДАД — 66,0 мм рт.ст.

Результаты суточного мониторирования АД до и через 2 нед антигипертензивной терапии телмисартаном 80 мг/сут и моксонидином 0,2 мг/сут представлены в табл. 2.

Повторное исследование уровня креатинина через 14 дней после начала лечения выявило его снижение до 107,4 мкмоль/л, что указывает на улучшение выделительной функции почек на фоне комбинированного лечения телмисартаном и моксонидином.

В течение всего периода лечения в стационаре наблюдалась хорошая переносимость препарата. Побочных явлений не отмечено. Пациенту было рекомендовано продолжить прием комбинации телмисартана в суточной дозе 80 мг и моксонидина в суточной дозе 0,2 мг, а также продолжить лечение розувастатином в суточной дозе 10 мг в амбулаторных условиях до достижения целевых уровней холестерина липопротеидов низкой плотности.

Обсуждение

Лечение АГ при ожирении имеет ряд особенностей. У лиц с абдоминальным ожирением повышен риск общей смертности в сравнении с людьми со сходными значениями ИМТ, но без абдоминального ожирения. Это справедливо как для мужчин (отношение рисков (ОР) 1,87; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,53—2,29), так и для женщин (ОР 1,48; 95% ДИ 1,35—1,62) [8]. Ожирение всегда сопровождается инсулинорезистентностью и активацией РААС [10]. Инсулинорезистентность, в свою очередь, приводит к гипергликемии, гиперинсулинемии, увеличению холестерина липопротеидов низкой плотности, гиперурикемии [10]. Телмисартан не только снижает АД, но и, в отличие от других представителей класса БРА, активирует PPAR-γ рецепторы, тем самым он, воздействуя на метаболизм клетки, оказывает благоприятные клинические эффекты: увеличивает чувствительность к инсулину, уменьшает уровень триглицеридов, снижает риск развития и темпы прогрессирования атеросклероза [11]. При этом, как уже было упомянуто выше, активность телмисартана в отношении PPAR-γ рецепторов практически на порядок превосходит активность лозартана, валсартана, ирбесартана, кандесартана и олмесартана [12]. В свете представленного клинического случая (у пациента имеет место нарушение толерантности к глюкозе) очень важно, что телмисартан в большей степени улучшает метаболизм глюкозы даже при сравнении с другими представителями блокаторов РААС. Так, в исследовании G. Derosa и соавт. [13] было показано, что телмисартан в сравнении с ирбесартаном в большей степени снижал уровень глюкозы натощак, уровень базального инсулина плазмы, инсулинорезистентность, определяемую с помощью теста (HOMA-IR), а также уровень гликированного гемоглобина. Телмисартан оказывает благоприятное влияние и на липидный обмен. Так, в двойном слепом исследовании эпросартана и телмисартана последний снижал уровень общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов в большей степени, чем эпросартан [14]. Кроме того, у телмисартана самый длительный период полувыведения (до 30 ч и более, в среднем — 24 ч), в то время как у прочих сартанов этот показатель существенно ниже: ирбесартан — 11—15 ч, олмесартан — 12—14 ч, азилсартан — 12 ч, кандесартан — 9 ч, EXP3174 — 6—9 ч, эпросартан — 5—9 ч, валсартан — 6 ч [15]. В исследовании The Prospective, Randomized Investigation of the Safety and efficacy of telMisartan versus ramipril using Ambulatory blood pressure monitoring (PRISMA I) антигипертензивный эффект телмисартана превосходил эффект рамиприла в течение 24 ч после приема препаратов [16]. Эти различия наиболее отчетливо прослеживались в утренние часы (последние 6 ч интервала после приема препаратов), когда риск сердечно-сосудистых осложнений наиболее высок [16].

Телмисартан является уникальным антигипертензивным препаратом, обладающим полным спектром органопротективных эффектов: кардиопротективных — доказана его способность вызывать регресс ГЛЖ [17], ангиопротективных — снижает жесткость артерий как по данным анализа скорости пульсовой волны, так и при расчете сердечно-лодыжечного сосудистого индекса [18], нефропротективных — уменьшение выраженности микроальбуминурии и протеинурии [19], церебропротективных — улучшение когнитивных функций [20].

Наконец, телмисартан отличается от прочих БРА наличием уникального показания в виде «высокого риска сердечно-сосудистых осложнений» [12]. В исследовании ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) было показано, что телмисартан снижает сердечно-сосудистый риск (первичная комбинированная конечная точка — смертность вследствие сердечно-сосудистых событий/инфаркт миокарда/инсульт/госпитализация вследствие сердечной недостаточности, вторичные конечные точки — впервые диагностированная сердечная недостаточность, новые случаи сахарного диабета, развитие фибрилляции предсердий, деменция или снижение когнитивных функций, нефропатия, хирургическая реваскуляризация) так же, как и рамиприл, при лучшей переносимости [21].

Вторым препаратом в нашем случае был выбран агонист имидазолиновых рецепторов моксонидин. Как уже указывалось, назначение агонистов имидазолиновых рецепторов в комбинации с иными препаратами может быть показано на любом этапе лечения АГ, особенно у пациентов с признаками гиперсимпатикотонии, метаболическим синдромом и инсулинорезистентностью, а также у больных с ожирением (Меморандум экспертов Российского кардиологического общества по рекомендациям ESC/ESH, 2018) [8]. С учетом результатов исследования российских ученых, показавших, что моксонидин повышает чувствительность тканей к инсулину у пациентов с избыточной массой тела, мягкой АГ, инсулинорезистентностью и нарушениями углеводного обмена, назначение моксонидина в составе комбинированной терапии представляется оптимальным при ведении пациентов с АГ, ожирением и инсулинорезистентностью [8, 9]. Механизм действия моксонидина связан с блокадой рецепторов имидазолина I₁, что приводит к подавлению симпатической активности, секреции норадреналина, устранению вазоконстрикции, возникновению вазодилатации и снижению АД [22]. Моксонидин оказывает положительные эффекты на метаболизм: уменьшает уровень циркулирующих свободных жирных кислот, нормализует секрецию инсулина, улучшает утилизацию глюкозы, увеличивает чувствительность рецепторов инсулина [23]. В исследовании A.F. Sanjuliani и соавт. [22] было показано, что моксонидин («Физиотенз») влияет на все три взаимосвязанных фактора повышения АД у пациентов с ожирением: повышенный тонус симпатической нервной системы, гиперинсулинемию и избыточный вес [22]. Прием моксонидина сопровождался статистически значимым снижением уровня норадреналина, инсулина и лептина [22]. В международном открытом многоцентровом наблюдательном исследовании Moxonidine Efficacy on blood pressure Reduction revealed in a metabolic SYndrome population (MERSY) изучали антигипертензивную эффективность моксонидина у пациентов с метаболическим синдромом [24]. Было показано, что прием моксонидина в течение 6 мес приводил к статистически значимому снижению САД на 24,5 мм рт.ст., ДАД — на 12,6 мм рт.ст. [24]. Это сопровождалось снижением ИМТ и веса пациентов на 0,7 кг/м² и 2,1 кг соответственно [24]. По результатам исследования авторы сделали вывод о том, что в исследовании MERSY моксонидин («Физиотенз») продемонстрировал высокую эффективность и безопасность у пациентов с АГ и метаболическим синдромом; лечение «Физиотензом» позволило добиться достижения целевого уровня АД у подавляющего числа пациентов; на фоне лечения «Физиотензом» зарегистрировано снижение веса, ИМТ и уменьшение окружности талии, а также улучшение показателей липидного и углеводного обмена; терапия «Физиотензом» характеризовалась благоприятным профилем безопасности [24].

Еще одной особенностью «Физиотенза» является его нефропротективное действие. Так, в проспективном рандомизированном 6-месячном исследовании K. Littlewood и соавт. [25] сравнили эффективность лечения пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) моксонидином и антагонистом кальция в профилактике финальной стадии ХБП. Обнаружено, что спустя 3 года у 38,9% пациентов в группе антагониста кальция развилась терминальная стадия ХБП, тогда как в группе моксонидина — лишь у 7,5% больных [25].

Нам представляется, что приведенный клинический случай лечения пациента указывает на высокую антигипертензивную активность комбинации телмисартана и моксонидина у пациента с артериальной гипертонией и метаболическим синдромом, ее отличную переносимость, а также благоприятное влияние этой комбинации на функцию почек.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.